药物合成反应第四章 缩合反应

药物合成反应药分与药化教研室周凌云任务：每4人一组，共15组，每次课一人上来讲解，时间控制在10分钟左右，可以幻灯也可以板书，其成绩和实验成绩一起记入平时成绩，占总成绩30%有机化学的基础知识。常用试剂性状/处理方法/注意事项。药物的合成工艺（可选取其中的一小段步骤来讲其基本原理）。其它和药物合成相关的内容。第三节β-羟烷基、β-羰烷基化反应一、β-羟烷基化反应1、芳烃的β-羟烷基化反应机理（P145）**αβ位置选择性:芳烃连在已取代的碳原子上

？**2、活性亚甲基化合物的β-羟烷基化反应

**进攻取代较少的碳原子？P145（3）注意反应条件！？3、有机金属化合物的β-羟烷基化反应（补充）

二、β-羰烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成

电子给体(供电体)：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等

碳负离子接受体（受电体）：不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱

催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱Michael反应的应用：2、有机金属化合物的β-羰烷基化反应少发生1，2加成（甲基锂，苯基钠），多发生1，4加成（特别是有机铜试剂）。第三节

亚甲基化反应一、羰基烯化反应:(Wittig反应）Wittig试剂与醛、酮的羰基发生,形成烯烃磷叶立德（ylide）Wittig试剂：黄色至红色化合物反应需在无水条件下进行。

Wittig试剂对水、空气不稳定，一般不分离出来，直接进行下一步与醛、酮的反应。制备：RX：RBr溶剂：苯，DMF，DMSO------非质子溶剂中碱：NaNH2，RONa

，n-BuLiWittig反应机理：1、由于存在d-p

π共轭因此Wittig试剂中

α碳负离子较稳定,但稳定性是相对的.2、当R3,R4为脂肪烃基，脂环烃基等，稳定性小，活性高；---制备要求高若为吸电子取代基，通过共轭或诱导效应使α碳负电核减弱或分散，稳定性增加，反应活性低。---碱水中即可选择性亚甲基化：醛>酮>酯机理及反应产物烯烃可能存在Z，E两种异构体的反应历程：反应条件稳定的活性较少的试剂不稳定的活性较大的试剂极性溶剂无质子选择性差,但以E式为主选择性差有质子生成Z式的选择性增加生成E式选择性增加非极性溶剂有盐高度选择性,以E式为主高度选择性,Z式为主无盐生成Z式的选择性增加生成E式选择性增加Wittig反应立体选择性参数Wittig反应的优点：1、反应条件比较温和，收率较高。2、生成的烯键处于原来的羰基位置，一般不发生异构化，可以制得能量上不利的环外双键化合物。3、应用面广，具有各种不同取代基的羰基化合物均可作为反应物。4、能改变反应试剂条件，立体选择性合成一定构型的产物，如（Z）或（E）异构体。（不要求）5、与α，β-不饱和醛羰基化合物反应时，不发生1，4加成，双键位置固定，利用此性质合成许多共轭多烯化合物。（在VA、甾体、萜类、前列腺素等合成中有独特作用）Wittig反应的应用（增长碳链）ClCHOCH3合成醛、酮的新方法α-卤代醚Horner反应：亚膦酸酯重排膦酸酯Horner反应与Wittig反应相比，有一定的优点：1.较Wittig试剂反应强，能与一些难以发生Wittig反应的醛酮类进行反应。2.产品易于分离，反应结束后膦酸酯形成水溶性的磷酸盐，易与产物烯烃分离，而Wittig反应产物分离较为麻烦。3.立体选择性高，产物主要是E-异构体。4.膦酸酯制备容易，比膦内嗡盐价廉。二.

羰基α-位的亚甲基化1.活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）碱性催化剂：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺等反应机理（P152）

反应底物位阻的影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好1)

酸性很强-活泼例：2)活性稍弱于1)例：3)用醇钠强碱作催化剂例：

4)丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，是合成α，β-不饱和酸的较好方法之一例：2、

Stobbe

反应(施拖贝)3、

Perkin反应(普尔金)三、有机金属化合物的亚甲基化苯甲硫醚+丁基锂特点：可与位阻酮反应，弥补Witting反应的不足。应用：萜类合成第四节α、β-环氧烷基化（Darzens反应）通式：机理:例:维生素A中间体还有什么方法可实现？第五节环加成反应

Diels-Alder反应（双烯合成）化学键的断裂和形成同时完成。反应不受溶剂极性影响。不被酸、碱催化。协同反应：主要为热反应和光反应。前线轨道理论HOMO(highestoccupiedmolecularorbital):指被电子占据的能量最高的π轨道LUMO(Lowestunoccupiedmolecularorbital)：指未被电子占据的能量最低的空π轨道热反应为基态反应；光反应为激发态反应。丁二烯烃的分子轨道

4n个π电子体系1.反应机理2.反应物活性亲双烯体:电子从双烯流向亲双烯体，因此带有吸电子基团的的活性高。如：

共轭双烯:分子中连有给电子基团时,反应速度加快两个共轭双键必须是顺式的3、应用特点(1)顺式原理(2)内向加成规则亚甲基桥两个酯基反式（3）Diels-Alder反应的定向作用**与取代基性质无关二、1,3-偶极环加成反应1、什么是α-消去反应？在同一个碳原子上，消除2个原子或基团产生活泼中间体“卡宾”的过程。所谓“卡宾”是亚甲基（CH2）及衍生物的总称。它又称为碳烯。三、碳烯对不饱和键的环加成2、卡宾的产生：α-消去反应A.B.C.3、卡宾的反应卡宾的碳原子最外层只有6个电子，是缺电子化合物，活性很高。A、卡宾与碳碳双键加成：[2+2]环加成卡宾是重要的有机活泼中间体，在有机合成和机理研究方面非常重要。卡宾化学已成为有机化学的一个重要分支领域，成为有机合成研究的热点之一。B、卡宾插入反应：卡宾可以插入C-H、C-O、C-X；最多的