β内酰胺类化合物-药物化学

第十九章

抗生素ANTIBIOTICS三个问题Q1、03年全球非典造成多少人死亡？2003年全球因非典死亡919人Q2、03年全球心血管病造成多少人死亡？同年全球因心血管病死亡1650万人Q3、欧洲著名瘟疫黑死病造成多少人死亡？黑死病，公元1347-1350，造成至少2350万欧洲人死亡转折点：弗莱明与青霉素的邂逅青霉素发现的历史1870桑德斯、李斯特霉菌污染的培养液，尿液1875丁达尔青霉会杀死细菌1877巴斯德霉菌抑制尿液炭蛆杆菌1897杜彻斯尼青霉防治伤寒1920格拉提亚、达斯感染青霉的培养基中国唐朝：裁缝用长绿毛的浆糊涂抹在被剪刀割破的手上青霉素发现的历史1928年苏格兰细菌学家亚历山大·弗莱明发现青霉素

钱恩发现了弗莱明对青霉素所进行的研究与弗洛里一起开始对青霉素进行探索。霍华德·弗洛里提纯青霉素，对青霉素做了化学、药理、毒理、生产工艺等方面的系统研究。“牛津小组”开创各学科合作奋战的模式，已成为现代研发的基本模式β-内酰胺类四环素类大环内酯类氨基糖甙类其他类抗生素的分类抗感染药物市场情况第一节

β-内酰胺类抗生素Β-LACTAMΒ-内酰胺类抗生素的结构β-内酰胺类经典青霉素类头孢菌素类非经典碳青霉烯类头霉素类单环β－内酰胺类一、青霉素类发现结构性质耐药性改性青霉素G的结构哪一部分结构在起作用？药效团分析β－内酰胺抗生素：分子中含有由四个原子组成的β－内酰胺环的抗生素penicillinbindingproteins(PBPS)与抗菌谱抗菌谱：G+及少数G-，窄谱抗菌药细菌细胞壁肽聚糖的合成过程青霉素的作用机理黏肽D－丙酰胺－D丙氨酸末端结构象青霉素构象

两者构象相似，使D－丙酰胺－D－丙氨酸转肽酶识别错误，干扰细胞壁合成。而且药物对人体细胞不起作用，具有很大的选择性，因此，β-内酰胺类药物毒性很小。青霉素G的性质四元环的张力很大酰胺键易受攻击青霉素G的不稳定故不可口服，需肌肉注射代谢速度快，对皮肤刺激大酸性条件下易分解过敏反应青霉素类的主要缺点过敏原分类内源性青霉噻唑蛋白青霉噻唑多肽青霉噻唑聚合物外源性蛋白多肽类杂质青霉素的耐药机制耐药性的产生水解酶的产生细胞膜通透性改变青霉素结合蛋白改变MRSA绿脓杆菌

在上世纪60年代，全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，而这一数字到了本世纪初上升到2000万，大部分人死于超级病菌带来的用药困难。青霉素水解酶的作用青霉素G缺点总结青霉素G不耐酸不耐酶抗菌谱窄结构改造半合成青霉素方向半合成青霉素耐酸青霉素拉电子效应耐酶青霉素空间位阻效应广谱青霉素引入α氨基使易透膜引入羟基提高利用度耐酸青霉素青霉素V耐酸，但抗菌活性差青霉素G最早使用的抗生素阿度西林阻止侧链羰基电子向四元环转移非奈西林口服吸收好，药效高于青霉素V耐酶青霉素三苯甲青霉素发现其对β-内酰胺酶十分稳定，空间位阻甲氧西林金葡菌对其很快产生耐药性苯唑西林第一个发现的耐酶、耐酸青霉素双氯西林耐酶、耐酸性质进一步提高广谱青霉素青霉素N氨苄西林第一个广谱青霉素类药物，生物利用度低，注射给药阿莫西林广谱、对酸稳定、口服吸收好羧苄西林对G+、G-，铜绿假单胞、流感杆菌哌拉西林含氮杂环，迅速穿越G+的细胞膜，作用强、快其它改进匹氨西林羧基改为酯键，口服吸收更好，改进生物利用度替莫西林增大空间位阻，使其不易水解，抗G-耐酸青霉素在此位置引入O、N、X等电负性原子，降低羰基上的电子密度，增加对酸的稳定性，如阿度西林等。耐酶青霉素在此位置引入空间位阻大的基团，阻止化合物与酶活性中心的结合。如甲氧西林等。耐酶青霉素此位置的H可用甲氧基取代。如替莫西林等。广谱青霉素在苄青霉素侧链上引入α-氨基得到氨苄西林，再在其苯基4位引入羟基得到阿莫西林前药原理将此位酸酯化，改善药物口服吸收，增加生物利用度。如匹氨西林。青霉素的构效关系六位酰胺侧链-抗菌谱位阻较大基团-耐酶性噻睉环羧基-基本活性基团三手性碳-保持活性构型二、头孢菌素类Cephalosporin头孢类与青霉素结构的比较7-ACA母核四元环并六元环体系比四元环并五元环体系稳定！共轭效应亲核试剂7-ADCA母核半合成头孢菌素的发展半合成头孢菌素是发展最快的一类抗生素优点：抗菌谱广、稳定、毒副作用低天然头孢菌素药效活性很差第一代第二代第三代第四代第五代半合成头孢菌素的发展第一代第二代第三代第四代对酶亲和性透膜性蛋白亲和性耐酶性抗菌谱头孢噻肟头孢匹罗头孢呋辛头孢噻吩四代头孢的比较半合成头孢菌素构效关系亲脂性基团，如苯环、噻吩扩抗菌谱，增抗菌活性亲水性基团如氨基磺酸基，扩抗菌谱提高稳定性、扩大抗菌谱甲氧基取代，增大空间位阻用CH2等排用O等排空间位阻张力增大，抗菌活性增强酯化，前药用CH3,Cl取代减缓药物代谢用硫代杂环，增强抗菌活性增加药物对细胞膜的穿透力，增加耐酶能力Β-内酰胺类抗生素小结Β-内酰胺环活性高不稳定有药效易过敏提高稳定性（耐酸、耐酶）扩大抗菌谱（透膜能力、结合能力）降低四元环活性增大空间位阻天然产物中青霉素G活性最强青霉素V次之天然头孢更次过敏反应青霉素G>青霉素V>天然头孢对侧链的修饰修饰β内酰胺环？头孢菌素类抗生素的研究近况提高抗G+、铜绿假单胞菌等病原菌活性的新一代头孢菌素（扩大抗菌谱）对活性高的化合物进行修饰（前药原理）开发一类与其它药物组合而成的复方制剂，以期得到协同与增强各自的药理活性且避免某些不良反应的药物新型头孢菌素类抗生素

——扩大抗菌谱研究热点：

对头孢烯酸的酰胺基侧链用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟基团修饰可得到对MRSA敏感的头孢菌素类化合物

对MRSA、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)和耐亚胺培南的铜绿假单胞菌有效。扩大头孢类抗菌谱的研究成果由BasileaPharmaceutica公司开发的全球首个抗MRSA头孢菌素ceftobiprole于2008年6月30日宣布，获准在加拿大上市前药型头孢菌素类化合物

——膦酰胺类膦酰胺类头孢菌素类化合物

母核7一位氨基噻唑肟侧链的氨基上引入膦酰基基团，提高了化合物的稳定性及水溶性，满足制备注射剂所需的溶解度曾在对复杂性皮肤及皮肤组织感染(CSSSI)的多中心、随机、双盲研究(CANVASIandCANVASII)中，ceftaroline表现出与万古霉素／氨曲南联合治疗具有相同的疗效。前药型头孢菌素类化合物

——氨基丙氨酸类双功能前药

头孢母核4-位羧基引入特戊酸甲酯

7-位侧链噻唑环上的氨基用亲水性的L一丙氨酸修饰合理的油水分配系数头孢菌素+酶抑制剂类复方制剂协同和增强头孢菌素类抗生素的药效首个也是唯一的β一内酰胺酶不可逆抑制剂舒巴坦与头孢哌酮的复方制剂头孢之路“国家级化学药品开发指南”中重点开发的头孢品种有：头孢匹罗、头孢毗肟、头孢唑兰、头孢噻利、头孢卡品酯、头孢唑肟丙匹酶等。研究提高7-ACA，7-ADCA等头孢菌素的母核收率，改进工艺，降低成本，提升质量。加大对抗特殊耐药菌的抗生素生产力度。积极开发新的头孢中间体生产工艺，如