异舒吉与ISMN和GTN的比较

异舒吉与5-ISMN以及GTN的比较

January2008临床对静脉硝酸酯的特殊要求迅速起效并达到稳态—以便于临床调整剂量半衰期较短—方便治疗方案的调整与其它治疗药物(如肝素)不易发生相互作用不易引起心动过速—以避免心肌耗氧增加不易引起低血压

January2008硝酸酯的静脉制剂

临床上常见的有三种：硝酸甘油，GTN硝酸异山梨酯注射液，ISDN单硝酸异山梨酯注射液，ISMN（2010年9月的专家共识建议摒弃单硝酸异山梨酯注射液的使用）

January2008ISMN是否适合静脉用药？

January2008

绿色曲线为静脉8mg/h滴注5－单硝酸2.5小时的血药浓度，黑色曲线为一次性口服20mg的血药浓度。曲线箭头所指为静脉持续滴注时间。

R.M.Majoretal.Clin

Pharmacol.Ther.May1984,35(5):653N=12静脉滴注口服ISMN:静脉8mg/h起效落后于一次性口服20mg50020010050201004812162024285µg/L

January2008ISMN静脉输注起效慢于口服陈钧,等.硝酸酯类药物不同途径给药后的药动学比较.中国新药与临床杂志.2004;23(4):239-242.18名健康男性单次口服5-ISMN片剂20mg或恒速静脉滴注5-ISMN5mg·h-1，连续4h050100150200250300350400450500051015205-ISMN静脉滴注5-ISMN口服血药浓度/ug·L-1时间（h）

January200811例志愿者测试显示：当5－单硝的静脉剂量达到20mg/h(滴注1小时)时，才和一次口服20mg后的血药浓度曲线相吻合。U.Abshagen

etal.EurJClin

Rharmacol1981.20:269ISMN:静脉20mg/h与一次性口服20mg曲线重合4.08.012.016.020.024.0µg/LHours口服静脉滴注0.0200.0400.0

January2008ISMN静点达稳态时间较长Cawello1998,dataonfileTssTss=达稳态时间5mg/h140012001000800600400200010mg/h04812162024283236hµg/L顾复生.硝酸酯的临床应用及评价.中国实用内科杂志.2002;22(8):458-9.静脉滴注5-SIMN后血药浓度需24h左右达稳态，且停药后药物作用不会短时消失，使药物控制困难

January2008ISMN不适合静脉用药急性心肌缺血治疗关键是争取在最短时间内恢复缺血区的血液供应。因此,需要起效快、作用恒定、易于调节剂量的药物ISMN起效缓慢（达到100ng/ml的时间）

4mg/hiv>=I.5小时

8mg/hiv>=0.5小时

20mg/hiv=20mgpo药物作用滞后，不利于剂量的调节连续静脉给药需近24h才能达到稳态浓度(4～5个半衰期)血药浓度不断升高，有潜在药物蓄积和产生低血压的危险。半衰期长，一旦产生副作用，很难通过调整剂量来改善5ISMN静脉给药的临床应用价值不大吴宗贵等,ShanghaiSepJ,2003,Vol.26,No.9顾复生.硝酸酯的临床应用及评价.中国实用内科杂志,2002,22:4582459.

January2008异舒吉静滴后快速达到稳态血药浓度异舒吉静滴后快速达到稳态作用恒定调整剂量方便安全Dateonfile

January200899mTc-MIBI稀疏缺损区消失或明显缩小的患者比例84.6%15.4%心绞痛患者Iv4-5mg/hP<0.05异舒吉静脉给药3分钟起效ISMN作用时间明显滞后静脉应用ISDN和ISMN抗心肌缺血起效时间的临床研究吴宗贵等，ShanghaiSepJ,2003,Vol.26,No.9

January2008#*#*******与给药前比较：*P<0.05,**<0.01与异舒吉针剂比较：#<0.05,∑ST为ST段压低之和达到相同改善心肌缺血的效果，异舒吉较ISMN早45分钟静脉应用ISDN和ISMN抗心肌缺血起效时间的临床研究吴宗贵等，ShanghaiSepJ,2003,Vol.26,No.9

January2008异舒吉与GTN比较：GTN易耐药，加倍剂量不易逆转

January2008Unverdorbenetal.,ZKardiol,78(Suppl.2);88-94,19894mg/h异舒吉连续静点22.5h，无耐药性产生22.5小时后口服10mgISDN,再次产生血流动力学效应，效果达到点滴4小时的效应

January2008持续静滴2天，异舒吉冠脉扩张效应无减弱A组：ISDN静滴1hB组：ISDN静滴2dC组：ISDN静滴5d*P<0.05冠脉直径增加比例%**异舒吉持续静滴2天，和基线相比，冠脉直径明显增加，扩冠效应仍然显著异舒吉不易耐药Hisashi

Kai,etal,AMHEARTJ1994;126:230-6

January2008助溶剂

硝酸酯药物为脂溶性药物，需要有机溶剂作为助溶剂或稳定剂，如：酒精、丙二醇等才可以制成针剂溶液渗透压注射剂的质量要求：渗透压要与血浆渗透压相等或接近.供静脉注射的大剂量注射剂还应具有等张性常用硝酸酯注射液的制剂特点

January2008异舒吉具有理想的制剂特点将高脂溶性的ISDN在不加入任何助溶剂的条件下生产成稳定的水性针剂等张溶液无助溶剂（乙醇、丙二醇）不必稀释直接给药对血管壁刺激性小高品质无颗粒污染高质量包装（先进的密封系统）吸附少

January2008高渗透性乳酸性酸中毒中枢神经系统抑制溶血局部静脉炎呼吸心脏毒副反应对已有肝、肾功能损害（减退）以及醇和醛脱氢酶呈减少患者更易造成严重不良反应与后果助溶剂丙二醇具有不可忽视的潜在危险

January2008助溶剂丙二醇具有不可忽视的潜在危险1985-1988年间Demey及其合作者报导静脉滴注含有丙二醇的硝酸甘油制剂可引起:高渗不良反应、溶血、乳酸性酸中毒及中枢神经功能障碍Fligner报导局部应用含丙二醇磺胺嘧啶银于烧伤病员，透皮吸收使血中丙二醇峰浓度高于1059ug/ml，高渗造成不良反应，患者尚出现呼吸心跳停止Keiner报导五名接受含有丙二醇静脉药物治疗时，35份血清样本及8份脑脊液样本中丙二醇浓度分别为6-711ug/ml和11-599ug/ml，其代谢后致乳酸性酸中毒

January2008三种硝酸酯注射液的丙二醇含量异舒吉国产ISDNISMN助溶剂(丙二醇)未检出24-28%17-22%给临床应用带来了一定困难与潜在风险，特别是对已有肝、肾功能损害以及醇和醛脱氢酶减少的患者，更易造成严重不良反应与后果黄仲义,中国新药与临床杂志，2002；21：595~598

January2008助溶剂酒精的弊端硝酸甘油针剂是硝酸甘油的无水酒精溶液1产生药物相互作用酒精本身的毒性心脏抑制、心律失常酒精降低水溶液表面张力点滴剂量装置流量减少25％酒精与其它药物同时应用

1中华人民共和国药典1995

January2008头孢类抗生素目前是临床上应用十分广泛的一类抗生素需要特别强调的是，如果在使用头孢类抗生素期间或停药2周内饮酒及服用含有乙醇的药物，就会出现腹痛、恶心、呕吐、头痛、头晕、胸闷、面色潮红、视物不清，甚至出现血压下降、呼吸困难、神志不清、心力衰竭、惊厥、脑出血、心肌和肝肾损害等症状，这很可能是头孢类药物与酒精反应所致的“双硫仑样反应”。甲硝唑类、呋喃唑酮、酮康唑、磺胺类、奥美拉唑、双胍类以及磺脲类降糖药等药物也可以引起类似反应，应用这些药物时也应避免使用含酒精的食品和药品主要由于酒精的代谢物乙醛的氧化受到抑制，而使血液中的乙醛浓度升高所致，导致乙醛中毒酒精与药物的相互作用

January2008三种静脉注射剂渗透压比较（一）黄仲义,中国新药与临床杂志，2002；21：595~598异舒吉ISMN0500100015002000250030003500mOsm/kg0.9%氯化钠注射液国产ISDN药典附录中规定“在制作注射剂、滴眼剂等药物制剂时，必须考虑其渗透压”异舒吉的渗透压和标准氯化钠注射液一致，可直接静脉注射

January2008

5％GS0.9%NS

国产ISDNISMN三种静脉注射剂渗透压比较（二）即使稀释10倍，爱倍和鲁南欣康仍为高渗液（渗透压约为500mmol/l）黄仲义,中国新药与临床杂志，2002；21：595~598

January2008异舒吉与5-ISMN及GTN比较总结针剂硝酸甘油5-单硝酸异山梨酯异舒吉起效时间快，1~3分钟起效慢，约30分钟快，3分钟达稳态血药浓度时间快缓慢，24小时左右，不易调整剂量2小时，调整剂量方便清除半衰期3~5分钟，停药后作用迅速消