模式生物专题

一、绪言模式生物－－概念作为实验模型以研究特定生物学现象的动物、植物和微生物。选择：位于生物复杂性阶梯较低级位置上的生物－相对简单：细胞数量更少、细胞分布相对单一。进化－细胞生命发育基本模式－具同一性：共同形态形成和变化特征。选择：方便和可行地来研究生命活动的基本规律和人类自身生理病理的过程的生物有别于研究主体；研究它得到的结论，可适用于其他生物。模式生物－－特点有利于回答研究者关注的问题，能够代表生物界的某一大类群；对人体和环境无害，容易获得并易于在实验室内饲养和繁殖；世代短、子代多、遗传背景清楚；容易进行实验操作，特别是具有遗传操作的手段和表型分析的方法。模式生物－－常用病毒……………….噬菌体(Bacteriophage)细菌………………大肠杆菌(Escherichiacoli)真菌……………….酿酒酵母(Sacharo．myces

cerevisiae)，腔肠动物门…........秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis

elegans）节肢动物门…........家蚕（Bombyx

mori

）棘皮动物门……....海胆（Echinoidea）两栖纲……………非洲爪蟾（Xenopus

laevis

）昆虫纲……………黑腹果蝇(Drosophilamelanogaster)鱼纲………………斑马鱼(Danio

rerio)哺乳纲……………小鼠(Mus

musculus)植物………………拟南芥(Arabidopsisthaliana)、水稻Rice(OryzasativaL.)动物界植物界真菌界原核生物界微生物（+原生生物界＝五界系统）[海胆]seaurchin最早----被使用（模式生物）主用----早期发育生物学(受精,早期胚胎发育).奠定----现代发育生物学第一块观念里程碑1891年,HansDriesh(1876－1941)显微镜下把刚刚完成第一次卵裂的海胆胚胎一分为二发现分开后的两个细胞各自形成了一个完整幼虫证明了胚胎具有调整发育的能力[小鼠]mus

musculus,mouse属于----哺育纲啮齿母鼠科小鼠属研究历史1902年--哈佛大学Castle开始小鼠的遗传学研究，并对小鼠遗传和基因变化进行了系统分析。1982年--首报转基因鼠1998年--在克隆羊Dolly羊出生后1年，克隆小鼠在夏威夷诞生2002年--小鼠基因组全序列测序完成2005年--大规模的基因删除研究开始在美国、欧盟和加拿大实施（LinZY，2006)。研究优势哺乳动物----与人的亲缘关系比较近（相对）长期研究----培养了大批的实验人员建立体系----了广泛地实验体系，如基因陷阱、化学诱变、基因定向突变等（LinZY，2006)。[黑腹果蝇]fruitfly特点繁殖迅速----14天繁殖一代染色体巨大----易基因定位一套基因----控制了体节(14个体节构成完全对称的躯干)从上到下的发生过程这套基因-----普遍存在于从昆虫到人的基因组中,是决定机体左右对称布局形成的最基本因素主用----遗传和发育研究模式生物研究优势生物学方面---长期研究积累--很多关于果蝇的知识和信息制备--了大量的分布于数以千计的基因中的突变体果蝇还有很多携带便于遗传操作的表形标记、分子标记或其它标记的特征染色体，这些工具使得进行大规模基因组筛选分离一系列可见或致死表型，甚至可以分离那些只在突变个体的第二或第三代才表现的表型。在技术方面---发展一些有效技术（现在还只能应用于果蝇）如：增强子陷阱技术、定点同源重组技术、双组分异位基因表达系统、嵌合体分析技术及基因定点敲除技术等（AdamsMD，2002)主要研究领域生物学方面早期主要----用阐明真核生物遗传学基本原理与概念广泛应用----于发育生物学研究如胚胎发育（Nusslein-VolhardC，1980）各种器官的形成（LengyelJA，2002）神经系统的发育和高级神经活动与行为机制等（GuoJZ，2005）人类疾病研究研究较多----神经退行性疾病包括帕金森病（FeanyMS，2000）、阿尔兹海默病（YeYH，1999）、多聚谷胺酰胺病（SteffanJS，2004）以及脆弱X综合症（ZhangYQ，2001）等另外肿瘤、心血管疾病、线粒体病等的研究模型[秀丽隐杆线虫]

nematode,Caenorhaditis

elegans模式生物研究优势通身透明,长不过1mm生命周期短----3.5天身体细胞归类幼虫:556个体细胞,2个原始生殖细胞雌雄同体成虫:959个体细胞,2000个生殖细胞雄性成虫(偶见):1031个体细胞,1000个生殖细胞繁殖大量----一生可产约300粒受精卵自然条件下是雌雄同体细胞凋亡----固定的发育时间和固定位置消失发育全部1090个细胞中，有131个细胞以一种不变的方式死亡（一定的细胞个数以及固定的细胞凋亡杂交实验----自然条件或诱导下进行可产生雄性个体来进行杂交实验-----在遗传学研究方面有着无可比拟的优势实现基因导入----线虫浸泡含有核酸溶液主要研究领域细胞生物学方面一生中12％细胞细胞凋亡而消失，其80％在胚发育阶段突变个体研究证明（构建基因之间的双缺失突变体或进行转基因分析）----凋亡基因通过遗传组成一条线性的调控途径以控制细胞凋亡（HorvitzHR.2002）遗传调控途径为：egl－1→ced－9→ced－4→ced－3，其中ced－9和ced－3的基因产物分别对应于哺乳动物的凋亡抑制因子Bcl－2和执行凋亡的一类酶——caspase。

RNAi及其作用机制---生命科学重大贡献RNAi的现象发现始于三十年前，当时人们发现反义RNA可以抑制内源性mRNA的翻译（FireA，1998）RNAi及miRNA的发现为疾病治疗提供了潜在地新手段。RNA

干扰（RNAinterference，RNAi）是与靶基因序列同源的双链RNA(dsRNA)所诱导的一种特异性基因沉默现象。它是真核生物中存在的一种抗病毒入侵、抑制转座子活动、调控基因表达的监控机制，具有重大生物学意义[酵母]yeast单细胞生物可在基本培养基上生长,可完全控制其生长（改变物理或化学环境）单、二倍体状态下均可生长实验条件下控制单倍体和二倍体之间转换=利于研究基因功能31%编码蛋白质的基因或ORF与哺乳动物编码蛋白质的基因有高度的同源性[斑马鱼]zebrafish最常用模式低等脊椎动物模式生物研究优势生物学产卵多,繁殖迅速体外受精，胚胎在体外发育并且透明易于观察和操作----进行胚胎发育机理和基因组研究的好材料受精卵直径约1mm，便于----显微注射和细胞移植技术上进行细胞标记和细胞谱系跟踪（同线虫和果蝇）进行胚胎的细胞移植（同爪蟾一样）基因水平----转基因技术、基因过量表达技术、随即及靶基因定向诱变等（SunZH，2006)。

主要研究领域生物学研究母体启动的因子对启动胚胎发育的影响、体轴的形成机制、胚层的诱导与分化、胚胎中细胞的运动机制、神经系统的发育、器官的形成、左右不对称发育、原始生殖细胞的起源和迁移等（WilsonSM，2004）人类疾病模型斑马鱼突变体类似于人类疾病（SunZH，2006）sau突变体类似于人ALAS－2基因突变引起的先天性铁粒幼红细胞性贫血症yqu突变体与人的红细胞卟啉症类似gridlock突变体类似于人类的先天性动脉血管收缩症等[拟南芥]Arabidopsisthaliana属于：十字花科（同白菜、油菜、甘蓝等），无经济价值研究历史1943年—Laibach：详细阐述了拟南芥作为模式生物的优势，并促成了1965年在德国召开的一届国际拟南芥会议1986年--Meyerowitz实验室：首报道了对拟南芥一个基因的克隆（ChangC，1986)1988年：发表了拟南芥基因组的首个RFLP图谱，之后几年，相继报道T－DNA插入突变基因的克隆、基于基因图谱的基因克隆等2000年：完成了基因组全序列的测序工作（TheArabidopsisGenomeInitiative.2000），第一个被完整测序植物主研究领域发育生物学研究植物形态建成研究：主在花发育的ABC模式A、B、C分指控制不同花器官发育的三类基因（BowmenJL，1991)。三类基因的表达产物各自决定的花器官位置，分布于相应的区域。某个基因发生突变后，它所控制的区域则会发育出其他类型的花器官。根、茎、叶、胚胎和种子的发育也进行深入的研究分子生物学研究----热点：miRNA研究为完整认识高等生物中的miRNA生物合成过程提供了有价值的信息成熟的miRNA是仅含有19－23个碱基的核苷酸，可以通过碱基配对与一些基因的mRNA结合，在一些酶的共同作用下破坏与之结合的mRNA或干扰mRNA的翻译（BartelDP.2004）。在拟南芥中，参与加工miRNA初始转录本的除了SCL1和HYL1之外，还有一个必需蛋白SERRATE（SE）。在miRNA的生物合成过程中还有一个重要的蛋白HEN1（ParkW，2002)。这两项研究[家蚕]有可能成模式生物研究历史中国养殖----5000多年历史十九世纪中后叶----法国.巴斯德:以家蚕作为主要研究生物，发表著名“疾病生源论”理论，为现代西方医学基石之一随后----昆虫的病原研究方面一直处于领先地位作为模式生物优势饲养方法成熟+有培育品系=驯化程度高基因组全序列已经测定完毕（XiaQY，2004）分子水平研究与其他模式生物不存在代差独特优势可按需要随时饲养任何发育时期的家蚕，且可获得大量发育同步的个体家蚕的卵----对家蚕发育的控制非常有利有滋育和非滋育两种：非滋育卵孵化期仅10天左右；滋育卵的孵化期达10个月滋育卵几乎可以随时解除滋育进行孵化吐丝结茧，以分泌蛋白方式排泄体内过量的氮元素----生物界一种比较特殊现象研究空间探索人工驯化对生物进化影响（对比家蚕和野桑蚕）如飞翔问题：未驯化的野桑蚕可以飞翔，而驯化家蚕已经丧失这些能力。同样在已经驯化的飞禽方面也存在这样的问题理想生物反应器----生产人类有用的高纯度药用蛋白质丝腺-----高效率蛋白质工厂---通过基因组研究，解明茧丝生