药物合成设计

药物合成设计TheDesignofDrugSynthesis2/5/20231药物合成设计（16学时）合成设计概论目标分子考察反合成分析反合成分析常用术语一基团切断合成设计二基团切断合成设计非逻辑切断合成设计杂原子化合物合成设计环状化合物合成设计选择性控制合成设计合成路线评价综合练习2/5/20232从复杂的化合物推演出四个简单的化学试剂或中间体2/5/20233合成设计三种出发点基于天然或生产的未充分利用原料廉价富足原料的应用天然产物的开发利用基于新发现或有趣的反应基于新发现的特殊反应基于天然产物生物合成原理仿生合成基于所需的特定目标分子模仿文献合成设计法(专著、综述、CA)反合成分析设计法（重点讲述）2/5/20234利用:结构特征相似性反应特征可行性2/5/202352/5/20236合成设计关键技术分子骨架巧妙构建官能团的合理配置反应选择性的控制2/5/20237合成设计四大步骤第一步目标分子考察：结构特征和理化性质结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察）第二步反合成分析：设计各种路线,寻找可得原料,

构建合成树（战略设计）第三步反应选择性控制：选择性活化与保护、化学选择、立体选择、区域选择

（战术方案）第四步合成路线评价：确定最佳合成路线路线短、产率高、原料易得、分离容易、反应条件易控2/5/20238第二节目标分子考察结构对称性分析重复结构的分析特殊的结构类型优先转化的结构分子化学反应性类似物合成借鉴仿生物合成借鉴2/5/20239结构对称性分析对称切割可大大简化合成路线对称汇聚合成设计(自反性合成设计)具自反性(reflexivity)2/5/202310对称中心双向合成设计2/5/202311中心对称2/5/202312

潜在对称性的发掘1)分拆寻找结构相同、具自反性的两部分地衣酸2/5/202313试找出下面两个化合物的自反性合成子练习题2/5/2023142/5/2023152)分子转化形成对称性的结构番荔枝内酯(+)-parviflorin2/5/202316重复结构的分析两个结构相同的单元结构同双硫代十氢萘开环的表红霉素结构2/5/202317肽类和蛋白的酰胺键的特殊合成法甙类和多糖类的苷键的特殊合成法除5、6、7环以外的各种环的特殊合成法甾环的特殊合成法各种杂环的特殊合成法特殊的结构类型2/5/202318优先转化的结构不稳定结构先切割、先转化官能团影响反应活性或选择性的基团先转化C—X键的切割优先于C—C键优先切割分子中部，提高合成汇聚性优先切割C—C键的多分叉点优先切割多环分子公共原子间的键2/5/202319目标分子稳定性分析分子中不稳定的部分放在合成路线的最后分子的化学反应性烯醇醚结构2/5/202320分子中稳定但不耐受反应条件者放后面合成过氧桥结构2/5/202321降解产物可反性分析利用降解物的可返性进行反合成设计过氧桥基团降解为稳定的酮2/5/2023222/5/202323条件：反应活性中心立体结构、电性特征相似借鉴：合成反应、合成策略、合成路线类似物合成借鉴2/5/202324借鉴仿生合成反应进行合成设计Johnson借鉴羊毛甾醇酶催化合成四环反应成功设计出一次形成3-4个环的甾体合成法仿生物合成借鉴2/5/202325以目标分子生物合成前体物为原料设计仿生合成路线青蒿素的仿生合成设计2/5/202326练习题2/5/202327AB你是否知道合成下列两个化合物的方向?2/5/202328药物合成设计（复习一）合成设计四步骤目标分子考察结构对称性分析对称汇聚合成设计对称中心双向合成设计潜在对称性转化形成对称性目标分子考察反合成分析选择性控制合成路线评价2/5/202329药物合成设计（复习一）重复结构的分析特殊的结构类型优先转化的结构不稳定结构先切割、先转化官能团影响反应活性或选择性的基团先转化

C—X键相邻的C—C键优先切割优先切割分子中部，提高合成汇聚性优先切割C—C键的多分叉点分子化学反应性类似物合成借鉴仿生物合成借鉴2/5/202330你会合成下面两个化合物么？2/5/202331第三节反合成分析反合成分析常用术语反合成分析主要手段一基团切断合成设计二基团切断合成设计非逻辑切断合成设计杂原子化合物合成设计环状化合物合成设计2/5/202332第一部分:反合成分析常用术语产物

等价物(试剂)

等价物(中间体)反应转换目标分子

合成子(片段)合成子(片段)反合成分析(RetrosyntheticAnalysis)2/5/202333目标分子(TargetMolecule):合成目标物合成子(Synthons):反合成分析时，目标分子切割成的片段(Piece)叫合成子反应转换产物等价试剂等价中间体目标分子合成子合成子等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物2/5/202334合成子的分类离子合成子：

a-合成子——正离子

d-合成子——负离子自由基合成子:r-合成子——自由基

R周环反应合成子:e-合成子

——分子2/5/202335

a-合成子——正离子，亲电性

Raa0a1

a2a3合成子等价物官能团详见药物合成反应482页

2/5/202336

d-合成子——负离子

，亲核性

Rd

d0

d1,2

d1

d2

d3合成子等价物官能团详见药物合成反应481页

2/5/202337

r-合成子

(自由基)

e-合成子

(分子)合成子名称

合成子等价物2/5/202338反合成子(retrons):反合成分析时，目标分子中宜转化的结构单元

—经典反应为依据的反合成子Diels-Alder反应反合成子Claisen重排反应反合成子2/5/202339

Robinson增环反应反合成子Mannich反应反合成子2/5/202340

Claisen反应的反合成子

Dieckmann反应的反合成子2/5/202341

Cope重排反应的反合成子

Wittig反应的反合成子2/5/202342—各种特殊类型反应的反合成子

例：碎片化反应（Fragmentation）2/5/202343实例练习

2/5/202344切割（Disconnection，简称dis）连接（Connection，简称con）重排（Rearrangement，简称rearr）官能团转换（FGI、FGA、FGR）

第二部分:反合成分析主要手段2/5/202345切割（Disconnection，简称dis）

找出反合成子,按相应规律进行切割（主要依据单元反应）反合成分析手段（一）Mannich反应反合成子dis2/5/202346以特定的骨架片断为合成子指导切割1）天然产品结构相似的骨架片断2）易得试剂结构相似的骨架片断吗啡2,6-二羟基萘2/5/202347以“策略性”键为目标进行切割1）C—X邻近的C—C键

2）C—Z键：酰胺键、酯键、醚键等

3）C=C双键dis2/5/202348

4）稠环的“共同原子”连接键****2/5/202349反合成分析手段（二）连接（Connection，简称con）

条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件）

连接后能生成一种理想的反合成子（优先选择）2/5/2023502/5/202351反合成分析手段（三）重排（Rearrangement，简称rearr）

找出分子中重排反应可生成的结构Beckmann重排2/5/2023522/5/2023532/5/202354反合成分析手段（四）官能团转换（FGI、FGA、FGR）官能团转换三种方式官能团互换（

FGI）

FunctionalGroupInterconversion官能团添加（FGA）

FunctionalGroupAddition官能团除去（FGR）

FunctionalGroupRemoval2/5/202355（1）官能团互换（FGI）

FunctionalGroupInterconversionFGIFGIFGI2/5/2023562/5/202357（2）官能团添加（FGA）

FunctionalGroupAddition2/5/2023582/5/202359（3）官能团去除（FGR）2/5/202360甾体D环的反合成分析

官能团转换主要目的1）将目标分子转换成更易制备的前体化合物——

替代目标分子（Alternativetargetmolecule）2/5/2023612）将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式，或添加可去除的必需官能团2/5/2023623）添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基，提高反应的选择性2/5/202363官能团转换官能团转换三种方式（FGI、FGA、FGR）官能团转换主要目的将目标分子转换成更易制备的前体化合物——替代目标分子（Alternativetargetmolecule）；将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式，或添加可去除的必需官能团；添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基，提高反应的选择性。2/5/202364用反合成分析法设计下列合成反应路线练习题2/5/202365用反合成分析法设计下列合成反应路线练习题2/5/202366反合成分析基本原则对称切割可简化合成路线不稳定结构先切割、或先转化官能团影响反应活性或选择性的基团先转化C—X键相邻的C—C键优先切割C—Z键优先切割(酰胺、酯、醚)切割点靠近中部可提高合成汇聚性C—C键优先切割多分叉点多环分子公共原子间的键优先切割C=C优先切割饱和碳链添加至活基，多分支优先添加2/5/202367醇的合成设计醇衍生物的合成设计烯烃的合成设计芳香酮的合成设计羧酸的合成设计第三部分:一基团切断合成设计2/5/202368醇的合成设计

切断原则(1):最佳反应机理生成稳定的离子CNCC-RR-(MgBr)2/5/2023692/5/2023702/5/202371ab

切断原则(2):最大步骤简化切断原则(3):

最适反应试剂最佳反应路线2/5/202372叔醇含有两个相同基团可同时切断abc最佳试剂简化反应更易2/5/202373六环中有一个双键可采用Diels-Alder反应切断2/5/202374H负离子等价试剂:NaBH4

还原醛酮不还原酯

LiAlH4还原所有羰基化合物两个试剂均不还原孤立双键2/5/202375练习一ab2/5/202376

醇衍生物的合成设计醇的衍生物均可转化成醇再切断2/5/202377练习题：用反合成分析法设计下列化合物合成路线2/5/202378练习二2/5/202379练习二2/5/202380ab练习三2/5/202381练习四2/5/202382练习五2/5/202383练习六Br2/5/202384烯烃的合成设计醇脱水生成烯烃FGI醛或酮与烃代亚甲基三苯膦(Wittig试剂)反应2/5/202385切断原则（4）：多分支点添加2/5/202386练习七2/5/202387练习八2/5/202388芳香酮的合成设计设计原理:Friedel-Crafts反应

2/5/202389abab练习九Friedel-Crafts反应为亲电取代反应，具临对位定位效应2/5/202390羧酸的合成设计2/5/202391P33练习十2/5/202392练习十一新合成路线

?请写出合成反应2/5/202393练习十二羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断请设计一条不用格氏试剂的合成路线2/5/202394饱和烃的合成设计羟基添加于多分支点处饱和烃转换为烯烃或添加活化基OH再切割2/5/202395小结用于碳骨架延伸构建2/5/202396醇衍生物均可转化成醇进行设计2/5/202397羧酸衍生物可转化为羧酸进行设计饱和烃可转换为烯烃或添加活化基再设计2/5/202398分子切断标准(1)最佳反应机理(2)最大步骤简化(3)最适反应试剂2/5/202399综合练习题用反合成分析法设计下列化合物的合成路线2/5/2023100综合练习讲解2/5/20231012/5/20231022/5/20231032/5/20231042/5/20231052/5/2023106二基团切断合成设计-羟基羰基化合物,-不饱和羰基化合物

1,3-二羰基化合物

1,5-二羰基化合物2/5/2023107-羟基羰基化合物2/5/2023108ba2/5/2023109,-不饱和羰基化合物,-切割,-切割2/5/20231102/5/20231111,3-二羰基化合物切割点选择是关键2/5/2023112能生成1，3-二羰基化合物的反应：羧酸酯与含活泼氢酮、腈、酯化合物反应Claisen反应：分子间酯缩合反应（必需一个酯的位有活泼氢）

Dieckmann反应：分子内酯缩合反应（必需一个酯的位有活泼氢）2/5/2023113Claissen

缩合，b路线的对称性强2/5/2023114ab还有其它设计路线吗？2/5/20231152/5/2023116是引进醛基的试剂2/5/20231172/5/20231182/5/2023119Reformatsky反应2/5/20231201,5-二羰基化合物1,5-二羰基化合物生成反应Michael反应:活泼亚甲基化合物和,-不饱和羰基化合物碱催化加成活泼亚甲基化合物:丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、乙酰丙酮、硝基烷类,-不饱和羰基化合物：,-烯醛、,-烯(炔)酮、,-烯(炔)酯、,-烯腈、,-烯酰胺、,-不饱和硝基化合物、对醌类、杂环,-不饱和烃类2/5/20231211,5-二羰基化合物aba、b切断的选择原则：生成稳定的碳负离子2/5/2023122ab2/5/2023123ab2/5/20231242/5/20231252/5/2023126不选择b切断的原因:

1.中间体B的合成较A的合成难

2.中间体A引入一个控制基COOEt,即利于烷基化的合成又利于Michael加成反应

ba？2/5/2023127B可以代替A直接参加Michael反应2/5/2023128Mannich反应具活泼氢原子化合物(酮、醛、酸、酯、氰、硝基烷、炔、酚类及某些杂环)与甲醛（其它活性大的醛）及氨、仲氨、伯胺缩合反应——又称-氨甲基化反应2/5/20231292/5/2023130课堂练习练习一练习二练习三练习四练习五2/5/2023131练习讲解练习一2/5/2023132练习二2/5/2023133练习三2/5/2023134练习四2/5/2023135非逻辑切断合成设计1,2-二氧化合物-羟基羰基化合物1,2-二醇1,4-二氧化合物1,4-二羰基化合物-羟基羰基化合物1,6-二羰化合物2/5/20231361,2-二氧化合物-羟基羰基化合物合成设计-羟基酸类化合物-羟基羰基化合物-氨基酸合成设计1,2-二醇化合物合成设计2/5/2023137-羟基羰基化合物合成设计-羟基酸类化合物-COOH先转换成为等价合成子_CN2/5/20231382/5/20231392/5/20231402/5/2023141-羟基羰基化合物单取代炔双取代炔方法1.RCO_先转化成等价合成子炔RCCH2/5/20231422/5/20231432/5/2023144方法2.苯偶联姻缩合反应2/5/20231452/5/2023146方法3.酯偶联姻缩合反应

AcyloinCondensation羧酸酯在醚、甲苯等惰性溶剂中经金属钠还原偶联生成-羟基酮2/5/20231472/5/2023148方法4.羰基-卤代后亲核变亲电,引入

-OR亲核亲电2/5/2023149

-氨基酸合成设计2/5/2023150

1,2-二醇化合物合成设计

方法1.先转化成烯，再按烯进行反合成分析2/5/20231512/5/20231522/5/20231532/5/2023154方法2.利用酮还原成对称邻叔二醇、重排进行设计2/5/2023155方法3.双键过氧化成环氧化物,增加亲电性,引进-OR2/5/20231562/5/20231571,4-二羰基化合物合成设计？2/5/2023158极性反转方法2/5/2023159Darzens反应2/5/2023160酮应先转变成烯胺，再于-卤代酸反应2/5/20231612/5/2023162-羟基羰基化合物合成设计环氧乙基亲电取代反应2/5/20231632/5/2023164利用官能团的转换可推演出多种方案2/5/20231652/5/20231661,6-二羰基化合物合成设计二羰基连接2/5/20231672/5/2023168小结-羟基酸类化合物：_COOH转换为_CN-氨基酸类化合物：-CHO、NH3、-CN-羟基羰基化合物：RCO变RCCH

苯偶联姻缩合反应酯偶联姻缩合反应羰基-卤代引入-OR1,2-二醇化合物：转化成烯酮还原、重排烯过氧化成环引进-OR1,4-二羰基化合物：酮变烯胺，-卤代酸-羟基羰基化合物：环氧乙基亲电取代1,6-二羰基化合物：二羰基连接2/5/2023169练习题练习一练习三练习二练习四2/5/2023170abdc习题解答一2/5/20231712/5/2023172理想合成路线2/5/20231732/5/2023174习题解答二ababA-B合成路线最佳2/5/2023175杂原子化合物合成设计醚类化和物：碳氧键切割2/5/20231762/5/2023177胺类化合物：先转化后切割(叔胺除外)酰胺腈类化合物硝基化合物酮2/5/20231782/5/20231792/5/20231802/5/20231812/5/2023182最经济的合成路线2/5/2023183杂环化合物合成设计从C-Z键切割入手2/5/20231842/5/20231852/5/20231862/5/2023187饱和胺转化为酰胺切开2/5/2023188烯胺结构可直接切割2/5/20231892/5/20231902/5/20231912/5/20231922/5/2023193环状化合物合成设计周环反应设计三环化合物合成设计四环化合物合成设计2/5/2023194周环反应设计吸电子基团2/5/20231952/5/20231962/5/20231972/5/20231982/5/2023199三环化合物合成设计

方法一:-卤代烃-碳环化法2/5/2023200ab一般选择多分支点切割碳负离子优先进攻取代基少的碳-Br-Br2/5/20232012/5/2023202

方法二:烯过氧化法

当烯烃为亲核性时,用过氧酸氧化当烯烃为亲电性时,用碱性过氧化氢氧化RCO3HH2O22/5/2023203方法三:Darzens反应法2/5/2023204方法四:硫内翁盐环氧化法2/5/2023205方法五:碳烯试剂合成法2/5/20232062/5/20232072/5/2023208四环化合物合成设计2/5/20232092/5/2023210aabb2/5/2023211设计下列化合物的合成路线

用反合成分析法ACEFDB2/5/2023212合成设计小结（一）分子考察结构特征分析:对称性、重复性、特殊性官能团分布官能团添加：==O-OH-COOEt==找策略键——确定优先切割点酯、酰胺烯醚、醚烯胺、叔胺、仲胺C=C多环分子公共原子间的键C—C键多分叉点C—OH的位C—C键2/5/2023213找出反合成子——利用经典反应或特殊反应注意应用添加、转化找出潜在的反合成子找官能团关系——确定切割转换方式一基团切断醇：-切割（-CN-CCRMgBr）—转化为醛酮酯-切割(环氧乙烷)

烯、醚、卤烃、醛、酮、酯的转化酸：转化为腈(R-CN)酯、酰胺、酰氯、酸酐的转化二基团切断1，2二醇：烯控制氧化、过氧化，

羟基羰基：酮变炔、羟变卤、苯偶联姻、酯偶联姻1，3切断:Claisen反应，Dieckmann反应-羟基羰基：

Aldol反应，Reformatsky反应

-不饱和羰基：Aldol反应1，4切断：烯胺-卤代酸酯，CN-Michael反应-羟基羰基:环氧乙基亲电取代反应1，5切断：Michael反应1，6切断：连接合成设计小结（二）2/5/2023214讨论题12/5/20232152/5/2023216D用反合成分析法设计下列化合物的合成路线2/5/2023217讨论题22/5/2023218合成路线12/5/2023219讨论题22/5/2023220合成路线22/5/2023221反应选择性分类化学选择性（chemoselectivity）区域选择性（regioselectivity）立体选择性（stereoselectivity）选择性控制方法反应物的选择性控制试剂与条件选择性控制官能团选择性保护反应位点选择性活化第四节选择性控制合成设计2/5/2023222反应选择性分类化学选择性（chemoselectivity）官能团反应活性大小产生的选择性区域选择性（regioselectivity）不对称官能团产生的周围不同反应位点的选择立体选择性（stereoselectivity）同一反应位点产生不同立体异构产物的选择分为：非对映选择性（diastereoselectivity）

对映选择性（enantioselectivity）2/5/2023223化学选择性（chemoselectivity）官能团反应活性大小产生的选择性不同官能团的反应选择性同一官能团不同化学环境的选择性2/5/2023224一个官能团在同一体系生成不同产物的控制2/5/2023225

区域选择性（regioselectivity）：A-B，C-D

不对称官能团产生的周围不同反应位点的选择

立体选择性（stereoselectivity）：A-C，B-D

同一反应位点产生不同立体异构产物的选择2/5/2023226化学选择性选择性控制方法反应物的选择性控制（受限制）2/5/2023227区域选择化学选择性1202/5/2023228试剂和反应条件选择性控制（最重要）氧化烯丙醇氧化仲醇2/5/2023229官能团选择性保护2/5/2023230反应位点选择性活化2/5/2023231选择性保护

参阅«现代有机合成化学—选择性有机合成反应和复杂有机分子合成设计»20-53页羟基的选择性保护生成酯类保护基常用酯类保护基：tBuCO（Piv）、PhCO、

MeCO、CICH2CO

酯类保护基的除去：tBuCO<PhCO<MeCO<CICH2CO

tBuCO除去：KOH/MeOH,LiAlH4,DIBAL,KBHET3

PhCO除去:NaOH

MeCO除去:K2CO3,NH3,Et3N,iPr2NEt,肼，胍

CICH2CO除去:硫脲，吡啶水溶液，NH3/MeOH,H2NCH2CH2SH,H2NCH2CH2NH2,PhHNCH2CH2NH2,

糖类合成常用H2NNHC(=S)SH/dioxane-iPr2NEt代替硫脲2/5/2023232生成硅醚保护基常用硅醚保护基：Me3Si(TMS),Et3Si(TES),tBuMe2Si(TBDMS或TBS),iPr3Si(TIPS),tBuPhSi(TBDPS)

硅醚保护基的除去：

酸稳定性：TMS(1)<TES(64)<TBDMS(20,000)<TIPS(700,000)<TBDPS(5,000,000)

硷稳定性：TMS(1)<TES(10-100)<TBDMS=TBDPS(20,000)<TIPS(100,000)2/5/2023233生成烷基醚类保护基常用烷基醚类保护基：甲基醚（Me）、苄基醚（Bn）、对甲氧苄基醚（PMB）、3，4-二甲氧苄基醚（DMB或DMPB）、三苯甲基醚（Tr）、叔丁基醚(tBu)、烯丙基醚(Allyl)生成烷氧基醚类保护基常用烷氧基基醚保护基：甲氧基甲基醚(MOM)、甲硫基甲基醚(MTM)、甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、卞氧基甲基醚(BOM)、三甲硅基乙氧基甲基醚(SEM)、四氢吡喃(THP)2/5/2023234氨基的选择性保护N-酰基氨基保护基：

1)叔丁氧羰基（Boc）

常用保护试剂：Boc2O(di-tert-butyldicarbonate),BocON(2-(tert-butoxycarbonyloxyimino)-phenylacetonitrile)

常用脱保护剂：三氟乙酸

2）卞氧羰基（Cbz或Z）常用保护试剂：卞氧甲酰氯（CbzCl）常用脱保护剂：催化氢解、锂氨还原2/5/2023235

3)9-芴甲氧基羰基（Fmoc）：常用于多肽合成

常用保护试剂：Fmoc-Cl(9-fluorenylmethoxycarbonyl-Cl)

常用脱保护剂：NH3,Et3NH,哌啶，吗啡啉N-磺