第三章 酶抑制剂和肽拟似物

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第三章酶抑制剂和肽拟似物

东南大学化学化工学院制药工程系

蔡进2012年11月

cpu_cj@2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物2酶的简介酶（enzyme）：生物体内多数反应的一种生物催化剂；几乎都是蛋白质，除少数RNA外；酶不改变反应的平衡，它只是通过降低活化能加快化学反应的速度；酶具有专一性，一种酶只能催化一种或一类反应；酶还具有高效性、温和性。

2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物3酶的发现

1773年，意大利科学家斯帕兰扎尼设计了一个巧妙的实验：将肉块放入小巧的金属笼中，然后让鹰吞下去。过一段时间他将小笼取出，发现肉块消失了。于是，他推断胃液中一定含有消化肉块的物质；1836年，德国科学家施旺从胃液中提取出了消化蛋白质的物质，解开胃的消化之谜；2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物41926年，美国科学家萨姆钠从刀豆种子中提取出脲酶的结晶，并通过化学实验证实脲酶是一种蛋白质；20世纪30年代，科学家们相继提取出多种酶的蛋白质结晶，并指出酶是一类具有生物催化作用的蛋白质；20世纪80年代，美国科学家切赫和奥特曼发现少数RNA也具有生物催化作用

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HopkinsandGroom,NatureRev.Drug

Disco.20021(9):727-7302023/2/5酶抑制剂和肽拟似物6酶抑制剂（enzymeinhibitors)酶抑制剂：限制酶催化底物的反应能力作用基础：通过限制酶催化底物的反应能力，使底物浓度增高或代谢产物浓度降低，达到改善症状的目的2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物7酶抑制剂

酶抑制剂具备三种特征：1、结构上与底物或者中间产物相似；2、必须能够到达靶酶，并维持一定浓度；3、具有特异性，作用仅限于靶酶2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物8酶抑制剂的类型

根据抑制剂（I）与酶（E）结合方式及抑制作用分为两类：1、可逆性抑制剂

竞争性抑制剂非竞争性抑制剂反竞争性抑制剂2、不可逆抑制剂2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物9竞争性抑制剂(competitiveinhibitors)竞争性抑制剂：化学结构与底物相似，与底物竞争酶的活性部位2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物10非竞争性抑制剂(noncompetitiveinhibitors)

非竞争性抑制剂可同时和底物与酶结合，两者没有竞争作用非竞争性抑制剂与酶－底物复合物（ES）结合，形成ESI，阻断ES分解2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物11反竞争性抑制剂(uncompetitiveinhibitors)

反竞争性抑制剂又称混合型抑制剂2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物12可逆性酶抑制剂实例2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物13黄嘌呤氧化酶抑制剂2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物14抗痛风新药---非布索坦(febuxostat)Febuxostat:新的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性强抑制剂2008年5月在欧洲上市2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物15二氢叶酸合成酶抑制剂磺胺类药物作用机制：磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA利用2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物16二氢叶酸合成酶抑制剂2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物17二氢叶酸合成酶抑制剂2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物18短效磺胺磺胺异噁唑

中效磺胺磺胺嘧啶

长效磺胺磺胺地托辛

二氢叶酸合成酶抑制剂2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物19二氢叶酸还原酶抑制剂可逆性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成

2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物20抗菌增效剂:二氢叶酸还原酶抑制剂甲氧苄啶(Trimethoprim)

甲氧苄氨嘧啶

TMP1234562023/2/5酶抑制剂和肽拟似物21双重阻断

增效机制2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物22逆转录酶抑制剂HIV病毒复制过程中三个重要的酶：1、整合酶（integrase）2、逆转录酶（reversetranscriptase,RT)3、蛋白酶（protease）2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物23齐多夫定(Zidovudine)AZT叠氮胸苷2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物24【结构与化学名】3´-叠氮-3´-脱氧胸腺嘧啶脱氧核苷胸腺嘧啶脱氧核苷123452023/2/5酶抑制剂和肽拟似物25核苷类逆转录酶抑制剂【作用机制】-转化为活性三磷酸齐多夫定-抑制病毒复制过程所需的逆转录酶-阻碍病毒DNA的合成2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物26•选择性AZTTP对HIV-1逆转录酶的亲和力比AZTTP对正常细胞DNA聚合酶强100倍2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物27【同类药物】

扎西他滨(Zalcitabine)(ddc)

司坦夫定(Stanvudine)(d4T)

拉米夫定(Lamivudine)(3TC)2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物28羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoAreductase)血液中胆固醇水平增高，会引起动脉粥样硬化和冠心病；然而许多高胆固醇症患者即使降低膳食的胆固醇摄入量，也不能降低血中胆固醇水平，这是因为体内2／3的胆固醇是人体自身合戊的；因此，为预防和治疗动脉粥样硬化症就需要从根本上减低胆固醇水平，特别是降低低密度脂蛋白(LDL)的水平。2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物29内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸抑制该酶能有效降低内源性胆固醇羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoAreductase)2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物30羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoAreductase)2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物31羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物322023/2/5酶抑制剂和肽拟似物33洛伐他汀Lovastatin2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物34发现1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin)抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物35发现因Mevastatin结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究西方医药界对先导物Mevastatin甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究不到20年的时间，西方各国共计开发包括Mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药默克公司开发的Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物Lovastatin是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物36体内活化Lovastatin是前药在体内水解为羟基酸衍生物成为（羟甲戊二酰辅酶AHMG-CoA）还原酶的有效抑制剂Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物

2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物37Lovastatin应用能降低血液中的总胆固醇含量也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血浆中的HDL水平用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物38同类药物－辛伐他汀Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin强一倍2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物39同类药物－普伐他汀PravastatinMevastatin的开环代谢物，用其钠盐半合成品适合与原发性及继发性高胆固醇血症2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物40同类药物－阿托伐他汀Atorvastatin，多取代吡洛衍生物全合成品，用其钙盐辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物41

血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物42血管紧张素转化酶（ACE）促进缓激肽降解促进AngⅠ酶解为AngⅡ肝脏分泌453个氨基酸十肽八肽2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物43卡托普利（代表药物）Captopril开博通巯甲丙脯酸2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物44卡托普利的发现1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)

谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普罗肽口服无效2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物45有抑酶活性的多肽类似物中C末端的二肽结构特点

谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯亮-脯-脯色-丙-脯苯丙-丙-脯

……2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物46受羧肽酶抑制剂研究启发1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物47底/产物与ACE假想的结合方式2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物48合成琥珀酰脯氨酸对ACE有特异性抑制作用作用很弱2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物49研究琥珀酰脯氨酸构效关系合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15-20倍2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物50进一步结构改造--巯基的引入推断该酶有Zn2+用对Zn2+亲和力更大的-SH取代-COOH巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大1000倍D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）活性超过替普罗肽2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物51Captopril与ACE相互作用酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与S2′结合2-甲基丙酰基与S1′结合。巯基与Zn2+结合2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物52临床用途及不良反应第一个口服有效的ACEI,1981年在美国上市用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等SH引起的不良反应

－用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高－味觉丧失、蛋白尿的副作用2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物53同类药物－依那普利Enalapril用α-羧基苯丙胺代替巯基引入第二个羧基后，改善吸收，可进入中枢再制成单乙酯成为前药，为长效抗高血压药药用为其马来酸盐，84年在美国上市马来酸依那普利2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物54同类药物－福辛普利Fosinpril引入次膦酸基，也能与ACE的Zn++结合体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄

2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物55环氧合酶（COX）抑制剂

非甾体抗炎药是外科常用的消炎止痛药，自阿司匹林问世以来已有一百余年的历史。非甾体抗炎药(NSAIDs)是指一大类具有抗炎、止痛和解热作用的非类固醇药物。它可以减轻或控制由炎症引起的症状和体征，但非甾体抗炎药仅是一种症状性治疗的药物。2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物56非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药是一类具有不同结构类型的化合物。它们抑制前列腺素的合成，是由于选择性地抑制环氧合酶的活性；除乙酰水杨酸是不可逆的抑制剂外，其余都是竞争性抑制剂，都含有脂肪酸的结构，与环氧合酶有较高亲和力。例如布洛芬(Ibuprofen)与环氧合酶的亲和力与花生四烯酸相同，其它如萘普生(Naproxen)和氟布洛芬(Flubiprofen)也是较强的环氧合酶抑制剂，用作抗炎止痛药。2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物57花生四烯酸的代谢产物2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物58特异性COX-2抑制剂传统的非甾体抗炎药(NSAID)都有损害胃肠道、肾脏和影响血小板功能等副作用。近年的研究已经阐明，其抗炎、镇痛和解热等药效来自对环氧合酶2(COX-2)的抑制作用，而其不良反应则由药物对环氧合酶1(COX-1)的抑制作用所致。特异性COX-2抑制剂已成为当前NSAID的新药开发方向。

2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物59环氧化酶-1（COX-1）：组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。

环氧化酶-2（COX-2）：诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。

环氧化酶2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物60吡罗昔康（Piroxicam）

该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物61塞利西布Celebrex

2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物62酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶分类：酪氨酸激酶家族广泛地参与细胞信号传导，按其在细胞内的存在位置分为两类：①膜受体酪氨酸激酶（RTKs）:EGFR、VEGFR等；②胞浆蛋白酪氨酸激酶（PTKs）:Src、Abl等；2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物63PTKs及其抑制剂PTKs：在肿瘤的形成、生长以及转移过程中起着十分重要的作用PTKs抑制剂→阻断信号转导途径→阻止肿瘤的生长→杀死肿瘤细胞优点：对正常细胞不造成损伤，副作用较小2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物64CML与伊马替尼慢性髓细胞白血病（CML）：起源于骨髓多能造血干细胞的恶性增殖性疾病临床上缺乏有效治疗药物，死亡率极高甲磺酸伊马替尼（Gleevec，Imatinib)：一种BCR-ABL蛋白激酶抑制剂，在CML治疗领域取得巨大成功伊马替尼的上市:肿瘤治疗史上的一个里程碑2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物65伊马替尼的耐药性问题伊马替尼的局限性：随着应用的增多，耐药性的问题凸显原因分析：恶性肿瘤的产生涉及多基因和多靶点通路，单一酪氨酸激酶为靶点的药物无法抑制其它PTKs的过度表达，导致药物的抗癌谱较窄并容易产生耐药性目前上市的或处于临床研究中的酪氨酸激酶抑制剂大多是多靶点药物2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物66第二代CML治疗药物：达沙替尼达沙替尼(Dasatinib)：能够同时抑制BCR-ABL、SRC家族激酶和PDGFR-β等，对伊马替尼耐药的大多数突变体有效；达沙替尼：目前临床上治疗对于伊马替尼产生耐药性的CML的一线药物。2006年:6月上市2007年:全球销售额2亿美元2008年:重磅炸弹式的药物2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物67不可逆抑制剂

2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物682023/2/5酶抑制剂和肽拟似物692023/2/5酶抑制剂和肽拟似物702023/2/5酶抑制剂和肽拟似物71定向活性部位不可逆抑制剂2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物722023/2/5酶抑制剂和肽拟似物732023/2/5酶抑制剂和肽拟似物74基于机理的不可逆抑制剂2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物752023/2/5酶抑制剂和肽拟似物762023/2/5酶抑制剂和肽拟似物772023/2/5酶抑制剂和肽拟似物78青霉素类(Penicillins)头孢菌素类(Cephalosporins)β-内酰胺酶抑制剂2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物79β-内酰胺抗生素的结构特征

β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子环组成的β-内酰胺环的抗生素。

β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。同时由于β-内酰胺是由四个原子组成，其分子张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物802023/2/5酶抑制剂和肽拟似物81β-内酰胺酶抑制剂

β-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机理。

β-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机理而研究发现的一类药物。它们对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物82氧青霉烷类克拉维酸(ClavulanicAcid)从链霉菌(StreptomycesClavuligerus)得到的非经典的β-内酰胺抗生素，也是第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂。2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物83克拉维酸的降解

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青霉烷砜类舒巴坦(Sulbactam)为不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂。Sulbactam和β-内酰胺酶发生不可逆的反应使酶失活，当抑制剂去除后，酶的活性也不能恢复。其作用比较显著。Sulbactam对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有作用，当与Ampicillin合用时，能显著提高抗菌作用。2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物85舒巴坦的降解

2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物86舒它西林(Sultamicillin)

Sulbactam口服吸收很少，通常将其与Ampicillin以1:2的形式混合，形成易溶于水的粉末供注射使用。但这种混合物不太稳定，极易破坏失效。为了改变其口服吸收能力，将Ampicillin与Sulbactam以1:1的形式以次甲基相连形成双脂结构的前体药物，称为舒它西林(Sultamicillin)。

2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物87他唑巴坦(Tazobactam)

在Sulbactam的化学结构基础上，进行进一步研究发现其3-位甲基被取代后可以得到一系列新结构的化合物，这些化合物的活性更强，其中他唑巴坦(Tazobactam)已经正式上市。

2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物882023/2/5酶抑制剂和肽拟似物89半合成Cephalosporins衍生物分类第一代对革兰氏阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。第二代对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰氏阴性菌的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。第三代对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对革兰氏阴性菌的作用较第二代更为优越。第四代的3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物90头孢氨苄(Cefalexin)

2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物91头孢呋辛（cefuroxime）2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物92头孢噻肟钠(CefotaximeSodium)

2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物93头孢匹罗（cefpirome）2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物94头霉素C(CephamycinC)

对革兰氏阴性菌的作用较强，但对革兰氏阳性菌的活性稍差。对β-内酰胺酶稳定2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物95头孢美唑钠（cefmetazol）

头孢美唑通过影响增殖期细菌的细胞壁合成，而发挥杀菌作用。在β-内酰胺环的7-ɑ位置上存在甲氧基，这使得头孢美唑对各种β-内酰胺酶有很强的耐受性和稳定性，并能够杀灭对头孢菌素产生耐药性的菌株。在3-N位上的甲基硫化四氮唑侧链则增强了对某些革兰阴性杆菌的抗菌活性。2023/2/5酶抑制剂和肽拟似物96超广谱β内酰胺酶(ESBLs)

大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌为产超广谱β内酰胺酶(ESBLs)的主要肠杆菌科细菌ESBLs可水解大多数的青霉素类,头孢菌素类和β内酰胺类抗生素,亦可能同时对其他的抗菌药物如氟喹诺酮类和氨基苷类产生耐药性。