冠心病的药物治疗

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冠状动脉粥样硬化性心脏病西安医学院药剂教研室冯锁民

1.冠状动脉粥样硬化性心脏病

是指冠状动脉粥样硬化导致管腔狭窄或阻塞，和／或因冠状动脉痉挛所引起的心肌缺血缺氧或坏死的心脏病，统称为冠状动脉性心脏病（coronaryheartdisease，CHD）,简称冠心病,亦称缺血性心脏病。心肌缺血是心肌的某个区域由于血栓或供血受阻而引发血管硬化、氧的供需不平衡、冠脉缺血和心脏负荷增加。可导致：心律失常、心肌坏死（梗塞或瘢痕）和心衰等变化。

USA,3.1亿,CHD700万,每年50万人死亡一.概述2.冠心病分型1979WHO将CHD分5种类型:1.无症状性心肌缺血:患者无症状，但静息、动态或负荷试验心电图显示有ST段压低，T波减低、变平或倒置等心肌缺血的客观证据。2.心绞痛:有发作性胸骨后疼痛，为一过性心肌供血不足引起。3.心肌梗死:症状严重，由冠状动脉闭塞致心肌急性缺血性坏死所致。4.缺血性心肌病:表现为心脏扩大、心力衰竭和心律失常，为长期心肌缺血或坏死，导致心肌纤维化，临床表现与扩张型心肌病类似。5.猝(cu)死(suddendeath，发病后6h内死亡）:因原发心脏骤停而猝然死亡。多为缺血心肌局部发生电生理紊乱，引起严重室性心律失常所致。急性冠脉综合征心绞痛稳定型心绞痛(stableangina)不稳定型心绞痛unstableangina,UAP非ST段抬高心梗NST-EMIST段抬高心梗ST-EMI心肌梗死急性冠脉综合征Acutecoronarysyndrome,ACS:指急性心肌严重缺血甚至坏死所导致的一系列疾病的总称。CHD心源性猝死年龄：多发生在40岁以上的中、老年人。50岁

以上进展加快性别：男性多见，男女之比约为2：1；女性绝

经后HLP：脂质代谢异常HBP：DM：冠心病的等危病吸烟：肥胖、体力活动减少、痛风、病毒感染、性格急躁等3.CHD—危险因素3.冠心病—危险因素4.CHD的发病机制二.心绞痛

心绞痛（anginapectoris）:由于冠状动脉供血不足，引起心肌急剧、暂时缺血缺氧的临床综合征。胸痛部位：(胸1－5交感神经节和相应髓段皮肤浅表神经分布区）位于胸骨中上段后部，可波及心前区，手掌大小，常向左上肢尺侧、颈部、下颌、上腹部等放射。胸痛性质：胸骨后压榨感、紧缩感心绞痛分型①稳定型心绞痛（AP）：特点：胸痛每次持续数分钟，休息或含化硝酸甘油后可迅速缓解，多发生于体力负荷增加时（劳累,情绪激动,受寒或饱食）机制：由于冠脉狭窄（＞70％），当心脏负荷过重，耗氧量增加时，冠脉血流不能相应增加（耗氧多于供氧）所致。②不稳定型心绞痛（(UAP)：特点：发作频繁，程度日益严重，疼痛持续时间↑，不易被硝酸甘油缓解，与体力负荷无关。介于心绞痛和心梗之间机制：由于斑块不稳定（斑块破裂、斑块内出血等），血小板聚集、血栓形成和（或）冠脉痉挛，致冠脉不完全闭塞。（属于ACS，随时有进展为心梗的可能）变异型心绞痛：较少见，冠脉痉挛，心肌供血↓，病人无冠状粥样硬化，一般活动、休息或夜间发作。

心绞痛－治疗原则一般治疗原则：预防和治疗冠心病的危险因素，如戒烟、调整饮食结构、减肥；治疗糖尿病、高血压、高脂血症等。尽量避免诱因。药物治疗原则：扩冠，增加心肌供血、供氧量；扩周围血管，减轻心脏前后负荷，减慢HR，抑制心肌收缩力，降低心肌耗氧量；降血脂，抗血小板聚集、抗血栓形成；尽快终止发作，预防再发。药物不能控制，或胸痛不明确，应冠脉造影，若狭窄管腔＞60%，可采用介入和手术：介入治疗：PCI[PTCA(球囊成形术）;ISI(支架植入）；PTCA+ISI],为治疗重要手段。对弥漫病变可用外科治疗。外科治疗：冠状动脉-主动脉旁路搭桥术(CABG）CHD药物治疗机理扩张冠脉→解除痉挛、促进侧枝循环→冠脉供血↑舒张静脉→回心血量↓→前负荷↓→心肌耗氧↓扩张动脉→外周阻力↓→血压↓→后负荷↓→心肌耗氧↓心率↓、心收缩力↓→心肌氧耗↓心绞痛的治疗药物-抗缺血药物抗缺血药物：老三样:硝酸酯、β阻、CCB新三样：ACEI、他汀类、曲美他嗪抗血栓药物：抗凝;抗血小板1.硝酸酯类硝酸甘油、硝酸异山梨酯,5-单硝酸异山梨酯（长效）机制：在血管平滑肌细胞内生成NO，NO可活化鸟苷酸环化酶，使cGMP生成增多，从而扩张小动脉和小静脉，降低心脏前、后负荷，使心肌耗氧量减少。同时扩张冠脉，改善缺血区供血供氧。剂型：喷雾、片剂、针剂、贴剂临床应用：各型心绞痛及心肌梗塞不良反应：头胀痛、面红、心率加快、偶有血压下降。1.硝酸酯类-抗缺血药物【用法和剂量】发作期，舌下含服硝酸甘油0.3~0.6mg/次,1-2分起效，约0.5h作用消失；必要时5分钟后可再用，重复3-5次，每天不超过2mg，反复用易产生耐受，停药10h可恢复。发作较频者，静滴硝酸甘油针，开始剂量10-50g/分,可每3~5分钟增加5g/分直至症状控制满意或出现BP下降。也可用硝酸异山梨酯5-10mg舌下含化，2-5分起效，维持2-3h。ADR：头胀痛，面红，HR加快，偶有BP下降。口诀舌下含服取坐位，既能预防也应急。剂量过大有征兆，头痛心悸血压低。三片无效有问题，急性心梗要考虑。随身携带防不测，药物失效及时替。硝酸甘油正确应用心肌局部缺血时主动脉

BA输送血管阻力血管缺血区非缺血区给硝酸甘油后BA侧枝血管非缺血区缺血区--------心肌血液重分布1.硝酸酯类硝酸异山梨酯:作用似硝酸甘油，起效慢，维持时间较长。适用于心绞痛的预防和心肌梗死后心衰的长期治疗（缓解期，用缓释制剂，20mg，bid）5-单硝酸异山梨酯：是新型长效硝酸酯类药，作用似硝酸异梨酯，口服吸收完全，F高，无第一关卡效应。作用持久，给药间隔长，不易产生耐受性!在治疗剂量下不抑制心脏收缩功能，亦不影响动脉血压，不会产生体位性低血压。作用不受患者肝功能的影响，不良反应少，毒性低，适合长期使用（20-50mg，bid）用硝酸酯类控制不满意，可与β阻或CCB两联或三联。2.β受体阻滞剂-抗缺血药物机制：通过阻断心脏β1受体，使心率减慢、心肌收缩力减弱，从而减少心肌耗氧量，缓解心绞痛发作。主要用于劳累型心绞痛AP，不适用于变异型心绞痛(冠脉痉挛所致）。已作为一线防治心绞痛的药物，可使心痛发作次数↓，改善缺血性心电图，增加患者运动耐量，减少心肌耗氧，缩小心肌梗死范围，改善缺血区代谢。药物：普萘洛尔、吲哚洛尔（非选择β阻）：阿替洛尔、比索洛尔（1.25-5mg，1-2/日次、美托洛尔（β1阻，

12.5-25mg，2-4次/日）卡维地洛（阻断β、α受体）：6.25-25mg，1-2次/日与硝酸酯类合用，协同。用量宜小，以防低BP，最佳量为控制凌晨HR60次/分，BP正常的剂量。适于：劳力性心绞痛，对伴有高血压、快速型心失者更适用。对于急性心肌梗死，早期和长期应用可显著降低死亡率

2.β受体阻滞剂普萘洛尔可抵消硝酸甘油所致的反射性HR加快，硝酸甘油却可缩小普萘洛尔所致扩大的心室容积，增强疗效，减少不良反应（协同）。药物心室容量心室压力心率收缩性心内外膜血流比率侧支血流硝酸酯类↓↓↑↑↑↑β受体阻断药↑↓↓↓↑↑心绞痛的治疗药物-抗缺血药物3.CCB：机制：抑制钙离子进入心肌细胞内，使心率减慢、心肌收缩力减弱，心肌耗氧量降低；扩张周围血管，减轻心脏负荷，减少心肌耗氧量。扩张冠脉，解除冠脉痉挛，增加冠脉血流。适于各类心绞痛，尤适变异型，可与其他抗缺血药物合用。药物：硝苯地平（心痛定）：变异型首选，对伴有HBP及HR加快者，支哮更适，少诱发心衰。可与β阻合维拉帕米(异搏定)：避免与β阻合用，因二者对心肌抑制作用均较强。地尔硫卓(硫氮卓酮)（常用）：各型均可，30mg，tid，缓释，90mg，qd。伴2级以上HBP，用长效二氢吡啶类如氨氯地平、非洛地平，5-10mg，1-2次/日心绞痛的治疗药物4.

ACEI：依那普利，雷米普利，培哚普利等，均为qd。BP低小剂量开始，适于所有CHD同时伴DM或左室功能不全。机制：通过抑制ACE，减少AgⅡ的生成，并可抑制激肽降解，使前列环素生成增加，从而扩张血管，减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量；同时扩张冠脉血管，增加缺血心肌的血流量。此外，尚具有清除氧自由基和防止脂质过氧化作用，抑制血小板聚集，防止冠脉内血栓形成。心绞痛的治疗药物-抗缺血药物5.HMG-Co还原酶抑制剂（他汀类）：治疗CHD必不可少。有阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀。均为qd，hs。控制LDL＜100mg/dl.少有肝毒性和肌毒性。监测肝功和肌酶。机制：通过抑制胆固醇合成，可进一步改善内皮细胞功能，稳定斑块，从而起到抗心肌缺血作用6.代谢调节药：曲美他嗪，20mg，tid，保护心肌，作用公认机制：在缺血心肌中，脂肪酸氧化增强，葡萄糖氧化受抑制。曲美他嗪作为代谢调节剂，通过抑制缺血心肌中脂肪酸的氧化，直接发挥心肌细胞的保护作用。抗血小板药：1.阿司匹林：抑制血小板环氧化酶，抑制血小板聚集，同时抑制血栓素A2（TXA2）的合成，防止血管痉挛，有胃肠道反应、出血等ADR.75-300mg，qd，终生应用。2.二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂：抑制ADP诱导的血小板聚集。氯吡格雷75mg，bid，1-2w后qd维持；噻氯匹定0.25g，bid，1-2w后qd.若植普通支架，维持3m；若为药物洗脱支架，用9-12m。主要ADR:中性粒细胞及血小板减少、出血。因氯吡格雷贵，主要用于阿司匹林不耐受者、UAP、冠脉植入者。

3.血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂：阻断血小板聚集的最后通路，为最强的抗血小板药：直接阻断血小板与纤维蛋白原结合，从而抑制血栓形成。替罗非班（欣维宁）：主要用于冠脉内支架植入术，静脉给药，36-108h。

药物治疗－抗血栓药物抗凝药物主要通过激活抗凝血酶Ⅲ发挥抗凝作用。肝素：为UAP常规用药。监测APTT（凝血功能的指标，PT是凝血酶原时间，APTT是部分活化凝血酶原时间）

低分子（依诺）肝素：腹部皮下注射，无需实验室监测。一般用7d，症状不解，可延长使用。不同类型心绞痛的药物选择稳定型心绞痛：由于冠脉狭窄，耗氧多于供氧所致。1.抗缺血治疗为主：增加供氧，降低耗氧2.调脂和抗血小板聚集：稳定斑块，预防血栓形成发作期首选硝酸甘油或硝酸异山梨酯舌下含服。缓解期可选长效硝酸酯类（HBP正常）、CCB+β阻（原发性HBP加用）+降脂+抗血小板聚集UAP:由于斑块不稳定和血小板聚集、血栓形成和（或）冠脉痉挛，致冠脉不完全闭塞，随时有心梗可能，应住院心电监护，发作期静滴硝酸甘油或硝酸异山梨酯，皮下注射肝素。缓解期按AP。1.抗血栓治疗为主：低分子肝素、阿司匹林、氯吡格雷等。2.抗缺血治疗：硝酸酯,β阻（变异型除外）,CCB，ACEI,他汀类,曲美他嗪氯吡格雷+阿司匹林【抗血小板二联疗法。在阿司匹林治疗的基础上,每天加用1次氯吡格雷75mg,院内死亡的相对风险能显著降低7%,死亡及心脏病复发或脑卒中的风险降低达10%,而且未发现严重出血情况的增加。对于急性心肌梗死(ST段抬高型心肌梗死)的患者显著有益。氯吡格雷也是一种特异性的抗血小板药,其作用机制与阿司匹林不同,是通过阻止二磷酸腺苷与血小板受体相结合,从而减少凝集的血小板数量】西洛他唑(50mg,bid)、氯吡格雷和阿司匹林(抗血小板三联疗法)氯吡格雷和辛伐他汀抗血栓联合用药冠心病的ABCDE方案A—aspirin

阿司匹林

antianginals

抗心绞痛药物B—beta-blockerβ受体阻滞剂

bloodpressurecontrol

控制血压C—cholestemllowing

降脂治疗

cigarettequiting

戒烟D—dietcontrol

控制饮食

diabetestreatment

治疗糖尿病E—education

医学教育

exercise

适当运动案例1患者，男，66岁，因活动后心前区疼痛2年。患者2年前开始上4层楼时出现心前区疼痛，呈闷痛，伴左上肢酸痛，每次持续几十秒至一分钟，休息约1分钟可缓解，每个月发作1~2次。入院经医生全面检查，诊断为冠状动脉硬化性心脏病、劳力性心绞痛、原发性高血压。请为患者拟定合理的药物治疗方案。案例1治疗方案：正规药物治疗，改善心肌供血，预防CHD的发生与发展，控制BP。发作期：休息，吸氧。硝酸甘油0.5mg，舌下含化或硝酸异山梨酯，10mg舌下含化，（起效快，能迅速缓解症状）缓解期：ACEI福辛普利10mg，qd；硝酸异山梨酯，10mg，tid；美托洛尔25mg，bid；阿司匹林100mg，qd；氟伐他汀20mg，1次/晚。心肌梗死—定义mycardialinfaretion:在冠状动脉粥样硬化病变基础上，冠脉内继发血栓形成，冠脉完全或几乎完全闭塞，导致急性心肌缺血性坏死。表现为剧烈胸痛、发热、白细胞计数增多、心肌酶学改变以及一系列心电图改变和演变；可发生心律失常、休克或心力衰竭等，是冠心病的最严重类型。心肌梗死—病理生理

冠脉闭塞引起所供应的心肌相应坏死，逐渐纤维化。大块心肌坏死累及心脏全层－Q波心肌梗死。小块心肌坏死或心肌坏死未达全层－非Q波心肌梗死。但在心肌梗死早期阶段仅有sT段抬高，此时若能早期干预，可保护更多心肌，故目前临床以ST段抬高心肌梗死和非ST段抬高心肌梗死进行分类。心肌坏死、纤维化，导致心脏收缩、舒张功能下降，心肌兴奋性增加，诱发心律失常，心力衰竭及心源性休克。梗死心肌变薄，非梗死心肌增厚，继发心室重塑，进一步加重心功能恶化。Killip分级急性心肌梗死引起的心力衰竭称为泵衰竭。按Killip分级如下：Ⅰ级无明显心力衰竭；Ⅱ级有左心衰竭，肺部啰音＜50％肺野；Ⅲ级有急性肺水肿，肺部啰音＞50％肺野；Ⅳ级有心源性休克。心源性休克是泵衰竭的极型表现。心肌梗死—临床表现心肌梗死—诊断典型的临床表现：胸痛是最常见的症状，其性质和部位与心绞痛相类似，但程度更重，持续时间可达数小时，休息或含化硝酸甘油不能缓解。常伴烦躁不安、恐惧、大汗、濒死感，有时有恶心、呕吐等症状。心肌梗死—诊断特征性的心电图改变－动态演变ST段抬高型心肌梗死面向坏死区的导联上，ST段弓背向上抬高，病理Q波，T波倒置；非ST段抬高型心肌梗死多导联ST段压低≥0.1mV及（或）T波倒置较深，但不出现病理性Q波。心肌梗死—诊断心肌坏死标记物测定：动态演变一定程度上反映梗死面积，对于非ST段抬高心肌梗死诊断价值更大①肌钙蛋白I（cTnI）或肌钙蛋白T（cTnT）：特异性和敏感性均最强②心肌酶测定：包括肌酸激酶（CK）、天门冬酸氨基转移酶（AST）及乳酸脱氢酶（LDH）CK-MB高峰出现的时间是溶栓再通的判定指标之一。心肌梗死—诊断超声心动图放射性核素心肌灌注冠状动脉造影心肌梗塞—并发症乳头肌功能失调或断裂心脏破裂室壁膨胀瘤栓塞心肌梗塞后综合征：心包炎、胸膜炎、肺炎其它ACS的药物治疗心肌梗塞—治疗急性期卧床休息，心电监测持续高流量吸氧（4～6L/miin）注意饮食及大便通畅缓解疼痛：杜冷丁、吗啡心肌梗塞—治疗心肌再灌注治疗：是急性ST段抬高心肌梗死治疗的关键。尽快开通闭塞冠脉，挽救濒死心肌。-溶栓疗法：-介入治疗：经皮腔内冠脉成形术（PTCA）：冠脉支架置入（ISI）-冠状动脉-主动脉旁路搭桥术（CABG）心肌梗塞—治疗溶栓疗法：使纤维蛋白溶酶原变成纤维蛋白溶酶，后者使冠脉内血栓溶解适应症①相邻2个或更多导联ST段抬高≥0.2mV（肢导联≥0.1mV）；②提示AMI病史，伴左束支传导阻滞（LBBB）（影响ST段分析）；③起病时间＜12h；④年龄＜75岁（以上ACC/AHA指南列为I类适应证）心肌梗塞—治疗溶栓疗法：禁忌症①出血性疾病或近期内有出血史、手术史或1年内脑梗死史；②可疑主动脉夹层；③严重且未控制的高血压（＞180/110mmHg）或慢性严重高血压病史；④其他如颅内肿瘤，或目前正在使用治疗剂量的抗凝药（INR2～3），已有出血倾向者等。心肌梗塞—治疗溶栓疗法：常用药物：①尿激酶（UK）：尿激酶150万～200万U+5％葡萄糖液100mll，30miin内静脉滴注；②链激酶（SK）；③重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）心肌梗塞—治疗溶栓疗法：溶栓再通指征直接指征：冠脉造影间接指征：①胸痛迅速缓解（2h内基本消失）；②ST段迅速下降，2h内下降＞50％；③酶学峰值前移，CK-MB峰值＜14h，或CK峰值＜