第四章碱催化缩合和烃基化反应

第四章碱催化缩合和烃基化反应4.1羰基化合物的缩合反应4.2碳原子上的烃基化反应4.1羰基化合物的缩合反应

碱催化缩合反应或碱催化烃基化反应是指含活泼氢的化合物在碱催化下摘去质子形成碳负离子并与亲电试剂的反应。它们是用来增长碳链和合成环状化合物的一类反应。4.1羰基化合物的缩合反应4.1.1羟醛缩合反应：含有α-H的醛或酮在稀碱催化下生成β-羟基醛或酮，或经脱水生成α,β-不饱和醛或酮的反应乙醛和丙酮分别用NaOH处理的自身缩合产物分别为：β-羟基丁醛和二丙酮醇芳香醛和脂肪醛（酮）用碱处理混合缩合，生成α,β-不饱和醛或酮的反应称为克莱森（Claisen）反应，该反应可以从山苍子油不经分离直接合成α-紫罗兰酮4.1羰基化合物的缩合反应不饱和产物中羰基与β-碳原子上的较大基团处于反位，是由于空间效应和产物的稳定性4.1羰基化合物的缩合反应以上反应可推广为：不含α-H的醛与含α-H的极性化合物（如硝基化合物和腈等）在碱存在下发生缩合反应4.1羰基化合物的缩合反应羧醛缩合是增长碳链的有效方法。主要是将缩合生成的α,β-不饱和羰基化合物加氢还原成醇工业生产制备丙烯酸4.1羰基化合物的缩合反应4.1.2酯缩合反应

酯和R’CH2COR″型(含活性甲基或亚甲基）的羰基化合物在强碱作用下缩合，生成β-羰基化合物的反应称为Claisen酯缩合反应

R、R′可以是H、烃基、芳基或杂环基；R″可以是任意有机基团。该缩合反应在RONa、NaNH2、NaH等强碱催化剂作用下进行。4.1羰基化合物的缩合反应以乙酸乙酯在乙醇钠作用下生成乙酰乙酸乙酯为例，反应机理4.1羰基化合物的缩合反应Claisen酯缩合是制备β-酮酸酯和1,3-二酮的重要方法，也是增长碳链的有效手段分为：酯-酯缩合和酯-酮缩合两类酯-酯缩合可发生于相同的含α-H的酯或不同的酯之间。前者产物为单一的β-酮酸酯；后者若两种酯均含有α-H，生成四种β-酮酸酯的混合物；如果其中一种酯不含α-H，如甲酸乙酯、乙二酸二乙酯、苯甲酸乙酯，得到单一的β-酮酸酯4.1羰基化合物的缩合反应4.1羰基化合物的缩合反应4.1.3柏琴（Perkin）反应芳香醛与脂肪酸酐在碱催化剂存在下加热，缩合生成β-芳基丙烯酸的反应，称为柏琴（Perkin）反应。本反应通常仅适用于芳醛和不含α-H的脂肪醛。催化剂一般采用与脂肪酸酐相应的脂肪酸的钠盐或钾盐，有时使用三乙胺、碳酸钾等也能获得较好的收率。4.1羰基化合物的缩合反应由于酸酐中的α-H不如醛和酮中的α-H活泼，因此反应需要较高的温度和较长的时间若芳醛环上连有吸电子基团（-NO3,-X），反应易于进行，产率较高若芳醛环上连有供电子基团（-CH3,-NH2），反应难以进行，产率较低以上事实说明：Perkin反应是亲核加成机理。4.1羰基化合物的缩合反应在乙酸盐催化下，呋喃甲醛与乙酸酐反应生成β-（2-呋喃基）丙烯酸。它的聚合物具有较好的耐热性、耐磨性、耐放射性，在原子能工业上具有重要用途取代苯甲醛类和取代苯乙酸类化合物在三乙胺、乙酸酐存在下，加热生成相应的α-苯基取代肉桂酸的双键为E型构型的产物。该类化合物是合成具有潜在钾通道开放活性的心血管药物中间体4.1羰基化合物的缩合反应芳醛与环状酸酐的反应为一类特殊形式的反应，生成不饱和酸，只是烯键与羰基的相对位置因酸酐的不同而不同。4.1羰基化合物的缩合反应４.1.4斯陶伯（Stobbe）缩合

在碱存在下，酮与丁二酸酯的反应，叫做Stobbe缩合。该缩合反应的反应物更多的是采用酮，而不是醛。常用的催化剂为t-C4H9OK、RONa、NaH等。4.1羰基化合物的缩合反应反应机理：Stobbe缩合是利用丁二酸酯中的活泼亚甲基在碱催化下形成碳负离子，然后与醛或酮的羰基发生亲核加成4.1羰基化合物的缩合反应Stobbe缩合反应在有机合成上的应用在于其产物在强酸中加热水解可发生脱羧反应，得到较原来酮、醛增加三个碳原子的不饱和羧酸。4.1羰基化合物的缩合反应若以芳醛或芳酮为原料，生成的不饱和羧酸经催化还原后，再经分子内的Friedel-Crafts反应可合成环己酮的稠环衍生物4.1羰基化合物的缩合反应４.1.5脑文格尔-多布勒（Knoevenagel-Doebner）缩合醛、酮与含活泼亚甲基的化合物（如丙二酸、丙二酸酯、氰乙酸酯等）在缓和的条件下即可发生缩合反应，生成α,β-不饱和化合物。该缩合反应常用氨或胺为催化剂（如吡啶、哌啶、二乙胺等有机碱）。4.1羰基化合物的缩合反应反应机理：类似于Stobbe缩合，利用含有活泼亚甲基的化合物在有机碱催化下形成碳负离子，然后与醛或酮的羰基发生亲核加成反应。对于以叔胺为催化剂：对于以伯胺、仲胺或铵盐为催化剂：4.1羰基化合物的缩合反应对于以上反应，若作为反应物之一的活泼亚甲基化合物为丙二酸或丙二酸酯，催化剂为吡啶和少量哌啶的混合物，则称为Knoevenagel-Doebner缩合；若为腈乙酸酯，并以乙酸铵为催化剂，则称为科普（Cope）缩合Doebner的改进：应用吡啶-哌啶化合物代替氨，伯胺和仲胺作为催化剂，降低了副产物-β,γ-不饱和酸，提高了α,β-不饱和酸的产率，反应条件温和，反应速率加快，产品纯度和产率提高4.1羰基化合物的缩合反应一般的，上述反应的产物是体积大的基团彼此处于反位的烯酸4.1羰基化合物的缩合反应利用Knoevenagel-Doebner反应合成9-氧代-2E-癸烯酸（蜜蜂女王上颚的分泌物，女王物质，蜜蜂信息素），Babier合成4.1羰基化合物的缩合反应４.1.6达参（Darzen）反应Darzen缩合反应亦称缩水甘油酸酯缩合，它是醛或酮与α-卤代酸酯类化合物缩合生成α,β-环氧酸酯的反应。该反应在强碱条件下进行，碱催化剂为：t-C4H9OK，RONa和NaNH2等。通常使用氯代酸酯，也可以使用α-卤代酮，α-卤代腈。4.1羰基化合物的缩合反应产物α,β-环氧酸酯经水解、脱羧，可以得到比原料醛或酮至少增加一个碳原子的醇和酮若使用α-氯代酸酯与酮或醛反应，再水解、脱羧，产物比原料醛或酮只增加一个碳原子4.1羰基化合物的缩合反应利用以上反应可合成解热镇痛药物布洛芬（brufen）4.1羰基化合物的缩合反应Darzen缩合反应的机理：首先在碱催化下α-卤代酸酯生成碳负离子，然后与醛或酮的羰基发生亲核加成，由于加成物分子中-O-的邻基参与进行分子内的亲核取代，于是卤素作为离去基团，生成具有环氧基的化合物4.1羰基化合物的缩合反应缩水甘油酸酯的构型有顺式和反式两种。本反应中，一般都到酯基与邻位碳原子上体积较大的基团处于反式的产物过去Darzen反应需要在无水条件下进行。最近有报道，采用相转移催化剂TEBA，反应可在50%的NaOH水溶液中进行。4.1羰基化合物的缩合反应4.1.7狄克曼（Dieckmann）缩合该缩合可视为分子内的Claisen酯缩合，它可用于五元、六元、七元环的脂环酮类化合物的合成，亦用于某些天然产物和甾体类化合物的合成。4.1羰基化合物的缩合反应Dieckmann缩合常用C2H5ONa，C2H5OK，NaH和t-C4H9OK作为强碱催化剂若反应在高度稀释的溶液中进行，可抑制二酯分子间缩合，促使分子内缩合概率增加，可形成更大环的环酮类化合物4.1羰基化合物的缩合反应Dieckmann缩合为可逆反应，其证据是酮酯的异构化4.1羰基化合物的缩合反应对称二酯发生Dieckmann缩合时，无论哪一个α-碳成为碳负离子，其闭环产物均相同不对称二酯，理论上有两种产物4.2碳原子上的烃基化反应4.2.1单官能团化合物的烃基化

酮、腈、酯单官能团化合物的烃基化要用比EtO-更强的碱才能顺利进行，这是因为它们分子中的α-H的酸性较弱，它们的烯醇盐又容易与未作用的原料发生缩合反应。在这种情况下，使用更强的碱使酮、腈和酯几乎全部变为烯醇盐，再与烃化剂作用，才可以获得较高产率的烃化产物。4.2碳原子上的烃基化反应苯乙腈的烃化产物，前者是镇痛药哌替啶（杜冷丁），后者是咳必清药物的中间体4.2碳原子上的烃基化反应降樟脑用三苯钾钠和碘甲烷甲基化时，生成甲基化衍生物。这种衍生物进一步用甲基戊烯基氯烷基化时，生成甲基戊烯基衍生物4.2碳原子上的烃基化反应４.2.2双官能团化合物的烃基化

在双官能团化合物分子中含有两个活化基团，α-H具有较强酸性。因此，烃基化作用可以在温和条件下进行，且产率较好。最重要的双官能团化合物包括：丙二酸酯、乙酰乙酸乙酯、β-二酮及具有活泼氢的活泼亚甲基化合物。它们可在醇钠和相应的无水醇溶液中转变为烯醇式负离子，然后与烃基化试剂反应，生成单或双烃基化合物。4.2碳原子上的烃基化反应１.丙二酸二乙酯的烃基化

该反应常用乙醇钠作为碱性试剂，在无水乙醇溶液中进行。利用烃化丙二酸酯易水解、脱羧的特性制备一取代或二取代乙酸。4.2碳原子上的烃基化反应取代丙二酸酯经水解、脱羧后变为一元羧酸。该反应可以使卤代烃的碳链增长两个碳原子取代丙二酸酯二次烃化得到二取代丙二酸酯4.2碳原子上的烃基化反应二取代丙二酸酯经水解、脱羧后得到α-取代羧酸丙二酸酯与α,ω-二溴化物作用得到脂环型羧酸4.2碳原子上的烃基化反应在碱作用下，丙二酸酯与碘作用发生双分子偶联反应得到四元羧酸酯中间产物，经水解、脱羧生成丁二酸或其衍生物反应机理4.2碳原子上的烃基化反应丙二酸酯的单烃衍生物溴化或氯化所得中间体可分离出来，用于合成α-氨基酸应用丙二酸二乙酯可以合成F-C反应难以合成的酮4.2碳原子上的烃基化反应由丙二酸二乙酯、乙醇钠及溴乙烷合成的二乙基丙二酸二乙酯可与尿素缩合制备常用催眠药物-二乙基丙二酰脲，巴比妥4.2碳原子上的烃基化反应2．乙酰乙酸乙酯的烃化

与丙二酸酯类似，乙酰乙酸乙酯在乙醇溶液中与乙醇钠作用生成烯醇盐，烯醇盐再与卤代烃反应生成单烃基化合物。4.2碳原子上的烃基化反应乙酰乙酸乙酯及其单取代物用浓碱水解，发生α-碳之间键的断裂，产物为乙酸或取代乙酸，称为成酸水解。取代乙酰乙酸乙酯用稀碱水解，再酸化脱羧后生成甲基酮，称为成酮水解。（产物比原料的卤代烃碳链增加三个碳原子）4.2碳原子上的烃基化反应一取代乙酰乙酸乙酯可以继续烃化生成二取代乙酰乙酸乙酯。若两烃基不同，考虑空间效应，一般先引入大的烃基二取代乙酰乙酸乙酯较难水解。碱浓度增加或导致乙酰基与α-碳之间的键的断裂，生成酸。为了得到酮，可以在酸性溶液中进行水解4.2碳原子上的烃基化反应与丙二酸酯类似，乙酰乙酸乙酯及其衍生物能与碘发生碱性缩合，产物经水解、脱羧生成γ-二酮4.2碳原子上的烃基化反应与丙二酸酯不同，乙酰乙酸乙酯与α,ω-二溴化物作用不能生成环丁烷衍生物，而是进行氧上的二次烃化，形成热力学上更稳定的六元环衍生物4.2碳原子上的烃基化反应3.β-二酮的烃化

β-二酮的酸性较强（如CH3COCH2COCH3的pKa=9），在乙醇加水或丙酮溶液中，用碱金属的氢氧化物或碳酸盐可使它们转化成烯醇盐以进行烃化4.2碳原子上的烃基化反应强碱可以使β-二酮转变为二烯醇盐，二烯醇盐与卤代烃作用时，烃化常发生在甲基上。4.2碳原子上的烃基化反应4.2.3共轭加成反应活泼亚甲基化合物的碳负离子对α,β-不饱和化合物的亲核加成（即1,4-加成），是活泼亚甲基化合物烃化的一种重要方法，该方法称为迈克尔（Michael）反应。该反应常用的活泼亚甲基化合物为丙二酸酯类、乙酰乙酸酯类和β-二酮类。常用的α,β-不饱和化合物为丙烯酸酯类（RCH=CHCOOR΄）、烃基乙烯基酮类（RCOCH=CHR΄）及丙烯腈类（RCH=CHCN）。反应所用的催化剂可以是有机碱（如乙醇钠、吡啶、哌啶、季铵盐等）或无机碱（如NaOH、KOH等）。4.2碳原子上的烃基化反应4.2碳原子上的烃基化反应4.2碳原子上的烃基化反应Michael反应所用的催化剂碱是可以再生的，所以通常只需要催化量的碱即可反应机理（丙二酸酯与异亚丙基丙酮）4.2碳原子上的烃基化反应α,β-不饱和酮的Michael反应加成产物可在过量的催化剂、较长时间或较高的反应温度下，进一步发生分子内Claisen缩合反应形成环状化合物，称为缩环反应。4.2碳原子上的烃基化反应双甲酮中的亚甲基受附近两个羰基的影响十分活跃，可进一步发生Michael反应当控制一定的pH值