药物合成反应-5缩合反应

第四章缩合反应

（CondenationReaction）《药物合成反应》

定义：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。

用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键

反应类型：一、-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应二、-羟烷基、-羰烷基化反应三、亚甲基化反应四、,-环氧烷基化反应五、环加成反应第四章缩合反应第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

1.Aldol缩合（羟醛缩合）定义：含有α-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成

β羟基醛或β羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）一、α-羟烷基化无机碱:NaOH,Na2CO3

有机碱:EtONa,NaH1Aldol缩合碱催化机理：H2SO4HClTsOH酸催化机理：1Aldol缩合Aldol缩合（1）自身缩合（一般用碱性催化剂）

应用举例：2-乙基己醇（异辛醇）的生产Aldol缩合（1）自身缩合（一般用碱性催化剂）Aldol缩合（2）不同的醛酮之间的缩合a.与含α-H醛酮的反应（羟甲基化）Aldol缩合

2）不同的醛酮之间的缩合应用举例：Aldol缩合（2）不同的醛酮之间的缩合b苯甲醛与含α-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt)）Aldol缩合（2）不同的醛酮之间的缩合二羰基化合物发生分子内缩合形成环状化合物。例如：如果有多种成环选择，则一般都形成五、六元环。Aldol缩合（3)分子内缩合Aldol缩合（4)含不同α-H醛酮之间的反应a与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱）Aldol缩合（4)含不同α-H醛酮之间的反应b烯胺法：2.不饱和烃α羟烷基化（Prine普林斯）(1,3-丙二醇缩醛）2.不饱和烃α羟烷基化（Prine）如果用HCl作催化剂则生成：芳香醛或少数不含α-H的脂肪醛在CN的催化作用下，发生双分子缩合，生成α-羟基酮。3芳醛的α-羟烷基化（安息香缩合）反应机理：能用于催化这个反应的催化剂不多，CN是最有效的。但氰化物剧毒。近年发现维生素B1催化效果良好。当R为吸电子基团时有利于反应但不能生成对称的α-羟基酮,能与苯甲醛反应生成不对称的α-羟基酮.如：反应机理：5-硝基糠醛是医药工业的原料，醛基与氨基化合物缩合可制备呋喃西林、呋喃唑酮等杀菌和抗菌药物(西夫碱具有较好的抗菌性能)。呋喃西林呋喃唑酮应用举例：（1）Reformatsky（雷福尔马特斯基）反应醛或酮与α-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到β-羟基酸酯。4.有机金属化合物的α-羟烷基化反应反应机理：这个反应不能用Mg或Li代替Zn,因为形成的格氏试剂会立即会与本身的酯基反应。用溴代物较多，因为活性适当。应用举例：4.有机金属化合物的α-羟烷基化反应VictorGrignardFrenchchemist,NobelPrizewinnerin1912forGrignardreagents，theauthorofsome170publicationsonhisresearches.

Born:Cherbourg,6May1871

Died:Lyon,13December,1935（1）Grignard（格氏反应）（1）Grignard（格氏反应）（1）Grignard（格氏反应）（1）Grignard（格氏反应）反应机理:反应机理:1)thereagentsarepredominantlypreparedbyreactingalkyl,aryl,orvinylhalideswithmagnesiummetalinaproticnucleophilicsolvents(e.g.,ethers,tertiaryamines);2)thereagentsareusuallythermodynamicallystablebutairandmoisturesensitiveandincompatiblewithacidicfunctionalgroups(e.g.,alcohols,thiols,phenols,carboxylicacids,1°,2°amines,terminalalkynes);影响因素二、α-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）

反应机理:(苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应)Blanc氯甲基化反应可用于延长碳链三α-氨烷基化反应（Mannich反应）含有a-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个a-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich（曼尼奇）碱。反应机理：影响因素:应用举例:

应用举例:抗疟疾药常洛林应用举例:第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应芳烃的β-羟烷基化:Lewis酸作用下，芳烃与环氧乙烷发生F-C反应生成β-羟基乙醇。一、β-羟烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成α，β-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成。电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等电子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱一、β-羟烷基化反应Michael加成——碳负离子与α,β-不饱和羰基化合物进行共轭加成，生成1,5-二羰基化合物的反应。反应机理：

1、Michael（迈克尔）加成不对称酮的Micheal加成1、Michael（迈克尔）加成应用举例：易于消除的曼尼希碱应用举例：Michael加成与其它缩合反应联用合成环状化合物。应用举例：其它碱和其它α,β-不饱和化合物也可进行Michael加成。应用举例：Michael加成是制取1,5－二羰基化合物的最好方法!应用举例：思考题：由乙酸乙酯、丙烯腈制备5-己酮酸应用举例：第三节亚甲基化反应Witting试剂：硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide，又称为Wittig试剂，其结构可表示如下：

Wittig试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃。一.羰基烯化反应：（Witting反应）

Ph3P=CHR的制备Ph3P=CHR叫ylide，它也可写成：一.羰基烯化反应：（Witting反应）

Witting反应机理：Wittig反应条件温和，产率高，生成的双键位置确定，没有重排。一.羰基烯化反应：（Witting反应）

Witting反应的应用（增长碳链）：一.羰基烯化反应：（Witting反应）

一.羰基烯化反应：（Witting反应）

Witting反应的应用（增长碳链）：二.羰基α-位的亚甲基化碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)存在下缩合得到a,b-不饱和化合物。第三节亚甲基化反应1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）二.羰基α-位的亚甲基化例：①酸性很强-活泼二.羰基α-位的亚甲基化1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）例：②活性稍弱于①二.羰基α-位的亚甲基化1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）例：③用醇钠强碱作催化剂二.羰基α-位的亚甲基化1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，是合成α，β-不饱和酸的较好方法之一例：二.羰基α-位的亚甲基化1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）第四节α,β-环氧烷基化（Darzens反应）α-卤代酸酯在强碱存在下与醛酮缩合生成α、β-环氧羧酸酯（缩水甘油酯）称α、β-环氧烷基化（Darzens达秦斯反应）反应机理：R1、R2最好有一个是芳基或是应用举例：第四节α,β-环氧烷基化（Darzens反应）第五节环加成反应Diels-Alder反应（双烯合成）反应物活性：电子从丁二烯流向乙烯，因此带有吸电子基团的亲双烯体的活性高。如：Diels-Alder反应（双烯合成）1.Perkin反应

芳醛和酸酐在相应的羧酸盐存在下的反应，产物是α,β-不饱和芳香酸：第六节其它缩合反应2.大环—联姻缩合（二酯在金属Na条件下进行分子内缩合）第六节其它缩合反应3.Claisen酯缩合反应讨论：①Claison酯缩合反应的本质是利用羰基使α－H的酸性增强，在强碱(碱性大于OH－)作用下，发生亲核加成-消除反应，最终得到β-二羰基化合物。②酮的酸性一般大于酯，所以在乙醇钠的作用下，酮更易生成碳负离子，而发生缩合反应，形成二羰基化合物。4.交叉Claisen酯缩合：5.狄克曼酯缩合反应（分子内Claisen酯缩合）

二元酸酯若分子中的酯基被四个以上的碳原子隔开时，就发生分子中的酯缩合反应，形成五元环或更大环的酯，这种环化酯缩合反应称为狄克曼酯缩合。用于制备五元和六元环β-酮酸酯。5.狄克曼酯缩合反应（分子内Claisen酯缩合）5.狄克曼酯缩合反应（分子内Claisen酯缩合）用于制备五元和六元环β-酮酸酯。选择性问题发生分子内酮酯缩合时,总是倾向于形成五元环、六元环。5.狄克曼酯缩合反应（分子内Claisen酯缩合）6.Robinson并环反应即Michael加成与羟醛缩合联用，合成环状化合物。思考题：用C4或C4以下有机物制备：

酰胺与Cl2或Br2在碱溶液中作用，则脱去羰基生成伯胺，该反应通常称为Hofmann降解反应