药物合成反应-第四章-缩合反应

掌握缩合反应总的知识结构1熟悉典型大类反应的机理2熟悉各反应的条件、影响因素、主产物3缩合反应β-羰烷基化αβ-环氧烷基化Diels-Alder双烯加成β-羟烷基化羰基自身烯化α-卤烷基化α-羟烷基化Aldol醛醇缩合Prins反应安息香缩合有机金属化合物的反应α-氨烷基化Mannich反应Pictet-Spengler反应Strecher反应羰基α位烯化Stobbe反应Perkin反应Knoevenagel反应Aldol醛醇缩合Prins反应安息香缩合有机金属化合物的反应Aldol醛醇缩合

含有α-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成β羟基醛或β羟基酮的反应。反应机理：亲核加成-消除

影响因素：醛、酮的结构：醛的活性比酮高，若为不对称酮，则无论酸、碱催化，反应都发生在位阻较小的α位；反应温度：1Aldol醛醇缩合应用特点：甲醛与含α-H醛酮的反应

最后一步同时进行

康尼查罗歧化反应定向醛醇缩合：针对于两个分子都含α氢或一分子中有两个α位的酮实现区域选择性。烯醇盐法：

与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱）1Aldol醛醇缩合烯醇硅醚法：将醛/酮与三甲基氯硅烷作用生成硅烷醚，再用TiCl4等Lewis酸催化缩合。亚胺法：将醛/酮与伯胺形成亚胺，再与LDA转变成亚胺锂盐，最后与醛/酮缩合。1Aldol醛醇缩合芳醛与含α氢的醛酮缩合（Claisen-Schmidt反应）

强碱有利于形成动力学控制的少取代烯醇负离子。酸性条件则有利于形成热力学控制的多

取代烯醇。弱碱条件下，影响因素更多，选择性不高。1Aldol醛醇缩合分子内的醛醇缩合与Robinson环化反应

具有α氢的二羰基化合物，可以发生分子内的醛醇缩合。

脂环酮与αβ-不饱和酮发生Michael加成，而后再发生一次分子内醛醇缩合，在原结构中引

入一个新环，称为Robinson环化。1Prins反应反应机理：甲醛质子化形成的碳正离子对烯烃的加成。影响因素：

末端烯烃的反应收率相对较好，且主要产物为环状缩醛；2Prins反应应用特点：

制备1,3-二醇制备1,3-二氧六环2安息香缩合反应机理：碳负离子对羰基的加成消除。芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α-羟基酮。

关键在于如何产生碳负离子。3安息香缩合应用特点：3有机金属化合物的反应

Reformatsky反应

醛或酮与α-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到α-羟基酸酯。反应机理：有机金属锌化合物，类似于格氏试剂。影响因素：卤素活性顺序为碘>溴>氯，但由于碘代不稳定，氯活性太差，所以通常用溴代羧酸酯；

对于卤代的碳，活性为叔碳大于仲碳大于伯碳；4有机金属化合物的反应应用特点：4有机金属化合物的反应

格氏试剂的反应

之前的章节已介绍过，格氏试剂可与各种羰基化合物反应，制备伯/仲/叔醇。此节只讨论

α，β-不饱和酮与格氏试剂的反应。

加成方式跟底物酮的结构以及格氏试剂所带烷基的位阻有较大关系！4有机金属化合物的反应类似的还有Michael加成，它是由于大位阻的碳负离子难以接近2位碳，只能接入4位，以

1,4加成完成反应。

α,β-不饱和醛、酮与提供碳负离子的原料发生1,4加成（Michael加成），生成1,5-二官能团

产物。4

α-

卤烷基化(Blanc)反应反应机理：芳香化合物用甲醛(或多聚甲醛(CH2O)n)、氯化氢及ZnCl2或AlCl3或质子酸处理时，在环上引入氯甲基的反应称为Blanc氯甲基化反应。Blanc反应属亲电机理，活化苯环对反应有利；但如果苯环活性不足，可换用氯甲基甲醚。应用特点：不同醛可得不同苄氯烃基1α-

卤烷基化(Blanc)反应氯甲基化的意义：可实现多种官能团的转变

苄氯可转变成多一碳的醇、醚、醛、酸、胺；

也可以引入腈基而变为多两碳的各类化合物；

还可以直接使用或作为格氏试剂，接入到其

他的碳链上，从而增长碳链。1Mannich反应Pictet-Spengler反应Strecher反应Mannich反应

含有α-活泼氢的醛、酮与甲醛(或其他醛)及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，引入一个胺甲基。反应机理：

一般采用酸催化，让醛与胺生成亚甲基胺正离子，同时促进羰基互变为烯醇，二者反应。1Mannich反应影响因素：反应底物：氨或伯胺可反应多次;同样的,如果酮α位氢不止一个，也能多次缩合。

其中一个经典的例子为阿托品中

托品醇的人工合成。1Mannich反应1托品经典合成法（20步反应）新的合成方法只有三步~Mannich反应

α，β-不饱和酮的反应

α，β-不饱和酮的反应发生在饱和的α碳上,α碳有位阻时，发生γ－氨甲基化。产物曼尼希碱于碱性条件下加热，或通过加入碘甲烷并与碱共热发生霍夫曼消除，都能得到亚甲基化产物，例如α，β-不饱和酮或α，β-不饱和羧酸酯，所以曼妮稀碱是α，β-不饱和酮的前体，能克服后者不稳定易聚合的限制。1Pictet-Spengler反应

β-芳乙胺与醛(缩醛)在酸催化下缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反应，是Mannich反应的特

例。应用特点：苯环上的定位受取代基与位阻双重影响，杂环也能发生反应。2WHY?Strecher反应醛或酮用氰化氢、过量氨类作用可一步得到α-氨基腈，水解生成α-氨基酸的反应称为

Strecker氨基酸合成反应。反应机理：

该反应是制备氨基酸的方便方法。3Strecher反应应用特点：

可以用氯化铵和氰化钾替代HCN-NH3，还可用氰化三甲基硅Me3SiCN替换氰化钾。3WHY?

β-

羟烷基化反应机理：本质上是环氧乙烷缺电子碳对芳环

或活性亚甲基等高密度电子云位置

的进攻。应用特点：

芳环上的环氧乙烷开环反应，实际上是傅克反应的一种。

且环氧环开环通常发生在取代基较少的碳一侧。1β-

羟烷基化

与β-酮酯反应，可生成内酯环。1

β-

羰烷基化

αβ-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成。反应机理：

例如：

其中供应电子的称Micheal供电体，如活性亚甲基或烯胺；

被加成的称Micheal受电体，如各类烯丙

位为吸电子基的化合物；1β-

羰烷基化应用特点：

反应活性决定底物选择的策略，通常为供电体酸性越强，活性越高；受电体双键连吸电子

能力强的取代基时活性高；例如1β-

羰烷基化

不对称酮的Michael加成，主要发生在取代基多的碳上。

典型的就是鲁滨逊增环反应，可以生成难以直接引入的角甲基。

不过凡事都有例外。1

羰基自身烯化

醛、酮与磷叶立德（ylide）反应合成烯烃的反应称为羰基烯化（Wittig）反应。反应机理：

磷叶立德（又称Wittig试剂），是由卤代烷与三苯磷反应，再于强碱下脱一分子卤化氢而得。叶立德中碳原子带负电荷，

对缺电子的羰基碳进攻，经

历四元杂环中间体，消除后

即得烯烃。1羰基自身烯化影响因素：Wittig试剂的稳定性与活性：碳原子上的负电荷是活性的关键，但也是不稳定的原因。

所以碳上连吸电子基使Wittig试剂稳定但活性也下降，反之则稳定性差而活性高；

例如：1羰基自身烯化羰基底物的结构：

醛、酮和酯的羰基都能发生Wittig反应，但活性差异大，醛大于酮大于酯。利用该点可选择

性烯化。应用特点：

反应温和收率高，烯键不移位不异构，特别适合能量不利的环外双键。1羰基自身烯化与不饱和醛反应，不发生1,4-加成，双键位置固定；α-卤代醚制成的Wittig试剂与醛酮反应，产物经水解变为醛；1羰基自身烯化Witting反应的改良：Witting－Horner反应

利用亚磷酸酯与卤烃作用，异构得烃基磷酸酯，代替传统的Wittig试剂；

膦酸酯制备比较容易。同时比Wittig试剂亲核性强，而且稳定，能与一些难以发生

Wittig反应的醛酮进行反应；反应结束后形成水溶性的磷酸盐，容易分离。1Knoevenagel反应Stobbe反应Perkin反应Knoevenagel反应

含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)存在下

缩合得到α,β-不饱和化合物，即活性亚甲基的亚甲基化（Knoevenagel）反应。影响因素：醛和酮的位阻：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的好；TiCl4/吡啶催化剂可使有一定位阻的酮也能顺利完成反应。1Knoevenagel反应亚甲基的活性影响同之前章节。

例如丙二腈活性大于苯乙腈，所以后者所用的碱要强很多。

一般的Knoevenagel反应用胺或铵盐来催化，其碱性很弱可以避免醛、酮、酯自身的缩合！1Knoevenagel反应

丙二酸与醛、酮的Knoevenagel反应，缩合产物受热即自行脱羧，成为合成α，β-不饱和

酸的好方法。1Stobbe反应

丁二酸双酯与羰基化合物在碱存在下缩合，得到α-亚甲基丁二酸单酯的反应。反应机理（了解）：应用特点：

机理中涉及内酯环的打开形成双键和羧基，所以离双键远的酯基变为羧基；2Stobbe反应

制备β，γ-烯酸。

使用48%的氢溴酸-醋酸溶液处理，可使酯水解并脱羧，得到稀酸。2Perkin反应

芳香醛与脂肪酸酐在脂肪酸碱金属催化下缩合，得到β-芳基丙烯酸类化合物肉桂酸衍生

物的反应称为Perkin反应。反应机理：本质上是利用酸酐强化羧基α位的羟醛缩合。应用特点：

反应通常为芳香醛，也可是呋喃或噻吩甲醛。3Perkin反应

芳醛临位有氨基或羟基时，常伴有闭环。

分子内也可发生反应。3

αβ-

环氧烷基化

醛、酮在强碱作用下与α-卤代羧酸酯缩合，生成α、β-环氧羧酸酯(缩水甘油酸酯)的反

应称为Darzens反应。反应机理：

从机理可见，反应的前段依然是醛醇缩合的套路，即“活性亚甲基”在碱的帮助下变身碳

负离子，进而进攻缺电子的羰基碳，实现加成。1αβ-

环氧烷基化应用特点：

Darzens反应的底物范围相当广泛，羰基侧，所有类型的醛、酮几乎都可以发生反应；α-

卤代羧酸侧，α-卤代腈、卤代酮、卤代亚砜、卤代砜、卤代N二取代酰胺、苄卤均可反应！1αβ-

环氧烷基化

α，β-