yj第五章 神经胚形成及神经系统发育1

第五章神经胚形成及神经系统发育神经系统的发育过程包括：神经细胞的发生、增殖过程神经细胞的迁移过程神经细胞的分化神经系统功能的建立

一、神经管的形成二、神经诱导作用三、神经管的分化四、神经元的分化五、神经元的生长和凋亡六、神经嵴细胞

一、神经管的形成

神经管(neuraltube)是中枢神经系统的原基，其形成称为neurulation。其方式分primaryneurulation和secondaryneurulation两种。

1.Primaryneurulation:

由外胚层细胞增殖、内陷并最终离开外胚层表面而形成中空的神经管。绝大多数脊椎动物前部神经管的形成采用此种方式。

外胚层细胞的命运：背部中线区的细胞将形成脑和脊髓；中线区外侧的细胞将生成皮肤；上述二者相交处的细胞为神经嵴细胞(neuralcrest)，它们将迁移各处形成外周神经元、色素细胞、神经胶质细胞等。

神经管形成的起始：来自背部中胚层的信号诱导预置神经板边缘的细胞的背测收缩，而预置的表皮细胞向中线移动，使表皮与神经板交接处凸起形成神经褶。

Primaryneurulation的过程神经管形成的扫描电镜图

神经管与相邻外胚层细胞分离可能与细胞粘连分子有关神经管沿A－P轴线依次闭合，完成形成过程。

中胚层的早期分化及神经管形成图22三胚层胚盘与神经管形成光镜图神经管形成神经嵴早期演变中胚层分化体节与神经沟

人类胚胎的神经管闭合缺陷症

不同区域的神经管的封口时间不同。第二区封口失败，胚胎的前脑不发育，即致死性的无脑症；第5区不封口导致脊柱裂口症。SonicHedgehog、Pax3等因子是神经管闭合所必需的。孕妇服用叶酸和适量的胆固醇可降低胎儿神经管缺陷的风险。无脑畸形伴脊髓脊柱裂

2.SecondaryNeurulation

特点：神经管由胚胎内细胞组成的实心索中空而成。鸟类、哺乳类、两栖类动物胚胎的后部神经管及鱼类胚胎的全部神经管的形成采取此种方式。斑马鱼神经管的形成

1.Organizermesoderm

诱导神经管的形成

两栖动物胚胎胚孔背唇诱导第二胚轴形成的作用叫做primaryembryonicinduction二、神经诱导作用

主要胚胎诱导作用也存在于其它物种上鸭的Hensen`snode移植到鸡胚上诱导一个次级胚轴形成斑马鱼的胚盾具有组织中心活性

神经诱导作用的机制

组织中心产生的信号分子(如Chordin、Noggin、Follistatin)可拮抗腹部化信号(如BMP4)，从而使其附近的外胚层细胞朝预置的神经命运发育。三、神经管的分化

1.脑的分区2.后脑的分区

脊椎动物后脑一般都再分出多个菱脑原节(rhom-bomeres),每个菱脑原节是一个发育单位，节内的细胞可交换，而节间不能交换。

后脑产生控制面部和颈部的神经，其产生的神经嵴细胞分化出周边神经和面部骨骼和结缔组织。Hox基因在不同的后脑区域有不同的表达谱Hox基因在菱脑原节表达的转基因动物模型

Hoxb2的一个增强子使lacZ在r3和r5中表达；而Hoxb1的一个增强子使碱性磷酸酶在r4表达。四、神经元的分化1.神经元命运的确定－lateralinhibition

跨膜蛋白Delta和Notch的相互作用在神经元命运确定中起关键作用。二者互作后，Notch通过一系列反应抑制NeuroD和Neurogenin的表达。Neurogenin是激活Delta表达所必需的。2.脊髓沿D－V轴线的分化

脊髓沿背－腹轴线的不同区域的细胞有不同的发育命运.Commissuralneurons

Dorsalrootganglia

Sensoryneurons

Motorneurons

脊髓沿D－V轴分化的机制

腹部命运：决定于来自脊索和floorplate的信号。将脊索置于脊髓的侧面或背部，其接触的脊髓部位将形成第二个floorplate,附近分化出motorneuron,但背部标志基因pax3和pax7的表达受抑制。腹部信号分子是SonicHedgehog，其不同的浓度决定了不同的腹部命运(高浓度诱导motorneurons,而低浓度诱导C.neurons)。

背部命运：决定于来自神经管形成中背部外胚层产生的BMP4和BMP7,它们能够诱导脊髓背部细胞表达BMP4和Dorsalin-1。

背、腹部信号分子间的互作提供了脊髓细胞分化的位置信息。如将notochord去除后，Dorsalin的表达区就向腹部扩展。SHH

BMP4、BMP7

BMP4、BMP7

BMP4Dorsalin-1SHH

3.中枢神经系统的分层

在不同时间点产生的神经元的最终停留位置不同，最早产生的最靠近管腔。左图为人类胚胎神经管不同区域的管壁的分层图示。最靠近管腔的一层为室管膜层，又叫室管增殖区，其内的细胞维持了分裂能力。

外套层(mantlezone)来自室管膜层的细胞分化为神经元和神经胶质细胞。

边缘区(marginalzone)主要为神经轴索和胶质细胞。神经管细胞的迁移

有丝分裂后的细胞开始分化并向基板迁移，细胞聚集形成外套层；灰质：外套层神经细胞体分布的区域。白质：边缘层轴突和树突分布的区域。细胞分裂

室管层

最初形成的神经管上皮细胞分裂产生两类细胞：能够继续分裂的上皮细胞；失去再分裂能力的神经细胞，它们沿放射状分布的胶质细胞向外迁移。

辐射纤维：在神经系统层状结构的发育中，由神经胶质细胞伸出的、辐射状排列的突起。在大脑皮层中神经细胞的迁移一直紧紧贴附于辐射状排列的神经胶质细胞的突起上。室管膜层区细胞的分裂方式与子细胞命运的关系

Verticaldivision:分裂面与表皮细胞长轴平行，产生2个有继续分裂能力的子细胞。

Horizontaldivision:分裂面与表皮长轴垂直，只产生一个有继续分裂能力的子细胞。

原因：Notch-1和numb蛋白的不均匀分布。神经细胞的分化

室管膜细胞产生神经元和神经胶质细胞前体。神经细胞开始迁移时，神经元细胞不再分裂，而神经胶质细胞却可持续进行分裂。大脑皮层的组织发生：皮层板发育为新皮层，最后分化为6层细胞：

Ⅰ：分子层

II：外颗粒层(大鼠妊娠21天)III：锥体细胞层(妊娠19天)Ⅳ：内颗粒层(妊娠18天)V：神经节细胞层(妊娠17天)Ⅵ：多形细胞层(妊娠16天)分子层

外颗粒层锥体细胞层内颗粒层神经节细胞层多形细胞层小脑皮层的组织发生颗粒层浦肯野细胞层中间层

室管膜分子层

浦肯野细胞层

内颗粒层外颗粒层小脑立体结构脊髓神经系统的分层

副交感神经系统交感神经系统五、神经元的生长和凋亡1.神经元的结构

神经元一般包括4个组成部分：soma,dendrites,axon,growthcone.轴突绝缘层－髓鞘(myelinsheath)：由神经胶质细胞围绕axon形成的多层膜系统，以防止电脉冲在传输过程中损耗。外周神经元的髓鞘由Schwanncell形成，而中枢神经元oligodendrocytes形成。由神经元和神经胶质细胞组成2.Guidanceforaxongrowth

神经轴突的生长首先决定于其自身表达的基因产物。

神经轴突的生长也决定于其所处的环境因素(environmentalcues),某些因素具有吸引作用，而某些具有排斥作用。这些环境因素包括其伸展途径中的组织结构、胞外基质成分、相邻细胞的表面特性。神经管中的netrin分泌蛋白对连合神经神经元轴突的生长具有吸引作用体节生骨区中的ephrin对motorneuron的生长起排斥作用昆虫肢体中跨膜蛋白semaphorin对感觉神经元的生长起排斥作用神经营养因子的作用由靶细胞分泌的NGF、BDNG、NT-3/4/5等是近距离趋向因子，某种因子对一种神经元起吸引作用，但可能对另一种神经元起排斥作用。3.Synapseformation

当神经元的生长锥抵达靶位(肌细胞、其它神经元、腺体)时，将在二者间形成特化的连接，即神经突触。如运动神经元与肌细胞间将形成neuro-muscularjunction.Agrin诱导乙酰胆碱受体重排和激活其表达的机制4.Neuralsurvival

在中枢和周边神经系统的发育中，50％以上的神经元将凋亡。一个神经元对肌细胞的激活将引起其它与该肌细胞接触的神经元的凋亡。不同类型的神经元的存活需要不同的营养神经因子，同类神经元在不同的发育阶段也需要不同的因子维持存活。六、神经嵴细胞

发生部位:神经管闭合处的神经管细胞和与神经管相接的外表层细胞，它们间质细胞化而成为神经嵴细胞。

特点:具有迁移性。

神经嵴细胞分化命运：

因发生的部位和迁移目的地不同而不同。可分化为：⑴感觉神经系统的神经元⑵自主神经系统（交感及副交感神经系统）的神经元和神经胶质细胞⑶肾上腺髓质细胞⑷表皮含黑色素的细胞⑸头部骨骼和结缔组织成分躯干神经嵴细胞的迁移

Dorsolateralmigrationpathway:由背部向侧翼、再向腹部的迁移，位于表皮与体节之间，分化为色素细胞。

Ventralmigrationpathway:进入体节的的迁移，有的在体节中形成背根神经节，有的穿越体节的前半区分化为交感神经和肾上腺髓质细胞。

迁移机制：即将迁移前表达Slug蛋白,用反义寡核苷酸抑制SlugmRNA导致其不迁移；E-和N-cadherin在迁移前表达，在迁移时停止表达。Migratingneuralcrestcells其它组织对神经嵴细胞迁移的影响

体节细胞的影响:不同A－P部位的神经嵴细胞都只能从体节的前半部迁移，即使将体节做180o旋转也如此。其原因可能是