砷与地方性砷中毒

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砷与地方性砷中毒

EndemicArseniasis砷元素与砷化合物砷是一种自然存在的元素,在常见微量元素中排在第20位,存在于地壳,广泛分布于环境中砷主要有3种原子价(-3,+3,+5)。三价砷(As3+)和五价砷(As5+)广泛存在于自然水体中,都是可溶的。在氧化环境条件下五价砷类更稳定和占优势,而在还原环境下以三价砷为主。砷可以被微生物、人类和动物甲基化为单甲基砷酸和二甲胂酸、三甲基砷氧化物。三价化合物一般比五价化合物毒性大,其中毒性最大的是胂气体。存在的有机砷化物一般无毒性。砷的用途砷可以用于硬化合金和生产半导体、颜料、玻璃制品、杀虫剂、灭鼠剂和杀霉菌剂还可以作为治疗某些疾病(例如昏睡病、慢性髓细胞样白血病)的药品成分砷的吸收与排泄可溶性砷化物可在胃肠道被吸收(吸收率95~97%),并经由肾脏(例如As5+,有机砷)排出。砷的生物半减期约30h以上，排泄缓慢。三价砷(As3+)从体内经甲基化和非甲基化砷(As5+和As3+)经尿液排泄。甲基化砷类是由于无机As3+和As5+在活体内连续还原形成的,在肝脏它们转化为MMAA(单甲基亚砷酸、单甲基砷酸)、DMAA(二甲基亚砷酸、二甲基砷酸),并解毒“解毒后”的MMAA和DMAA对人类和动物有毒砷酸盐还原酶、单甲基砷酸盐还原酶砷的运输与分布血液：约95%与血红蛋白中的珠蛋白结合As3+：富含巯基的组织，肝、肾、脑As5+：骨骼，以砷酸盐取代磷酸盐细胞内：内质网>胞液>溶酶体>线粒体>细胞核易蓄积于：皮肤、指（趾）甲、毛发，因角蛋白含量高砷的毒性砷通过与蛋白和酶的巯基相互作用(使蛋白质和酶在细胞内变性)以及增加细胞内的活性氧簇引起细胞损伤而产生毒性。砷可以阻碍必要酶的作用及其在细胞内的转录过程,最终导致人体多系统非癌病变相继发生。例如,三价甲基化砷诱导的氧化应激抑制了谷胱甘肽(GSH)还原酶及细胞保护机制抗氧化的硫氧还蛋白还原酶。砷的毒作用亚砷酸可抑制人体内超过200种酶。由于砷酸具有与磷酸盐相似的结构,它可替代体内的磷,因而导致多年的骨骼内磷被替换。砷化物中毒性最高的是胂,它可引起红血细胞溶血,进而导致溶血性贫血,它是引起少尿型肾衰竭的主要原因。砷还可以减缓DNA的修复过程,因此增加了人体对癌(例如皮肤癌)及一些非癌疾病的易感性。最容易受到砷抑制的酶As3+：转氨酶，丙酮酸氧化酶，丙酮酸脱氢酶，磷酸酯酶，细胞色素氧化酶，脱氧核糖核酸聚合酶等As5+：α-甘油磷酸脱氢酶，细胞色素氧化酶等，阻断肝细胞线粒体中的氧化磷酸化过程。砷导致细胞凋亡影响细胞凋亡基因的表达：p53、c-myc、bcl-2、bcl-x、bax、bad等改变端粒酶的活性：导致细胞端粒水平变化，细胞易凋亡细胞内信号转导异常：As进入细胞与游离巯基结合，激活胱天蛋白酶（caspase）家族成员，改变细胞内信号转导系统，诱发细胞凋亡。砷的致癌机制DNA损伤：砷中毒患者皮肤中O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶基因(MGMT)、辐射损伤修复基因(XRCC1)、错配修复基因(hMSH2)、PTCH基因基因表达异常：人胚胎皮肤细胞(HES)暴露于亚砷酸钠(NaAsO2)，65个基因表达上调，60个基因表达下调，涉及原癌基因、抑癌基因、细胞凋亡基因、DNA合成修复基因DNA甲基化反应：砷中毒患者外周血中具抑癌作用的p16基因高度甲基化，导致砷性肿瘤p16基因失活氧化应激与活性氧(ROS)的产生：二甲基什奇替和二甲基亚砷酸可与O2分子反应，生成ROS，引起氧化应激并导致DNA损伤，启动砷的致癌作用砷的慢性中毒症状皮肤损害(例如着色过度、角化过度、脱皮和毛发脱落)周围神经病变周围血管疾病致癌：皮肤癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌、淋巴肉瘤、血管肉瘤、口腔癌、骨癌、腹膜及生殖系统肿瘤多脏器损害：肝脏、神经系统、肾脏、血液系统、生殖系统、心血管系统致畸：可殃及子二代砷的皮肤损伤皮肤损伤是最主要的,也是慢性砷中毒的特异性体征，饮用高砷水5年内即可出现相关症状。皮肤包含了多种结合了As3+

的巯基而高度角质化,局部储存砷,这也可能是皮肤对砷的毒性作用敏感的原因色素沉着与色素缺失：同时出现在躯干部位，以腹部（花肚皮）、背部为主皮肤过度角化、皲裂：以手掌、脚跖部为主砷引起的周围神经病变早期表现末梢神经炎：四肢对称性、向心性感觉障碍，痛觉温觉减退，麻木，蚁走感；四肢肌肉疼痛，收缩无力，甚至抬举、行走困难。砷引起的周围血管疾病砷化物是一种毛细血管毒物，作用于血管壁，使之麻痹、通透性增加；损伤小动脉内膜，使之变性、坏死、管腔狭窄、血栓形成。多发生于下肢远端脚趾部位。表现：脚背、脚趾发冷，颜色苍白，血管搏动减弱，脚趾疼痛明显。早期间歇性跛行，晚期脚趾皮肤发黑、坏死（黑脚病）。中医将脚趾皮肤发黑、坏死、脱落称之为“脱骨疽”。砷与皮肤癌砷与皮肤损害、黑脚病(BFD)及皮肤癌具有剂量-效应关系皮肤癌包括原位细胞癌、侵入性细胞癌和混合性基底细胞癌,砷的慢性作用还包括造血抑制、浓血症(由血液到组织和胃肠道的液体丧失)黄疸型肝细胞损害门脉性肝硬化和肝腹水感觉障碍、末梢神经炎、厌食症以及体重减轻对免疫系统也有危害,它可诱发病毒/细菌感染地方性砷中毒的病区类型高度分散的灶状分布饮水型：水砷>0.05mg/L的人群约5000万。加拿大、美国、匈牙利、俄罗斯、孟加拉、印度、尼泊尔、越南、柬埔寨。新疆、内蒙古、青海、宁夏、四川、北京、山西、山东、安徽、河南、吉林、黑龙江、台湾（乌脚病）——西部地区为防治重点。燃煤污染型：高砷煤→室内空气+食物，每日摄砷量是饮水型的几倍到几十倍。云南、贵州、四川、重庆、湖南、湖北、陕西。地方性砷中毒的人群分布特征家庭聚集性年龄：从幼儿到老年均可患病，40~50岁是患病的高峰性别：差异不明显，成年男性患者略多于女性，男性重体力劳动者患病较多地方性砷中毒的病区划分饮水砷含量(mg/L)患病率中、重度病例检出率轻病区0.05~0.2<10%无中等病区0.21~0.510~30%<5%重病区>0.5>30%>5%地方性砷中毒的治疗原则营养支持：膳食中增加优质蛋白、多种维生素治疗末梢神经炎：VB1、VB12、肌苷、三磷腺苷、辅酶A、辅酶Q10处理皮肤损害：5%二巯丙醇油膏涂沫砷的解毒剂：砷的解毒剂

各类螯合剂，包括D青霉胺、二巯基丙醇或英