国内农药剂型加工现状解析

国内农药制剂加工现状及几种剂型的解析

安徽省国家农药剂型工程技术中心戴权主题制剂加工现状几种新剂型研究应注意的问题

农药制剂加工技术的发展是和其剂型的发展分不开的。在我国早期的制剂产品主要以乳油、可湿性粉剂为主；其加工工艺较为简单，配方也相对稳定成熟。这种状况一直持续到上世纪末期都没有明显改变，这期间虽有许多有识之士呼吁尽快改变国内制剂发展不平衡状况，但收效甚微。直至加入世贸，国家下决心禁止高毒农药的生产以后，这种状况才有所改变。那么目前的现状又如何呢？制剂研发中又会遇到那些问题呢？一、制剂加工状况剂型发展状况加工技术的发展状况剂型加工面临的问题未来的市场1.剂型发展状况

单从农药剂型角度来说，其发展与人们对环境意识的逐渐增强有很大的关系。由于农药本身不论是在生产、加工、还是在使用过程中，都容易对环境造成污染，其发展空间受到了一定的制约，这也是为了让农药纳入一个较为理性的发展模式。高毒、高残留、高污染的产品受到了严格的限制，具有绿色概念的农药及其制剂产品得到前所未有的发展。乳油、可湿性粉剂2000年前后比例在70％以上，而目前下降到55％左右。剂型发展的方向将向水基化、粒状化以及有环保意义的新剂型发展。乳油产品将向三个方向发展

仍保留乳油原有的特性，但内质发生根本变化，由较为环保的溶剂取代苯类溶剂，将含有苯环的表面活性剂也随之改变；逐渐提高乳油制剂的有效含量，最大限度地减少有机溶剂的用量；向水基化方向发展，形成以水乳剂、微乳剂为主导方向的制剂产品。可湿性粉剂分化成多种形式的新剂型

由低含量可湿性粉剂向高含量可湿性粉剂转变以逐步减少产品用量，降低对环境污染程度；制成粒（片）状产品如水分散粒（片）剂、泡腾粒（片）剂等；制成以水、油为连接相的悬浮剂如水悬浮剂、油悬浮剂等。2.加工技术的发展状况

五种高毒农药的退市，将使我国的农药产品及剂型结构发生变化，乳油产品的开发逐步萎缩，新的取代产品及其加工技术得到推崇，尤其农药向外向型的发展，加速了剂型加工技术的进步。农药剂型加工技术包含配方技术和加工设备两个方面。从某种意义上说农药剂型是紧跟医药剂型而发展的，就产品的配方而言，乳油与水乳剂相比，所使用的乳化剂发生了较大的性能变化，更加注重亲油、亲水基团的筛选。水分散粒剂的加工，也使得对分散、润湿剂性能的要求更加苛刻，过去那些较低分子量、结构单一的品种已不能适应新剂型产品的需要。目前新剂型的开发借助国外助剂产品较多。

水性化制剂的演变

1.水乳剂加工工艺采用高速均质机；2.水悬浮剂加工工艺将效能较低的立式砂磨机改成了粉碎效果更佳的卧式砂磨机；3.高压均质混合系统，可以取代以上两种加工方式特点：该加工理论从整体理念完全有别于传统的方式，它运用了物理空穴效应理论，使得颗粒在500～1000个大气压下突然释压，产生自爆形成均匀的细小颗粒，以达到粉碎效果，其最大的优点是使得颗粒大小均一，体系稳定期加长，该技术在石油产业运用较多，但在我国被用于农药制剂的加工还不多见，这是一种很有前景的制剂加工方式。

水分散粒剂加工工艺的演变，和人们对其剂型理解的逐步变化有很大的关系。水分散粒剂有湿法和干法两种加工方式，起初以美国为代表的观念将其称为干悬浮剂，这是相对水悬浮剂而言的湿法加工，其加工方式如图1：水分散粒剂加工工艺的演变图1预混悬浮液砂磨机喷雾造粒产品

其中喷雾方式有两种，一种为压力式，一种为转盘式，从产品性能上说前一种更为适合农药的加工，此工艺造出的颗粒是多孔结构，在水中润湿，崩解都较为理想。该工艺特点是连续性强、产量大，但能耗较高。另一个是以欧洲、日本为代表的干法造粒技术，即称为水分散粒剂，其加工方式有以下几种：转盘造粒挤压造粒沸腾床造粒

气流粉碎转盘造粒挤压造粒沸腾床造粒干燥产品3.剂型加工面临的问题

虽然新剂型产品已在我国广泛应用，加工技术也得到了很大的发展，但与发达国家相比，在剂型研制、加工技术上仍面临着许多需要解决的问题，首先急需解决的是农药助剂问题，助剂在农药制剂中所起的作用是十分重要的。不仅能稳定产品的性能指标，还能提高产品的防效。另一个需要引起关注的是，加工技术的不规范，而且水平参差不齐，加工出的产品技术指标相差很大。主要是因为两个方面因素：①国家制定的标准与国际接轨不够充分，有一定的技术差距②从事剂型加工的研发队伍，真正受过正规培训的不多，人员结构庞杂，很多是企业根据自身需要而临时组建的。

4.未来的市场

尽管我国农药的制剂加工面临很多这样那样的问题，但成为世界最主要的，或者说最大的农药制剂出口国地位是不可阻挡的。国内农药市场发展的需要，前面已经说过，高毒农药的退市，国家需要发展高效、环保的农药新制剂产品加以补充，一大批具有绿色背景的剂型产品受到市场青睐，就目前的农药产品结构，对新剂型产品及其加工技术的需求十分巨大；

国外市场的巨大需求，三、五年前外国客户仅是对中国的原药感兴趣，而对国内的制剂加工水平不太放心，多采用从中国购买原药回国加工成制剂，部分反销到中国市场的策略，随着这几年国内加工水平的迅速提高，这种技术上的差距已在逐步缩小，国外客商已基本认同国内的加工水平，当然，外国公司又把目光转向了助剂的市场开发，而大赚其钱，这些产品的质量是以使用国外助剂为保障的，国外公司进而采取从我们国内订购所需的制剂产品。发展剂型加工符合中国的国情，中国成为世界商品的加工厂，已是举世公认的事实，而中国发展农药的加工产业同样优势明显，不仅有丰富的、高品质的原药作保证，而且人力资源是任何一个国家不能比拟的。二、几种新剂型研究应注意的问题

水乳剂悬浮剂水分散粒剂1.水乳剂1.1原理及制作条件水乳剂又称浓乳剂或粗乳剂，是一种以水为连续相的水包油（O/W）混合体系。通过加入适当的助剂及特殊的加工工艺，使油相以细小微粒均匀地分布在水相中。微粒直径一般在0.01－1.0μm之间，外观通常为乳白色液体，放入水中有较好的乳化分散性。从某种意义上讲，它是一种液-液相水悬浮剂，因此，研究思路与SC有一定的相似之处。

农药品种制作成水乳剂必须具备三个条件

①应具有亲油疏水性，如果原药在水中有一定的溶解度，其与水的亲合力必将影响O/W体系的形成，显然是不能制成水乳剂的；②应具有较低的熔点（≤60℃或易溶于疏水性溶剂）。常温下为液态的原药，是可以直接加工成水乳剂的，而无需加入有机溶剂。如是固态原药则需将其完全熔融或溶解，形成均一油相后，方可作进一步的水乳剂加工；③在水中应具有较好的化学稳定性。如果原药对水较为敏感，则很难制成理化性能稳定的水乳剂产品。

1.2助剂的作用ａ.乳化剂乳化剂在水乳剂的制作中是最为关键的一个环节，适宜的选择乳化剂，能有效形成良好的水包油体系，该类乳化剂一般含有亲水亲油基，以嵌段共聚物为佳，其用量在2～10%之间。乳化剂选择方向是否正确，可通过外观迅速加以判断，绝大多数情况下，当水油相混合后，如果外观不成乳白色，说明O/W体系难以形成，油相在水中不能达到稳定的微粒状态。虽然，这只是一种经验推断，但却能有效地避免研制工作走弯路。

ｂ.分散剂分散剂的作用在水乳剂研制中往往被忽视，但通过研究发现，其起的作用是十分重要的，尤其在高含量、高粘度的水乳剂制作中，它可使微小油珠能较均匀地分散在水相中，减缓聚集速度，并能有效拓展乳化剂的用量空间，减少工业化生产时的操作难度，而且在产品使用时，也可有效提高制剂在水中的自分散能力。以三唑磷为例,在配制时三唑磷会出现冻结现象，当加入适当的分散剂后，不仅扩大了良好的稳定区域范围，而且有效遏制冻结状态的发生。

析油区冻结区三唑磷水乳剂体系状态与表面活性剂的关系曲线2曲线1良好稳定区状态分布曲线3S冻结区面积分散剂2468101214（％）分散剂用量与冻结区面积的关系ｃ.稳定剂

这里指的是对活性组分起化学稳定性的助剂。为了降低某些活性组份的分解率，加入适当稳定剂是必须的，它包括在油相中的和在水相中的稳定剂，要根据实际情况有针对性地选择。这也是水乳剂研制的难点之一，需通过大量的试验方可解决。

ｄ.增稠剂前面已经讲过，水乳剂其实是一种液-液相水悬浮剂，其油珠粒径在0.01－1.0μm之间，这就存在着颗粒聚集问题，水乳剂的颗粒聚集现象与SC有所不同：一种是油珠密度较小时，聚集在体系的上端，析出的水层在底部；一种是油珠密度较大时，聚集在体系的下端，析出的水层在上部。通过加入适量增稠剂可缓解这一矛盾。但不是所有水乳剂品种中都要加入增稠剂，试验中发现，有些水乳剂品种，虽然粘度很低，但即使不加增稠剂也不会发生分层现象，这可能与选择的乳化剂、分散剂同活性组份有较好地协同性有关，其油珠的粒径多在0.5μm以下。然而这种较理想的状况，在实际配方筛选中，是较难达到的目标。ｅ.抗冻剂、防腐剂由于水乳剂以自来水为主要载体，加入抗冻剂、防腐剂是必要的，有利于体系的稳定性。

1.3研制中易出现的问题ａ.热贮状态这是一个比较不可思议的现象，按照通常的经验，热贮后的外观与常温下相比是有一定差距的，但水乳剂却不尽然（这里排除化学稳定因素），往往是贮后的分层现象要比常温好得多。这是否与油珠受热后与水亲合力增强有关呢？很难定论，但从中可以得到一点启示：解决好水乳剂常温下的体系状态可能更为重要。

ｂ.冷贮状态有些水乳剂品种，将其放入54±2℃贮存数月后（排除化学稳定性因素），外观仍没有明显变化，但这并不能说明配方没有任何问题，因为一旦将它放入冷冻室（-10℃或-15℃）24h后，再放置常温下，解冻后，就立刻出现了破乳现象。这与制剂受冷后，液体表面张力发生改变有关。这一现象的提示是：在水乳剂的研制中，没有经过严格冻融试验的配方是不成熟的。1.4通常的产品

40%乙草胺水乳剂；20%氰戊菊酯水乳剂；4.5%高氯水乳剂；6.9%精恶唑禾草灵水乳剂；2.5%三氟氯氰菊酯水乳剂；2.5%溴氰菊酯水乳剂；20%三唑磷水乳剂；5%精喹禾灵水乳剂；1.8%阿维菌素水乳剂等。2.悬浮剂

2.1水悬浮剂

2.1.1原理及条件与水乳剂原理基本相同，只是悬浮在水相中的不是油珠而是固体颗粒，其粒径多在（0.5－10μｍ）之间，制作方法在前面章节讲过，不再赘述。制作水悬剂对农药品种有几个要求①不溶于或微溶于水；②熔点不能过低；③在水中应有较好的化学稳定性。2.1.2所用助剂

ａ.分散剂在水悬剂中分散剂的作用是至关重要的，它不仅可使有效成分能更好地与水亲合，同时可更好地稳定整个体系的平衡，优良的分散剂可以较好地阻止固体颗粒间的团聚现象，通常情况下，分散剂以非离子或阴离子居多，有时两者结合使用，效果更好。ｂ.润湿剂在配方筛选时，如果分散剂选择正确，润湿剂不是必需的助剂，它在分散剂不能很好地使原药与水亲合时适当地加入，可有效地改善体系状态，以便于砂磨粉碎更容易。当然，润湿剂必须同原药及分散剂有良好的配伍性，否则会适得其反。

ｃ.增稠剂这是水悬浮剂中所必须的，目的是使固体颗粒能较常时间稳定地悬浮在水中，防止沉淀、分层，通常多以黄原胶为主，也有使用无机土作增稠剂，但个人观点以为，无机土所带离子电荷过多，对体系平衡容易造成破坏。ｄ.抗冻剂、防腐剂加入必要的抗冻剂、防腐剂其作用与水乳剂基本相同。

2.1.3需要关注的问题ａ.粒径一个良好地悬浮体系除了助剂以外，粒径的大小及均匀度是十分重要的。粒径过大会使固体颗粒较重，沉降速度过快，加速沉淀，但颗粒过小，会使固体表面积变大，所用助剂量增大，并且加大了颗粒间的引力（范德华力），加速颗粒间的团聚速度。因此，粒径在0.5～5μｍ、分布均匀度在90％以上较为理想。ｂ.消泡在加工水悬浮剂时，通常会产生过多的气泡，影响研磨的效果。因此，也会加入一些有机硅类的消泡剂。但消泡剂加入量应适度，过多加入会使体系的表面张力显著下降，分层现象会变得更加迅速明显。其实，如果选择了正确的助剂配伍，富泡现象是可以避免的。ｃ.触变触变从现象上讲就是一种假凝结现象，这是水悬浮剂易出现的现象，它是体系中各种介质间相互作用力达到了一个平衡点，使得体系失去流动性，但通过外力搅拌或晃动，又可打破平衡，恢复良好的流动性。这是做水悬剂追求的最高目标，但很难掌握，稍有不慎，就会使体系出现不可逆的结块，使产品无法使用。因此，作为企业来说水悬浮剂产品还是应开发流动性良好的产品为宜。ｄ.热贮、冷贮水悬浮剂的体系，其实是一种准胶体或胶体状态，因此，对温度有较高的敏感性，优良的配伍对温度的适应范围较宽。试验中有时会发现，一个水悬浮剂在常温下，放置两年甚至更长时间，体系都没有变化，但一经冷热贮就发生改变。所以，能经得起温度考验的配方才是牢靠的。

ｅ.原药的差异性试验中，有时同样的原药只是生产厂家不同，或生产工艺有差异，但却导致配方的根本改变，这种现象其它剂型中也有出现，但水悬浮剂出现的频率更高些，这可能是原药所含杂质及所带电荷的差异造成的，这就要求只要原药的供货渠道发生变化，在生产前就必须进行小试验证。

2.2油悬浮剂同水悬浮剂相比，油悬浮剂只是把载体水变成了油（植物油或矿物油），通常情况下它没有水悬浮剂出现的问题多，其关键点在于对乳化剂的选择上，尤其是以植物油为载体的油悬剂更是如此，如果不能很好地乳化，那么产品是不会有好的药效的。油悬浮剂的体系中乳化剂的用量往往较大，比通常的乳油要高一些。另一个值得注意的问题是分层问题，由于在油相中可选的增稠剂品种较少，因此要找一个理想的增稠剂有一定难度。当然，也可以通过其它一些途径解决这个问题，但就目前市场上的产品看，都没有从根本上很好的解决。

3.水分散粒剂

3.1要求及条件水分散粒剂从使用角度上与可湿性粉剂没有本质上的差异，对原药的要求（除液体原药较难制作以外）与可湿性粉剂基本相同，而不同的只是对助剂的要求更高，加工程序更复杂一些。3.2助剂ａ.分散剂研究水分散粒剂需要解决的关键点有两个：一个是崩解问题，一个是悬浮问题，而能解决这两个问题起关键作用的是分散剂，目前在水分散粒剂中使用较多的分散剂有两大类：磺酸盐系列和羧酸盐系列。两类分散剂各有所长：磺酸盐耐高温、稳定性较好，有较好的价格优势；羧酸盐分散剂适应性强，制成产品的品相更为出众。从真正意义上说，产品良好的崩解性和较高的悬浮率主要还是由分散剂优良的性能决定的。

ｂ.润湿剂润湿剂在可湿粉中主要使粉体与水接触时有良好的亲合性，而在水分散粒剂中则具有更为重要的作用：由于水分散粒剂多以高含量产品为主，而加入的分散剂又十分有限，为了使分散剂能与农药充分接触，在加水造粒时，润湿剂就能起到一个很好地润湿分散剂与原药的作用。所以，通常状况下，水分散粒剂中的润湿剂用量要比在可湿粉中用量大一些。润湿剂多为磺酸盐系列，但与分散剂相比，它的分子量较小，亲水基团更多一些。

ｃ.崩解剂从某种意义上讲，分散剂本身就是崩解剂，只不过因为价格因素不可能加入过大的量。因此，在不需要进一步提高产品性能的情况下（如悬浮率已经很高），加入一些廉价的助剂帮助崩解也是比较理想的选择。

ｄ.填料填料在水分散粒剂的配制中，也是值得注意的一个环节，通常使用一些与水较亲合的无机土，当然也可使用水溶性填料，这要视农药性质而定。3.3需要注意的问题3.3.1不能过分注重崩解速度在水分散粒剂的研究中，崩解速度的快慢当然是必须关注的，但并不是崩解越快的产品就一定是好的。不同的原药与助剂的配伍协同性是不同的，不可能要求所有的产品都是一个崩解速度，要用科学的态度去看待问题，在合理的崩解时间内，悬浮率的高低才是最值得重视的指标，因为它是直接影响产品最终质量的因素。

3.3.2不同的加工工艺配方具有差异性前面介绍的几种水分散粒剂的加工工艺，是目前国内较为普遍采用的。但采取不同的加工方式，即使是同一个产品其配方也有一定的甚至很大的改变，在质量要求相同的情况下，沸腾法、转盘法的助剂用量通常比挤压法相对少一些。3.4试验中的现象ａ.不能用判断可湿粉的经验去判断水分散粒剂一般在配方筛选中，都是先将造粒前的粉体放入水中观察一下分散润湿情况，可这往往会筛掉很多正确的思路，一定不能用粉体分散的好坏，判断最终结果。因为，在没有造粒前，原药与助剂的接触是不够充分的，只有造粒后，才能做最终判断。ｂ.为何湿颗粒性能与烘干后有差异试验中，有一些原药品种，在造粒未烘干之前放入水中状态很好，可烘干后却大相径庭呢？研究发现这与原药的亲水性有较大关系。因此，在筛选配方时，要特别注意对原药性能的分析研究，这样才能少走弯路。

4.两种新剂型a.微胶囊剂微胶囊技术被广泛应用于很多领域，在农药上应用只是一个方面：通过界面缩合形成囊皮包裹的有效成分，并通过均质分散形成1～10μm左右的微囊颗粒。

从“新”的角度来说，此剂型已问市多年了，但真正有价值的产品并不多见，该剂型在农药上应用的最初意义有两个：一个是为了解决高毒农药，尤其是高毒有机磷农药的毒性及降解，形成微胶囊后可有效解决这些问题；另一个是为了使制剂有良好的缓释作用，充分发挥药效，延长残效期。第一种情况，随着高毒有机磷农药的减少已没有太大的发展空间。而第二种情况，则是目前发展该剂型的主要原因。这就要求研发微胶囊剂必须跟随大量的药效试验。仅仅从外观上制成微胶囊远远是不够的，囊皮的厚薄、透析性、释放速率等数据指标都十分重要。因此，开发一个成功的微胶囊制剂其研制过程比通常的剂型产品要复杂而漫长得多，这就是市场上成功的微胶囊