病例讨论 隐球菌性脑膜炎

隐球菌性脑膜炎2014年06月18日病例汇报邓XX男性31岁住院号：443750既往19年前“脑炎”病史，具体不详；病史特点：急性起病；前驱劳累，感染史；主要表现：头痛发热2周，行走不稳10天；查体：颈抵抗2横指，双上肢指鼻试验略欠稳准，双侧病理征可疑阳性；相关检查6月3日-6月13日头颅CT及心电图未见异常随机血糖15.3mmol/L;糖化血红蛋白：13.5%；糖耐量试验：1h22.582h26.223h21.74mmol/L；胰岛素细胞抗体检测40K（—）血常规：白细胞：7.04*109/L,中性粒：81.9%淋巴：11.5%生化：总胆固醇：4.52mmol/L;超敏C反应蛋白>5mg/L;尿常规尿糖（+++）粪常规白细胞计数6-8个呼吸道抗体：合胞病毒腺病毒肺支原体流感病毒抗体（-）出血热抗体流行性出血热抗体（-）

腰椎穿刺术+脑脊液检查6月6日压力初压力200mmH2O末压130mmH2O常规无色透明潘氏试验（+）白细胞10*106/L,单核9个，多个核1个；生化糖8.35mmol/L,蛋白850mg/L,氯化物118.3mmol/L微生物墨汁染色抗酸染色等均未见异常；治疗过程及反应5月31日-6月3日社区诊所抗感染治疗克林霉素+利巴韦林静点；发热消失，头痛好转，但出现行走不稳，写字歪斜；6月3日-6月13日美洛西林钠静点；地塞米松20mg静点，1周后该换为强的松30mg口服；甘油果糖脱水，糖盐+ATP+Kcl;行走不稳再上述治疗方案3天后好转，6月10日再发头痛及发热；相关检查及化验6月14日

血常规：白细胞：5.52*109/L,中性粒细胞4.59*109/L；83%；淋巴：0.26*109/L；4.8%；肝、肾功能、电解质未见异常；肿瘤系列未见异常；肝炎系列未见异常；输血前检查HIV抗体可疑（+）头颅CT胸部CT未见明显异常；头颅MRI：T2Flair左侧半卵圆中心片状告信号影；头颅MRI增强已经做，结果未归；

腰椎穿刺术+脑脊液检查6月17日

压力初压力250mmH2O末压130mmH2O常规无色透明白细胞164*106/L,单核9个，淋巴细胞75%；生化糖3.35mmol/L,蛋白914mg/L,氯化物119.6mmol/L微生物墨汁染色（+）抗酸染色等均未见异常；结核系列送检未归;脑脊液检查常规墨汁染色头颅CT头颅MRI头颅MRI头颅MRI头颅MRI头颅MRI胸部CT治疗过程及反应6月13日-6月16日阿昔洛韦0.5gq8h+头孢曲松0.2gqd；甘露醇125mlq6h依达拉奉30mgBid糖盐+维生素等营养支持；6月16日-6月18日抗生素调为：氟康唑0.8g----0.4g静点；余不变；诊断颅内感染隐球菌性脑膜炎AIDS2型糖尿病隐球菌性脑膜炎新型隐球菌感染脑膜和（或）脑实质所引起的亚急性或慢性脑膜炎。主要传染源：含新型隐球菌的鸽粪传播方式：主要是呼吸道吸入约1/3患者经皮肤黏膜、消化道传染易感人群：长期大量应用广谱抗生素、免疫抑制药、抗癌药物、接受器官移植术及白血病、AIDS、淋巴肉瘤、系统性红斑狼疮、结核病、糖尿病等患者隐球菌属真菌，呈圆形或卵圆形，外裹由细胞壁和荚膜组成的被膜广泛存在于土壤、蔬菜、牛奶、动物、草地蜂巢及鸽粪中发热，头痛，脑膜刺激症发热，头痛，意识障碍，抽搐感染途径隐球菌性脑膜炎发病机制1、抑制机体免疫反应，荚膜毒性的最主要成分是多糖荚膜。①.激活补体；②.抑制吞噬细胞；③.减少诱发特异性T淋巴细胞反应；④.抑制吞噬细胞释放细胞因子IL-6和IL-1β等使菌体逃避宿主防御系统。2、另一个重要致病因子是黑素，毒性作用主要是抗自由基。通过清除超氧化物和其他氧化物，保护酵母细胞免受宿主细胞产生的氧化物的破坏。3、黑素还有抵抗紫外线的抗真菌效应、降低两性霉素B的敏感性等作用。可能是隐球菌在体内持续蔓延，难以治愈的原因之一。4、当机体免疫功能低下时，隐球菌在脑内繁殖并产生大量抵抗宿主防御反应的毒性因子，引起隐球菌性脑膜炎或脑膜脑炎。隐球菌性脑膜炎临床表现1.最常见20～40岁青壮年。多呈亚急性或慢性起病，少数急性起病。

2.首发症状间歇性头痛，恶心及呕吐，伴低热、周身不适、精神不振等症状。随病情发展，头痛渐加重转为持续性精神异常、躁动不安，严重者出现不同程度意识障碍。3.约半数以上伴脑神经受损最常见为视神经，其次为第Ⅷ、Ⅲ、Ⅶ、VI脑神经。部分出现偏瘫、抽搐、失语等局灶性脑组织损害症状。4.早期最常的阳性体征为脑膜刺激征，晚期可出现眼底水肿锥体束征等。80%38——40℃，持续不规则热颞部、前额部或眶后轻度间歇性，渐进性80%和饮食无关的呕吐45%谵妄、嗜睡、昏睡、昏迷；抽搐、癫痫95%有颈项强直、Kernig征和Brudzinski征阳性35%视神经损害为主，外展、动眼、面神经、听神经、舌下神经等隐球菌性脑膜炎病理改变脑膜血管充血、脑回增宽、脑沟变浅软脑膜混浊不清，以脑底部为重。索桥池、视交叉池、小脑延髓池、外侧沟、脑底部及扩张的蛛网膜下隙内，可见黄色黏稠冻胶样的渗出物。脑沟、脑池或脑主质内可见小颗粒状结节或囊状物，内有胶样渗出物。镜下胶样黏液中可见大量隐球菌部分被多核巨细胞吞噬。脑主质脑膜及蛛网膜下隙内有大量以淋巴细胞、单核细胞多核、巨细胞为主的炎性细胞浸润，发病缓慢者可见由大量成纤维细胞和毛细血管组成的肉芽肿及小脓肿。隐球菌性脑膜炎检查1.脑脊液：确诊的重要依据。压力增高，外观微混或淡黄色。蛋白含量轻～中度升高。淋巴细胞数增多。氯化物及葡萄糖多降低。脑脊液涂片墨汁染色可直接发现隐球菌。99%首次腰穿脑脊液中新型隐球菌反向乳胶凝集试验呈阳性、强阳性反应。2.免疫学检查：乳胶凝集试验可检测感染早期血清或脑脊液中隐球菌多糖荚膜抗原成分。抗原阳性滴度>1:8，即可确诊为活动期隐球菌脑膜炎。且其滴度与感染程度多呈正比。3.影像学检查：颅脑CT缺乏特异性，40%～50%显示正常。阳性率与病程的不同阶段有关，病程越长阳性率越高。可见脑室扩大、脑积水、脑膜强化及脑实质内不规则大片状、斑片状或粟粒状低密度影，少数显示小梗死灶或出血灶。颅脑MRI可显示脑实质内T1呈低信号T2高信号的圆形或类圆形肿块、血管周围间隙扩大，部分呈多发粟粒状结节样改变。鉴别诊断项目隐球菌性结核性发病人群免疫力低下，鸽子接触者免疫力低下，结核病接触起病形式慢性或亚急性亚急性发热早期不明显，后多不规则较早发热脑神经受累视神经受累多见展神经受累多见胸部X线或CT部分可有结节性病灶多数可找到结核灶腰穿压力明显升高增高脑脊液生化糖降低明显，氯化物降低氯化物明显降低糖降低涂片找菌墨汁染色（+）抗酸染色（+）培养新型隐球菌结核杆菌概率小隐球菌抗原检测乳胶凝集试验（-）阴性试验性抗结核治疗无效有效隐球菌性脑膜炎诊断1.有长期大量应用抗生素、免疫抑制药及免疫低下性疾病如AIDS、淋巴瘤、白血病、器官移植等病史。2.亚急性或慢性进展的头痛、喷射性呕吐、脑神经受损及脑膜刺激征阳性，脑脊液蛋白定量增高、氯化物及葡萄糖降低者。3.脑脊液中找到新型隐球菌。检出率受病灶部位、病程发展阶段等影响，对可疑或久治不愈反复发作的脑膜炎，应反复寻找病原。

应用脑脊液乳胶凝集或抗原酶联免疫测定法检测隐球菌抗原，提高早期诊断率。抗真菌治疗药物抗真菌药物难以通过血脑屏障，进隐球菌荚膜强调联合用药；多途径给药；治疗时间长，药物副作用多相关毒副作用检查；药物调整；常用抗真菌药物药物类别BBB通透性给药途径用法用量注意事项两性霉素B（杀菌）多烯类较低静脉鞘内注射1mg/d起始0.7-1mg/kg/d高热静脉炎肾骨髓损害氟康唑（抑菌）三唑类广谱容易静脉口服200-400mg/d

常联合用药耐受性好氟胞嘧啶（抑菌）干扰嘧啶合成容易口服6g/d分4次口服容易产生耐药两性霉素B脂质体制剂X脂质体

X胶质分散体

X胶质复合物增加对BBB及真菌包膜的通透性；毒副作用小治疗方案对有无AIDS患者治疗方案各有不同治疗方案合并AIDS者诱导治疗阶段2W静点两性霉素B0.7-1.0mg/kg/d口服氟胞嘧啶100mg/kg/d巩固治疗阶段10W口服氟康唑400mg/d维持治疗阶段12M口服氟康唑200mg/d治疗方案无合并AIDS者诱导治疗阶段4W静点两性