核医学-肿瘤标记物

第十五章

肿瘤标志物

右医附院廖书鸿了解肿瘤标志物的发展概况熟悉肿瘤标志物的定义和分类掌握肿瘤标志物的应用本章教学内容概述全世界52亿人口中，每年约有700万人新患癌症，每年约有500多万人死于癌症，恶性肿瘤是人类三大死因之一。三早措施：早发现、早治疗、早诊断癌症患者如果能早期发现，治愈率可达80％以上。因此，早期肿瘤诊断已成为全世界医务人员长期以来极尽全力研究的热门课题。2008年城乡居民前十位疾病死亡专率及死亡原因构成顺位城市农村死亡原因(ICD-10)死亡专率

(1/10万)构成

(%)死亡原因(ICD-10)死亡专率

(1/10万)构成

(%)1恶性肿瘤166.9727.12恶性肿瘤156.7325.392心脏病121.0019.65脑血管病134.1621.733脑血管病120.7919.62呼吸系病104.2016.884呼吸系病73.0211.86心脏病87.1014.115损伤及中毒31.265.08损伤及中毒53.028.596内分泌营养和代谢疾病21.093.43消化系病16.332.657消化系病17.602.86内分泌营养和代谢疾病11.051.798泌尿生殖系病6.971.13泌尿生殖系病5.700.929神经系病6.341.03神经系病4.350.7010精神障碍3.690.60精神障碍4.270.69

十种死因合计

92.36十种死因合计

93.46肿瘤标志物发展概况1845Bence-Jones本周蛋白1930ZondekHCG1959Markert同工酶1963AbelevAFP1965Gold&FreemanCEA1969Hubner&Todaro癌基因1975Kohler&Milstein单克隆抗体1978Herberman提出肿瘤标志物概念1979英国第7届肿瘤发生TM被确认并应用临床

生物学和医学会议1980KoprowskiCA19-91981BastetalCA1251981ColcheretalCA72-41984KufeetalCA15-3

肿瘤标志物的定义

肿瘤标志物（TumorMarker，TM）：是由肿瘤细胞产生的，存在于细胞、组织或体液中，能用化学或免疫方法定量的、能证实癌肿存在（或在某一脏器存在）的、能监测肿瘤治疗和预后的物质。这些物质必须在正常人中不存在或者是在癌肿患者中出现的水平显著高于正常人。

减少假阳性和漏诊，必须注意1.联合诊断：两种或两种以上标志物同时检测2.动态检查和观察：避免一次检查结果带来的误差3.结合临床4.建立本实验室正常参考值肿瘤标志物的分类（化学特性）癌胚抗原类标志物糖类抗原标记物酶类标志物激素类标志物癌基因其他理想的肿瘤标志物的标准

特异性100%灵敏度100%器官特异性与肿瘤大小或分期有关能进行疗效观察与预后有关可靠的预测价值然而目前所应用的肿瘤标志物均未达到上述要求，但如正确合理使用，仍有很大临床价值，关键是要正确评价肿瘤标志物检测的临床意义。肿瘤标志物的临床应用

正常人群中的筛查有症状者的辅助诊断癌症的临床阶段的分期疾病进程的预后指标评估治疗方案判断癌症是否复发治疗应答的监测胚胎抗原类标志物甲胎蛋白AFP（alpha-fetoprotein）1

胎儿发育早期，由肝脏和卵黄囊合成的一种血清糖蛋白，电泳时位于白蛋白和α1球蛋白之间，胎儿出生后不久即逐渐消失。成人血清中含量甚微。AFP1.4-8周卵黄囊2.9-11周肝细胞3.31-34周高峰期4.胎儿出生后，母血AFP1-2周降至正常水平5.胎儿2-3月AFP接近成人水平临床意义在我国60～70％的肝癌病人存在AFP高于正常值正常人血清AFP值为10～30μg/L。凡11AFP<500μg/L持续1个月或AFP<200μg/L持续2好个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学好的证据参与诊断低浓度（50～200μg/L）持续时间超过2个月的好患者，应视为肝癌的高危人群当谷丙转氨酶（ALT）正常，用AFP来诊断肝癌，可取性可达100％生化特性：糖蛋白，4%糖，电泳-1-迁移率分子量：70，000发生部位：卵黄囊、胚胎肝参考值范围：＜15ng/ml临床应用：发现原发性肝细胞癌,监测治疗效果;用于诊断生殖细胞肿瘤影响因素：肝炎疾病可使AFP水平短暂升高;AFP可通过胎盘,妊娠31~34周可达高峰；羊水中AFP浓度与胎儿身长与孕周呈负相关（其95%参考上限5500~200ng/ml，24~41孕周），于正常提示胎儿畸形、死胎、无脑儿和开放性神经缺损等甲胎蛋白AFP肝癌细胞AFP+++在进行肝癌诊断时，应排除由妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等引起的AFP升高，通常由非原发性肝癌引起的AFP升高，一般都不会高于400μg/L。3.6～5.2％的胆管上皮癌、84％以上的肝母细胞癌和70％左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现AFP低浓度的异常升高。良性病变中的AFP升高升高一般是散在的和暂时的肝炎病人，10％升高，水平<50μg/L；肝硬化病人，30％升高，水平<500μg/L；缺点对原发性肝癌的敏感性只有70％左右对转移性肝癌的诊断效果就更差对AFP指标阴性，临床可疑的患者应结合其他检查资料或多项指标联合检测，如同时检测γ-GT-Ⅱ、AFU、ALP等，以期优势互补，减少漏诊。疗效观察和预后的评估若AFP及胆红素同时明显升高，病人存活期很短原发性肝癌在治疗过程中，如AFP含量保持在术后水平，示病情稳定；下降示病情好转，持续不降说明疗效不佳癌胚抗原CEAcarcinoembryonicantigen

2

是一种可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在于胎儿的胃肠管、胰腺和肝脏。胃肠道恶性肿瘤时可见血清CEA升高，在乳腺癌、肺癌及其他恶性肿瘤中也可出现表达，并分泌于体液中。

临床意义恶性肿瘤的辅助诊断：CEA在中晚期肿瘤中的阳性率胰腺癌88～91％肺癌76％结肠癌73％乳腺癌和卵巢癌73％膀胱癌、宫颈癌和子宫内膜癌中也有升高

CEA的特点1.与肿瘤分化程度有关：分化差，恶性度高，CEA浓度高2.与肿瘤病理分期有关：病期晚，瘤体大，CEA浓度高3.恶性肿瘤，持续升高；良性肿瘤，一过性升高4.CEA检测值越高，阳性率越高5.单项血清CEA并非是恶性肿瘤的特意指标CEA的局限性只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也不只局限于某一类肿瘤，因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助CEA具有较高的假阳性和假阴性，并不适合用于肿瘤的普查

预后的评估术前CEA水平正常的患者手术治愈率高，术后不易复发若术前CEA已升高者，则大多数已有血管壁、淋巴系统和周围神经的侵犯和转移，预后较差术后若癌症有转移或复发者，在临床症状出现前10周～13个月，CEA就有可能开始升高，CEA浓度变化随病情进展而升高伴CEA升高的良性疾病吸烟者溃疡性结肠炎胰腺炎结肠息肉

定义：正常细胞表面糖脂或糖蛋白异生来的，表示恶性肿瘤存在的糖类抗原，称糖类肿瘤抗原糖类肿瘤抗原CA32（一）糖类抗原12-5（CA125）

是卵巢癌和子宫内膜癌的肿瘤标志物分子量为20万的糖蛋白可被单克隆抗体OC125所识别在卵巢肿瘤上皮和Mullerian副肾管来源的病理和正常组织中表达，其生物学功能不明。

糖类抗原12-5（CA125）正常人血清中CA125的临界值为35U/mlCA125的半衰期仅4.8天，在血中很快代谢，所测即时结果能反映肿瘤近期的变化状态

CA125在卵巢癌，尤其是上皮性卵巢癌、子宫内膜癌可出现升高，还可在肺癌、宫颈癌等肿瘤状态时升高。CA125在子宫内膜异位症、1%的健康妇女、3%的患良性卵巢疾病妇女及其他非肿瘤患者也可见到升高。CA125的临床应用卵巢癌的辅助诊断观察病情及预测预后--血清CA125升高（或降低）2倍的患者中大于80%的病例为病情进展（或消退）--CA125<35U/ml的病人中有95%在第二次手术时仍有肿瘤存在早期复发的监测:75%的患者在肿瘤复发前一年左右时间CA125的水平就已升高

（二）糖类抗原19-9（CA199）CA19-9是胰腺、胃和肠癌的标记物。正常人群血清CA19-9阳性的临界值为

37U/ml

癌组织中的浓度要高于正常组织或炎性组织；是胰腺癌诊断较好的指标，还可用于胃肠癌的检测和筛选。伴有黄疸的良性疾病患者也可出现CA19-9升高，但一般不<120/ml，经临床处理后可恢复到正常值范围。

CA19-9的临床应用诊断--可以作为胰腺和胆管癌较好的标志物用于临床，胰腺癌的阳性率可达70%~92%，胆管癌为66.7%--对胃癌、肝癌和结直肠癌的阳性率分别可达25%~60%、56%~60%，18%~58%疗效监测治疗中及术后含量下降乃至正常表示治疗方案正确。复发跟踪升高可作为肿瘤复发转移的亚临床诊断或重要的辅助诊断指标。CA19-9水平在胰腺癌诊断中反应参数的比较反应参数CA19-9CA19-9CA19-9<37U/ml<72U/ml<170U/ml敏感性81%76%66%特异性79%90%95%PV+80%89%93%PV-80%89%93%前列腺特异性抗原（PSA）

PSA是前列腺的特异性标记物属于器官特异性抗原，不具备肿瘤特异性PSA属于酶类肿瘤标记物，具有糜蛋白酶样和胰蛋白酶的活性PSA在正常男性含量小于4g/L4游离PSA在正常男性含量小于1g/L前列腺癌、前列腺增生、前列腺炎和前列腺损伤都会导致血清PSA升高血清PSA在男性其他正常组织中和患其他癌肿时血清PSA都不会升高。在区别良性与恶性前列腺疾病时测定游离PSA（f-PSA）与总PSA（tPSA)的比率或复合PSA(cPSA)与tPSA的比率更有临床价值。f-PSA／tPSA大于25%：多为良性病人。f-PSA／tPSA小于10%：多为前列腺癌。

cPSA在前列腺癌病人血清中的含量明显高于良性肿瘤病人神经原特异性烯醇化酶（NSE）同功酶类肿瘤标志物，正常仅存于神经组织和红细胞中正常人血清值为<13g/L小细胞肺癌、神经母细胞瘤和神经内分泌肿瘤及脑损伤时升高待测标本绝对禁止溶血，溶血可出现NSE血清水平升高4NSE的临床意义NSE在小细胞肺癌中的阳性率明显高于对照组，NSE可作为小细胞肺癌的高特异、高灵敏的肿瘤标志物跟踪监测癌肿病情进展和疗效判断--肺癌NSE高于11.8µg/L预示肺癌患者生存期较短；化疗24小时后NSE下降是治疗效果良好的标志。其他癌症癌症复发的早期标志，尤其是存在胸腔、肝、骨骼、脑、脊髓转移NSE升高的癌症患者5年存活率仅为5%~12%NSE的临床应用60.966.8PV-(%)10084.2PV+(%)10093.7特异性(%)43.043.0敏感性(%)鉴别小细胞肺癌与良性肿物鉴别小细胞与非小细胞肺癌NSE反应参数激素类肿瘤标志物

激素类肿瘤标志物根据分泌激素的部位不同而分为正位性激素和异位性激素两类。不同类型的恶性肿瘤可分泌不同种类的异生性激素或分泌出同一种的激素，而同一种肿瘤细胞可分泌一种或多种不同的异生