儿童哮喘的管理策略0214

儿童哮喘的管理策略马冬均乌鲁木齐市第一人民医院内容儿童哮喘是一种慢性气道炎症和平滑肌功能障碍并存的疾病以达到“哮喘控制”为治疗目标，GINA指南推荐的哮喘常用控制药物ICS白三烯调节剂LABA舒利迭®能使80%的患儿达到哮喘控制支气管高反应性平滑肌增生/

体积增大炎症介质释放增多炎症细胞数增加黏膜水肿支气管高反应性气道分泌物增加上皮损伤细胞增生（平滑肌细胞、黏液腺）基质蛋白沉积增加基膜增厚血管新生平滑肌功能障碍气道炎症气道重塑哮喘的病理生理机制GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2011.GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；ET-1：内皮素-1；TGF-β：转化生长因子β；HT：组胺；LT：白三烯；PG：前列腺素；APC：抗原呈递细胞；MBP：主要碱基蛋白；ECP嗜酸性粒细胞阳离子蛋白变应原已受损的上皮通过高亲和IgE受体激活肥大细胞平滑肌短暂收缩血管舒张血浆渗出粘膜分泌早相反应LT、HT、PGGM-CSF树突状细胞捕获抗原、成熟并分化成APC气道重塑Th2免疫IL-4IL-13IL-3，IL-5GM-CSF移行至淋巴结骨髓嗜酸性粒细胞生成增多移行至肺支气管上皮内白细胞激活Th2细胞和B细胞移行至肺IL-4，IL-5，IL-13MBP,ECP,LT延迟平滑肌收缩血管扩张血浆渗出粘膜分泌延迟反应TGF-βET-1林江涛等,哮喘防治新进展专题笔谈.《人民卫生出版社》多种炎症细胞、免疫细胞、组织细胞、超过100种的炎症介质参与哮喘的病理生理过程哮喘的发病机理－多种炎症细胞及炎症介质参与哮喘的发生与发展支气管高反应性平滑肌增生/

体积增大炎症介质释放增多炎症细胞数增加黏膜水肿支气管高反应气道分泌物增加上皮损伤细胞增生（平滑肌细胞、黏液腺）基质蛋白沉积增加基膜增厚血管新生平滑肌功能障碍气道炎症气道重塑哮喘的病理生理机制GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2011.

哮喘患者的气道——痉挛、水肿、渗出正常人哮喘患者气道平滑肌：支气管平滑肌收缩，导致气道狭窄；气道水肿：炎症介质提高微血管渗漏，导致水肿；粘液分泌物增加：粘液分泌增加和炎症渗出物可导致管腔阻塞GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2011.支气管高反应性平滑肌增生/

体积增大炎症介质释放增多炎症细胞数增加黏膜水肿支气管高反应气道分泌物增加上皮损伤细胞增生（平滑肌细胞、黏液腺）基质蛋白沉积增加基膜增厚血管新生平滑肌功能障碍气道炎症气道重塑哮喘的病理生理机制GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2011.BarbatoA,etal.AmJRespirCritCareMed.2006;174:975–981.儿童哮喘亦存在气道重塑，

提示疾病存在不完全可逆的病变网状基底膜厚度(μm)哮喘组（n=17）过敏组（n=12）6–5–4–3–2–1–0–P=0.0057–研究入选了17例轻/中度哮喘患儿(年龄2-15岁)、12例有过敏但无哮喘的患儿(年龄1-11岁)和15名对照儿童(年龄1-14岁)，运用组织学、免疫组织学方法对基底膜厚度进行定量检测。对照组（n=15）P=0.0002P=0.053年龄<3岁年龄≥3岁且≤6岁年龄>6岁S：接受吸入激素治疗的哮喘患儿KimES,etal.Allergy.2007Jun;62(6):635-40.轻度的儿童哮喘也可发生气道重塑网状基底膜厚度(μm)哮喘（n=18）对照组（n=24）10–9–8–7–6–5–4–P=0.000811–12–8.3μM6.8μM研究入选了18例哮喘患儿(年龄13±1岁)和24例对照儿童(年龄12±3岁)，行支气管镜下支气管内膜活检，评估哮喘患儿是否存在基底膜增厚。内容儿童哮喘是一种慢性气道炎症和平滑肌功能障碍并存的疾病以达到“哮喘控制”为治疗目标，GINA指南推荐的哮喘常用控制药物ICS白三烯调节剂LABA舒利迭®能使80%的患儿达到哮喘控制中国儿童支气管哮喘诊断与防治指南：

主要的哮喘控制药物哮喘控制药物：通过抗炎作用达到控制哮喘的目的，需要每日用药并长期使用，主要包括：以“哮喘控制”为治疗目标吸入和全身用糖皮质激素长效β2受体激动剂白三烯调节剂缓释茶碱及抗IgE抗体等中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2008;46(10):745-53以达到“哮喘控制”为治疗目标，GINA指南推荐的哮喘常用控制药物ICS/LABAICS白三烯调节剂LABAVs.糖皮质激素抗炎作用机制糖皮质激素通过调节靶基因的转录，增加抗炎蛋白合成，减少致炎蛋白质的合成，产生强大的抗炎作用BarnesPJ.AmRevRespirDis.1990Feb;141(2Pt2):S70-6.ICS多环节阻断炎症反应，发挥高效抗炎作用谢灿茂.吸人性糖皮质激素治疗哮喘的概况.《国外医学内科学分册》1997年第24卷第5期林江涛等,哮喘防治新进展专题笔谈.《人民卫生出版社》第1版.P133过敏原肥大细胞树突状细胞骨髓嗜酸性粒细胞T-淋巴细胞支气管上内皮白细胞B-淋巴细胞组胺、白三烯、前列腺素白三烯、白介素、碱基蛋白、缓激肽、细胞因子速发相症状：喘息、气急、咳嗽、胸闷等迟发相症状：气道高反应、气道重塑炎症细胞炎症介质(细胞因子)临床症状表现已受损上皮:ICS糖皮质激素抑制炎症过程中的多个环节，产生强烈的抗炎作用1，增加抗炎蛋白的表达，抑制炎症介质如前列腺素和白三烯的合成2，减少致炎蛋白的合成，使细胞因子、趋化因子、黏附因子和炎性介质合成酶等致炎蛋白减少GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2011.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2008;46(10):745-53吸入糖皮质激素是目前最有效的控制药物，是所有年龄儿童哮喘治疗的首选药物由于ICS在哮喘治疗中应用，哮喘死亡率和住院率均显著下降虽然哮喘发病率逐年上升，但是由于ICS的规律使用，使得哮喘死亡率和住院率显著下降HaahtelaTetal.Thorax2001;56:806–814哮喘患者人口比例数哮喘患者因哮喘死亡率哮喘患者因哮喘住院天数（指数，1981=100）

年份以达到“哮喘控制”为治疗目标，GINA指南推荐的哮喘常用控制药物ICS/LABAICS白三烯调节剂LABAVs.白三烯受体拮抗剂（LTRA）作用于

单一炎症介质—白三烯谢灿茂.吸人性糖皮质激素治疗哮喘的概况.《国外医学内科学分册》1997年第24卷第5期林江涛等,哮喘防治新进展专题笔谈.《人民卫生出版社》第1版.P133过敏原肥大细胞树突状细胞骨髓嗜酸性粒细胞T-淋巴细胞支气管上内皮白细胞B-淋巴细胞组胺、白三烯、前列腺素白三烯、白介素、碱基蛋白、缓激肽、细胞因子速发相症状：喘息、气急、咳嗽、胸闷等迟发相症状：气道高反应、气道重塑炎症细胞炎症介质(细胞因子)临床症状表现已受损上皮:LTRA林江涛等,哮喘防治新进展专题笔谈.《人民卫生出版社》LTRA孟鲁司特阻断白三烯和CysLT1受体的结合，阻断部分白三烯产生的炎症反应ICS内皮细胞白细胞LTC4LTB4LTC4LTD4LTE4转运子转运子半胱氨酰白三烯CysLT2CysLT1BLT2BLT1生物学反应激活激酶Ca2+↑cAMP↓GαGiLTA4LTB4FLAP5－脂氧合酶抑制剂细胞液细胞核磷脂花生四烯酸PLA25-L0刺激抗原免疫复合物交联的IgE微生物不提细胞因子渗透压变化污染物:ICS

18项研究的荟萃分析：

需要使用泼尼松龙的急性加重的风险JoseACastro-RodriguezandGustavoJRodrigo.ArchDisChild2010;95:365–370.荟萃分析：ICS疗效优于孟鲁司特ICS优于孟鲁司特：急性加重肺功能清晨PEF停药(药效不佳)需要使用缓解药物无哮喘的天数症状评分ICS比孟鲁司特疗效更显著以达到“哮喘控制”为治疗目标，GINA指南推荐的哮喘常用控制药物ICS/LABAICS白三烯调节剂LABAVs.LABA有效扩张支气管，改善肺功能AmRevRespirDis.1993;147:1436-1411.沙美特罗50μg福莫特罗12μg安慰剂07:4508:3012:3016:3020:3000:3004:3008:304.5–4.4–4.3–4.2–4.1–4.0–3.9–3.8–3.7–3.6–3.5–3.4–3.3–FEV1(L/min)*吸入***†‡†*†‡‡‡†#*P<0.0024†P<0.016‡P<0.05#P>0.05比较沙美特罗50μg和福莫特罗12μg安慰剂对哮喘患者在24小时期间的效应。入选了12例哮喘患者，在清晨7:45时吸入，然后分别间隔0.5、4、8、12、16、24小时检测患者的肺功能除了舒张气道，LABA对哮喘还有多重作用BarnesPJ.EurRespirJ2002;19:182–191LABA肥大细胞支气管收缩血浆渗漏感觉神经激活氟替卡松和沙美特罗二者互补，同时治疗哮喘的两大基础病因BarnesPJ.EurRespirJ2002;19:182–191BarnesPJ.EurRespirJ2002;19:182–191沙美特罗和氟替卡松具有协同作用，两药联用比任何一种成分单独使用都更有效沙美特罗：增强氟替卡松的抗炎作用，从而减少糖皮质激素使用量氟替卡松：增加ß2受体的表达，从而减少和降低ß2受体的脱敏和耐受GINA2011指出…“在ICS基础上添加吸入性LABA的每日治疗方案，与单用ICS相比，能更好改善症状评分，减少夜间哮喘发作，改善肺功能，减少吸入性SABA的使用，减少急性加重次数，使更多患者，更快，以更低激素剂量达到哮喘控制”………作为单用，白三烯调节剂总体疗效低于低剂量ICS。GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2011ICS/LABA>单用ICS>白三烯调节剂中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2008;46(10):745-53≥5岁儿童的长期治疗方案

推荐阶梯式治疗方案控制部分控制未控制急性加重控制水平维持治疗并明确最低治疗级别考虑升级治疗，以达到控制升级治疗直至达到控制按急性加重治疗治疗措施升级治疗级别降级升级第1级第2级第3级第4级第5级降级≥5岁儿童的长期治疗方案

推荐阶梯式治疗方案治疗级别哮喘教育环境因素控制按需使用速效β2激动剂

按需使用速效β2激动剂

控制治疗方案选择1种选择1种增加1种或1种以上增加1种或1种以上低剂量ICS低剂量ICS＋长效β2激动剂中高剂量ICS＋长效β2激动剂口服糖皮质激素（最低剂量）白三烯调节剂中高剂量ICS白三烯调节剂抗IgE治疗低剂量ICS＋白三烯调节剂缓释茶碱低剂量ICS＋缓释茶碱12345初始治疗：对于从未经治疗的哮喘患者，从第2级开始治疗；如症状明显，属哮喘未控制，从第3级开始治疗，首选使用ICS/LABA治疗中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2008;46(10):745-53内容儿童哮喘是一种慢性气道炎症和平滑肌功能障碍并存的疾病以达到“哮喘控制”为治疗目标，GINA指南推荐的哮喘常用控制药物ICS白三烯调节剂LABA舒利迭®能使80%的患儿达到哮喘控制舒利迭®可使80%的哮喘患儿达到哮喘控制

--PEACEstudyPEACE研究是一项随机、双盲、双模拟、平行分组研究，入组的584例6-14岁的持续性哮喘患儿(FEV155%-80%预计值，可逆性≥12%)随机接受舒利迭50/100μgBID(n=281)或5mg孟鲁司特QD(n=267)治疗12周。MasperoJetal.ClinicalTherapeutics.2008;30(8):1492-504孟鲁司特哮喘未控制的风险是舒利迭®的3倍

--PEACEstudyPedersenS,etal.PediatrPulmonol.2011Jul12.doi:10.1002/ppul.21499.P<0.001(n=281)(n=267)OR:2.94P<0.001总体控制：治疗最后8周中有7周达到GOAL研究中定义的良好控制使用孟鲁司特的哮喘急性发作风险

较舒利迭®显著增加

--PEACEstudyP<0.001(n=281)(n=267)PedersenS,etal.PediatrPulmonol.2011Jul12.doi:10.1002/ppul.21499.舒利迭®治疗比单用ICS，使患者更快达到哮喘控制对4项多中心、随机、双盲、平行组研究进行分析，共入选了1099例≥12岁的支气管哮喘患者，分别给予SFC50/100μg和FP100μg治疗。2项哮喘指标未控制3项哮喘指标未控制达到首个哮喘良好控制周的中位时间(天)****与丙酸氟替卡松相比，P=0.004**与丙酸氟替卡松相比，P<0.001根据基线时哮喘表现区分的患者亚群舒利迭®50/100μg丙酸氟替卡松100μg169723001020304050607080NCBarns.RespiratoryMedicine2007;101:2358-2365入选标准

4-11岁儿童≥6月哮喘病史FEV1/PEF可逆性≥15%BDP400µg/天FP100µgbd导入期4周SFC100/50µgbd(n=160)FP200µgbd(n=161)治疗期12周随机化2周内哮喘未达到良好控制的患儿FP：丙酸氟替卡松SFC：沙美特罗/丙酸氟替卡松主要终点：治疗12周，清晨PEF与基线相比的平均改变舒利迭®优于单用双倍剂量ICS

——DeBlic12周研究DeBlicJ,etal,PediatricAllergyImmunolol2009;103(9):1383-91SFC100FP200调整后的平均改变p=0.012051015202530SFCFPL/minDeBlicJ,etal,PediatricAllergyImmunolol2009;103(9):1383-91舒利迭®使用更少的ICS更好地改善肺功能:清晨PEF清晨PEF较基线的平均变化(L/min)时间（周）舒利迭®使用更少的ICS更好地改善肺功能:MEF50MEF50：50%肺活量时的最大呼气流量，是反映小气道病变的较好指标。SFC-FP差异=0.17L,P=0.011DeBlicJ,etal,PediatricAllergyImmunolol2009;103(9):1383-91舒利迭®较双倍剂量ICS

耐受性良好：药物相关不良事件更低DeBlicJ,etal,