PRR研究进展麦克风肯

PRR(模式识别受体)研究进展LOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORPRR（模式识别受体）

LOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLOR模式识别受体介导的自噬在抗病原微生物感染中的研究进展固有免疫模式识别受体与药物研究

模式识别受体介导的自噬自噬：自噬是一个吞噬自身细胞质蛋白或细胞器并使其包被进入囊泡，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物的过程，藉此实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。研究自噬与固有免疫的相互作用关系，对揭示病原微生物的致病机理、发展新的有效的抗感染防治手段具有重要的理论指导意义2007年首次报道TLR4信号通路激活后可诱导自噬的发生，进而增强巨噬细胞对分枝杆菌的清除能力。这一发现拉开了模式识别受体与自噬相互作用研究的序幕，而伴随着SLR、NLR、RLR等新的、重要的模式识别受体信号分子介导的自噬逐渐为人们所认识，极大地丰富了模式识别受体在机体抗病原微生物感染的作用的理论研究。TLRTLR4启动TRIF依赖性途径，激活VPS34依赖的MAP1LC3B(microtubule-associatedprotein1lightchain3beta)聚集，促进自噬体的形成，增强巨噬

细胞对分枝杆菌的清除。TLR7通过激活MYD88信号通路诱导自噬，促进分枝杆菌的

清除。TLR2激活的ERK(extracellularsignal-

regulatedkinase)在诱导自噬和清除单核细胞李斯特菌中发挥重要作用

NLRNLRs受到细菌肽聚糖的降解产物二氨基庚二酸（diaminopimelicacid-typepeptidoglycan，DAP）刺激后可诱导自噬的发生，抵抗胞内产单核细胞李斯特菌的增殖。在哺乳动物细胞中，NOD1和NOD2信号通路通过与Atg16L1相互作用诱导自噬的发生。在DCs细胞中，NOD2识别细菌胞壁酰二肽，诱导自噬的发生，另外还促进MHCⅡ类限制性分子的抗原提呈。近来，Nod2和Atg16L1基因被发现与克隆恩病（Crohn’sdisease）密切相关。在携带Atg16L1突变基因的个体中，功能缺陷的自噬导致吞噬细胞处理细菌的能力下降，同时也妨碍了DCs以MHCⅡ类限制性分子向CD4+T细胞提呈抗原的能力。上述研究提示了自噬相关基因与炎症性肠病遗传易感性存在紧密联系，深入研究其机制具有重要的理论意义。RLRRLRs通过

诱导自噬的发生，负性调节Ⅰ型干扰素的产生。

Jounai等[22]发现在Atg5和Atg7缺陷的小鼠胚胎成纤

维细胞中，ATG5-ATG12的连接受阻，当细胞受到病

毒感染或dsRNA刺激后，产生大量Ⅰ型干扰素。进一

步分子研究显示[22]，ATG5-ATG12连接体通过与

RIG-I(retinoicacid-induciblegeneI)和IPS-1(IFNbetapromoterstimulator1)的CARD(caspase

recruitmentdomain)结构域作用，下调Ⅰ型干扰素。另

外，ATG9a负性调节STING（stimulatorofIFNgenes）

和TBK1信号分子的聚集，下调由胞内dsDNA引起

的Ⅰ固有免疫模式识别受体与药物研究PRRs及其配体结构、信号转导过程以及功能的阐明,某些疾病发病机制也逐渐明确,根据疾病发展的免疫学机制,设计以PRRs信号系统为靶点的药物来调节机体免疫功能,预防或治疗相关疾病是近年来研究的热点,在感染性疾病、过敏性疾病、炎症相关疾病、肿瘤治疗以及疫苗设计等方面具有广阔的发展空间LOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLOR感染性疾病TLRs效应与脓毒血症的发病机制密切相关,因此,控制TLRs有利于脓毒血症休克的治疗,主要有3种策略:①用可溶

性TLRs结合并中和微生物配基,阻止其与免疫细胞上的受体结合。②用抗体或小分子受体阻滞剂阻断配体或蛋白-配体复合物与受体的结合。③用特异的小分子物质阻断由配体-TLRs相互作用引发的信号通路的传导。LRs的激动剂可以用于抗病毒的辅助治

疗,咪唑喹啉(Imidazoquinoline)化合物咪喹莫特

(imiquimod,R837)和resiquimod(R848)是人工合成

的低相对分子质量的免疫调节剂,其受体是TLR7

和TLR8,可以在多种细胞中诱导Ⅰ型IFNs和其他

细胞因子的合成[12],能有效抑制多种病毒感染。目

前,咪喹莫特已经成功地用于临床局部治疗人乳头

瘤病毒引起的生殖器疣

过敏性疾病TLRs是过敏性疾病如哮喘的治疗靶点[5,15]。

对哮喘患者的血液、支气管灌洗液和支气管黏膜活

组织检查的结果显示,Th2型细胞明显被激活,产生

IL-4,IL-13和IL-5,调节IgE的产生,而IgE是过敏

性疾病的关键因子,某些TLR的配基如CpGDNA

(TLR9的配基)是Th1型细胞的诱导剂,可将Th2

驱动的炎性反应为主的效应逆转为具有保护性的

Th1型免疫反应,阻止炎症反应的发展。但是,哮喘

症状一旦稳定下来并发展到慢性阶段,如果遭遇细

菌或病毒感染,症状经常会恶化,表现为间歇性气

短、咳嗽、哮喘或者与呼吸道狭窄有关的胸闷,其机

制可能是TLRs引发炎症提高了气管的敏感性,在

慢性阶段,应用TLRs阻滞剂可能对防止哮喘恶化

有益。因此,根据哮喘的不同发展阶段有选择性、适

当地应用自身免疫性疾病

TLR9识别自身DNA中的CpG结构可能是系统性红斑狼疮的发病原因之一,来自狼疮患者的免

疫复合物可以结合TLR9激活树突细胞产生细胞因子、趋化因子和IFN-α,因此阻止自身DNA的CpG结构激活TLR9是避免发生自身免疫性疾病的策略。研究发现目前临床用于治疗自身免疫性疾病的一些药物可以干扰TLR信号,例如CpG-DNA与TLR9的相互作用需要在酸性条件下进行,氯喹是一种强碱性药物,可以抑制细胞浆的酸化,抑制CpG-DNA诱导的免疫反应。

肿瘤弗氏佐剂的活性成分

卡介苗细胞骨架(BacillusCalmette-Guerincellwallskeleton,BCG-CWS),其受体是TLR2和TLR4,能够增强细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL)和巨噬细胞的功能,具有明显的抗肿瘤活性。OK-432是酿脓链球菌经青霉素杀灭并冻干的制备物,表现出了抗多种恶性肿瘤的活性细菌的DNA含有特有的非甲基化的CpG二核苷酸结构,能够通过TLR9增强对肿瘤的细胞和体液免疫反应,核酸的结构类似物imidazoquino-lines,oxoribine和broprimine是TLR7的配体,具有免疫调节和抗肿瘤效应,imidazoquinolines对慢性淋巴细胞白血病的治疗作用尤其突出,

以TLRs为靶点的药物研发

咪喹莫特是唯一被批准的TLR7的激动

剂,用于外用治疗乳头瘤病毒引起的疣和光化性角

化病,TLRs3,4,7,8,9的激动剂目前正

在临床试验阶段,大部分是针对免疫性治疗肿瘤和

病毒性疾病,如Dynavax公司的TLR9激动剂用于治

疗结肠直肠癌、何杰金淋巴瘤,Ideras公司的IMO-

2055治疗肾细胞癌,TLR7激动剂ANA975用于丙

型肝炎病毒的治疗,TLR9的激动剂作为乙肝病毒疫

苗的佐剂都处于临床试验阶段,此外TLR4的阻滞

剂Eritoran(E5564)用于治疗脓毒症的研究也已进

入Ⅲ期临床阶段。以TLRs为靶点的药物开发具有

光明的前景

被引次数较多的论文LOREMIPSUMDOLORLOREMLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLOR2016论文LOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREM