CKD患者的矿物质和骨代谢性紊乱临床实践指南

CKD患者的矿物质和骨代谢性紊乱临床实践指南

（CKD-mineralandbonedisorder）概念

CKD-mineralandbonedisorder

（CKD－MBD)

取代renalosteodystrophyrenalbonedisease随着透析技术的普及和发展，极大的延长了终末期肾脏病患者的生命，但随之而来的一系列远期并发症，严重影响患者的生活及生存质量。许多国家制定了指导意见，其中以美国肾脏病基金会（NKF）制定的K/DOQI最为权威。2003年成立了KidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)在K/DOQI资源共享的基础上制定全球性的指导意见。DOQIKDIGOK/DOQIDialysisAnemiaAccessNutrition(00)Dialysis(’01)*Anemia(’01)*Access(‘01)*CKDclass.(’02)Bone/Mineral(’03)Lipids(’03)Htn(’04)CV(’05)Diabetes(’07)HepC(’06)Bone/Mineral(’06)19972005*updates/professionals/kdoqi1999/welcome.htmK/DOQIClinicalPracticeGuidelines

onBoneMetabolismandDisease

inChronicKidneyDiseasePublishedOctober2003由美国国家肾脏基金会编写本指南针对的是18岁以上的成年慢性肾脏病的病人发表于2003年AmericanJournalofKidneyDiseases杂志针对儿童和青少年的指南于2005年发表K/DOQIclinicalpracticeguidelinesforbonemetabolismanddiseaseinchildrenwithchronickidneydisease.AmJKidneyDis

2005Oct;46(4Suppl1):S1-121.K/DOQIclinicalpracticeguidelinesforbonemetabolismanddiseaseinchronickidneydisease.AmJKidneyDis

2003Oct;42(4Suppl3):S1-201.背景制定指南的必要性

1.CKD早期即可引起矿物质代谢紊乱及骨病，并贯穿于肾功能下降的整个过程。

2.大量的证据显示CKD的矿物质及骨代谢异常与死亡率的增加成正相关。

3.软组织钙化的长期作用引起病人和医生的重视。

4.高磷血症与死亡率的增加成正相关CKD各期钙、磷、PTH异常的发生率LevinA,etal.KidneyInt.2007;71:31-38.100806040200

8079–7069–6059–5049–4039–3029–20<20GFRrange(mL/min/1.73m2)Calcium<8.4mg/dLPhosphorus>4.6mg/dLIntactPTH>65pg/mLPatients(%)骨病的发病机制GRF下降磷潴留肾脏羟化维生素D受干扰血1,25(OH)2D3

下降1,25(OH)2D3的抵抗1,25(OH)2D3的需求量增加1,25(OH)2D3绝对或相对不足甲状旁腺VDR表达减少佝偻病或骨软化肠道吸收钙减少骨骼对PTH抵抗低钙血症继发甲旁亢骨吸收（纤维性骨炎)甲状旁腺钙敏感受体表达减少软组织钙化CKD4和5期病人软组织钙化的易感因素高磷血症局部组织PH升高血清钙磷乘积增高透析清除钙化抑制因子继发甲旁亢过多钙摄入局部组织损伤血清钙磷乘积增高可能为其最重要的原因血管钙化

透析1年和8年血管钙化的发生率由27％上升到83％。可累及任何动脉，使血透的动静脉内瘘成型术和肾移植术发生困难.内脏钙化心、肺、骨骼肌、肾均可发生，不易被影像学发现，但可被mTc－MIBI或电子束CT(EBCT)发现。心脏钙化可导致心力衰竭，心律失常，瓣膜钙化也不少见；肺钙化出现肺功能受损，严重的肺弥漫钙化，可引起肺动脉高压和右心室肥厚。心肺钙化是透析病人死亡的主要危险因素。皮肤钙化出现皮肤溃疡和组织坏死99MVMVRCALADLADMV=二尖瓣RCA=右冠状动脉LAD=左前降支EBT=电子束CT左侧=单层右侧=多层血管钙化PTH骨病骨折骨痛骨髓纤维化促红素抵抗血清磷活性维生素D

GFR下降PTH软组织的钙化25DCa++活性维生素D受体钙敏感性受体©2005TheJohnsHopkinsUniversitySchoolofMedicine.内容指南1钙磷代谢的评估指南2慢性肾脏病相关的骨病的评价指南3血清磷水平的评价指南4慢性肾脏病病人饮食中磷的限制指南5慢性肾脏病病人磷结合剂的应用指南6血清钙和钙磷乘积指南7维生素D缺乏的预防和治疗指南8慢性肾脏病病人维生素D的治疗指南9透析液钙离子的浓度内容指南10β2微球蛋白相关淀粉样变性指南11铝的超负荷和中毒指南12铝中毒的治疗指南13慢性肾脏病病人骨病的治疗指南14甲状旁腺切除术在慢性肾脏病病人中的应用指南15代谢性酸中毒指南16肾移植后的骨病指南1钙磷代谢的评估1.1

所有慢性肾脏病(CKD)并且CRF低于60ml/min/1.73㎡均应定期监测血清钙、磷、PTH。CKDstageGRF(ml/min/1.73㎡)监测PTH监测钙磷330-59每12个月每12个月415-29每3个月每3个月5<15每3个月每3个月指南1钙磷代谢的评估1.2

如果病人血清钙、磷、PTH异常正接受治疗，监测的频率应增加。1.3

如果病人PTH水平低于目标值的底线，可减少监测的频率（观点）指南1钙磷代谢的评估1.4不同CKD分期血iPTH水平的目标值

CKDstageGFR(mL/min/1.73㎡)iPTHpg/ml(pmol/L)330-5935-70(3.85-7.7)415-2970-110(7.7-12.1)5<15或透析150-300(16.5-33.0)

CrCl,mL/min(n=157)

iPTH=intactparathyroidhormonebyradioimmunoassay.*P<0.05.Martinezetal.AmJKidneyDis.1997;29:496-502.23456100+90-9980-8970-7960-6950-5940-4930-3920-2910-19CrCl,mL/minCaorP(mg/dL)IonizedCaPeGFR(mL/min/1.73m2)15253545556575859510510020030040001020304050iPTH(pg/mL)1(25)OH2D(ng/mL)P<0.01P<0.01Stage3Stage2Stage4CKDStage12565lowerlimitupperlimitVitD、钙与GFR及PTH11.520.9All-CauseDeathHazardRatioSerumiPTH(pg/mL)KDOQI-

recommended

range:

150–300pg/mL血iPTH水平与死亡率

<100100-200200-300300-400400-500500-600600-700700Kalantar-ZadehK,etal.KidneyInt.2006;70:771-780.指南2慢性肾脏病相关的骨病的评价2.1

确定与CKD相关的骨病的最准确地方法是髂骨棘骨活检，对骨组织进行四环素标记和骨形态学分析。（证据）2.2

临床上大多不需要骨活检，但在CKD-5期合并有以下几种情况应考虑活检。指南2慢性肾脏病相关的骨病的评价2.2a轻微创伤或无创伤性骨折（病理性）（观点）。2.2b

血iPTH水平在100-500pg/ml(CKD-5期)，同时出现无法解释的高血钙，严重骨痛，或无法解释的碱性磷酸酶的升高（观点）。2.2c

根据临床症状或接触铝史，怀疑有铝中毒性骨病（观点）。指南2慢性肾脏病相关的骨病的评价2.3

评价CKD骨病不需要放射学检查（证据），但对于发现严重的外周血管钙化，放射学检查有帮助（观点），对于β2微球蛋白淀粉样变所致的骨病有所帮助。2.4

骨密度测定应使用X-线发光法(DEXA)，并应用于发生骨折和已知有骨质疏松的病人。指南3血清磷水平的评价

指南4慢性肾脏病病人饮食中磷的限制

指南5慢性肾脏病病人磷结合剂的应用

CKD分期血磷水平的目标值(mmol/l)30.87-1.4940.87-1.4951.13-1.78血磷水平与死亡率0.723410.723410.723410.72341SerumPhosphorus(mg/dL)<3.03.0to3.994.0to4.995.0to5.996.0to6.997.0to7.998.0to8.999.0KDOQI-

recommended

range:

3.5–5.5mg/dLAll-CauseDeathHazardRatioKalantar-ZadehK,etal.KidneyInt.2006;70:771-780.Time-dependentCase-MixandMICSmodel指南3血清磷水平的评价

指南4慢性肾脏病病人饮食中磷的限制

指南5慢性肾脏病病人磷结合剂的应用

4.14.24.3

若病人血磷水平大于目标值（观点），或血iPTH水平高于根据CKD分期制定的目标值。应限制饮食中的磷在800-1000mg/d,（根据饮食蛋白需要调整）。（证据）。开始限制磷饮食后应每月检验血磷。（观点）CaPO4PTH磷结合剂(含钙的)若血磷或血iPTH不能控制在正常范围内，除饮食中限制磷外，应使用磷结合剂磷结合剂分为含钙的和不含钙的，在以下几种情况下，应使用不含钙的磷结合剂：

a高钙血症的透析患者

b连续2次血清PTH<150pg/mL的透析患者

c明确存在严重血管钙化疾病或者软组织钙化的患者不同类型的磷结合剂的比较Cannata-AndiaJB.Nephrol

DialTrans.2002;17(Suppl11):16–19.RitzEJ.JNephrol.2005;18;221-228.GoodmanWG.NephDialTrans.2003;18(Suppl3):iii2-iii8.Binder优点缺点含铝的强效的神经毒性，骨病含钙的价格便宜，广泛应用高钙风险，作用不如铝制剂强盐酸思维拉姆Sevelamer减低了高钙引起的血管钙化，降低胆固醇和低密度脂蛋白作用中等，价格太高碳酸镧强效的，减低了高钙引起的血管钙化价格太高，为稀有金属，安全性有待进一步评价CorrectedSerumCalcium(mg/dL)<8.08.0to8.58.5to9.09.0to9.59.5to10.010.0to10.510.5to110.7231All-CauseDeathHazardRatio0.7231³11.00.72310.71.5231血总钙与死亡率KDOQI-

recommended

range

8.4–9.5mg/dLKalantar-ZadehK,etal.KidneyInt.2006;70:771-780.Time-dependentCase-MixandMICSmodel指南6血清钙和钙磷乘积钙磷乘积增高的危险性11.Adaptedfrom

BlockGA,etal.AmJKidneyDis.1998;31:607-617.*P=0.01(N=2669)指南6血清钙和钙磷乘积指南6血清钙和钙磷乘积

CKD各期的病人血钙水平应维持在所测实验室使用的正常值范围内8.4–9.5mg/dL

(2.10-2.38mmol/L)。若血总钙高于2.54mmol/l，应对引起血钙增加的治疗作如下调整：

1.停用含钙的磷结合剂

2.若病人正在接受活性维生素D治疗，应减量或停止治疗，直到血钙降至正常

3.若经上述调整，高钙持续存在（大2.54mmol/l）应使用低钙透析液（1.5-2.0mEq/L)3-4周。钙磷乘积最好<55mg2/dl2CKDCaabsorption

1,25(OH)2D1,25(OH)2D抑制PTH基因的转录抑制PTH基因的转录Ca2+增加了骨钙动员PTHLessLessDecreaseinAdaptedfromGoodmanWG.MedClinNorthAm.2005;89:631-647.

指南7维生素D缺乏的预防和治疗

1,25(OH)2D降低PTHmRNA水平给予大鼠1,25(OH)2D，PTHmRNA水平下降。SilverJ,etal.JClinInvest.1986;78:1296-1301.

指南7维生素D缺乏的预防和治疗

CKD3,4期：

7.1如果血的iPTH高于目标值范围，应监测血25(OH)VitD的水平，每年复查一次（证据）。

7.2如果25(OH)VitD<30ng/ml,应补充VitD2。

CKD3,4期，Vit缺乏或不足时推荐的补充方法

血25(OH)VitD的水平(ng/ml)定义钙化醇的剂量(vitaminD2)持续时间（月）备注<5严重的VitD缺乏50000IU/周×12,后每月一次口服六个月六个月后监测5-15轻度的VitD缺乏50000IU/周×4,后每月一次口服六个月六个月后监测16-30VitD不足50000IU/月口服六个月六个月后监测

指南7维生素D缺乏的预防和治疗

CKD-5期的病人：

7.4如果血iPTH>300pg/ml,应开始活性维生素D治疗。CaPO4PTHVitaminD3(PTHsynthesisinhibitor)增加了血管钙化的危险由于VitaminD3不仅使PTH下降还可增加钙磷乘积增加了血管钙化的危险，因此只有病人校正了的总钙水平<2.37mmol/l及血磷<1.49mmol/l时才可使用VitaminD3治疗增加了钙磷升高的风险AdaptedfromTengM,etal.NEnglJMed.2003;349:446-456.024681012141603612Time(months)PercentChangefromBaselineSerumPSerumCaN=29,021

指南8慢性肾脏病病人维生素D的治疗

CKD3,4期时开始口服VitD治疗时需要的血iPTH、钙和磷水平及推荐的起始剂量血iPTH(pg/ml)血钙mg/dl(mmol/l)血mg/dl(mmol/l)骨化三醇alfacalcidoldoxeralciferol>70<9.5<4.60.25μg/d0.25μg/d0.25μg×3/w>110(2.37)(1.49)0.25μg/d0.25μg/d0.25μg×3/w

指南8慢性肾脏病病人维生素D的治疗

CKD-5期的病人

血iPTH(pg/ml)血钙(mmol/l)血磷(mmol/l)钙磷乘积骨化三醇alfacalcidoldoxeralciferol300-600<2.37<1.78<55iv:0.5-1.5μgpo:0.5-1.5μg2.5-5.0μgiv:5μgpo:2μg600-1000<2.37<1.78<55iv:1.0-3.0μgpo:1-4μg6.0-10μgiv:5-10μgpo:2-4μg>1000<2.50<1.78<55iv:3-5μgpo:3-7μg10-15μgiv:10-20μgpo:4-8μg

指南9透析液钙离子的浓度

9.1

血液透析或腹膜透析的透析液钙离子的浓度应为2.5Eq/L(1.25mmol/l)(观点)。9.2

高钙或低钙透析液应根据病人的情况选择应用。指南11铝的超负荷和中毒11.1

为了预防铝中毒的发生应避免长期给予铝制剂，透析液的铝应<10μg/l。CKD病人摄入铝制剂后应避免使用枸櫞酸盐。（证据）11.2

为了评价铝暴露和铝中毒的危险度，应至少每年查血铝水平；接受含铝药物治疗的病人应每3个月查一次。

血铝的基础值应<20μg/l。（观点）11.3

如果病人血铝水平升高(60-200μg/l),有铝中毒的临床症状和体征，或病人需要接受甲状旁腺切除术而又有铝中毒史，应行去铁胺实验。（证据）

指南11铝的超负荷和中毒

11.4

如果去铁胺实验血铝升高>50μg/l,同时血iPTH<150pg/ml,可预测铝中毒骨病的存在。但诊断铝中毒骨病的金标准是骨活检显示骨表面的铝染色增加>(15%-25%)和组织学表现动力缺失型骨病或骨软化。（证据）指南12铝中毒的治疗

12.1对于血铝基线水平>60ug/l的病人，如果DFO试验阳性或者临床症状提示铝中毒，应查明铝的来源并予以去除（观点）

12.2对于血铝基线水平>60ug/l,但<200ug/l的病人，或者DFO试验中血铝升高>50ug/l的有症状的病人，应该使用DFO治疗铝负荷（观点）

12.3对于血铝>200ug/l的病人，为避免DFO诱发神经毒性，应首先行强化透析（每周六天），并且应用高流量透析膜和铝浓度<5ug/l的透析液，直至透析前血铝<200ug/l时才可进行DFO治疗。（观点）指南12铝中毒的治疗血铝>300μg/l,DFO实验后无副反应DFO治疗5mg/kg,iv,透析前5小时给，用DFO后高通量透析，每周一次，4个月停DFO一个月DFO实验5mg/kg转到步骤B，图二转到步骤C，图二停DFO一个月重复DFO实验，5mg/kgDFO治疗5mg/kg,iv,透析前5小时给，用DFO后高通量透析，每周一次，4个月流程图一血铝升高<50μg/l血铝升高>50μg/l血铝升高>300μg/l血铝升高50-299μg/l血铝升高<50μg/l血铝升高50-299μg/l指南12铝中毒的治疗B血铝升高<300μg/l,DFO实验后无副反应DFO治疗5mg/kg,iv,透析最后1小时给，用DFO后高通量透析，每周一次，2个月停DFO一个月DFO实验5mg/kg停DFO4个月DFO实验5mg/kg停DFOC血铝升高<300μg/l血铝升高50-300μg/l血铝升高50-300μg/l流程图二

指南13慢性肾脏病病人骨病的治疗

13A

高转换型的和混合型的治疗

13A.1CKD病人连续2次查血iPTH,CKD3期>70pg／ml，CKD4期>110pg／ml,限制磷饮食后血PTH仍不下降，应使用骨化三醇。

13A.2CKD5期>300pg／ml,应使用骨化三醇或其类似物。

指南13慢性肾脏病病人骨病的治疗

13B骨软化

13B.1

对于铝中毒引起的骨软化，应控制透析液铝含量<10μg/l，同时避免使用含铝的药物。

13B.2

铝负荷过重引起的铝中毒性骨病，应使用去铁胺治疗。

13B.3

有活性维生素D3缺乏或磷丢失引起的骨软化，应给予活性维生素D3或补充磷治疗。

指南13慢性肾脏病病人骨病的治疗

13C动力缺失型骨病

13C.1CKD-5期的动力缺失型骨病（早期通过骨活检或iPTH<100pg/ml),应采用治疗措施使PTH升高以提高骨的转化。（观点）

13C.1a

以上目标可通过减少或停用含钙的磷结合剂量及活性维生素D3来实现。（观点）正常分泌细胞Early结节增生DiffuseHyperplasia结节AdaptedfromRodriguezM,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol.2005;288:F253-F265.DecreasedVDRandCaSR

指南14甲状旁腺切除术在慢性肾脏病病人中的应用

甲状旁腺在CKD中的变化

指南14甲状旁腺切除术在慢性肾脏病病人中的应用

14.1

病人有严重的甲旁亢(血iPTH持续>800pg/ml)，并且伴高磷或高钙血症，对药物治疗抵抗，推荐手术切除。（观点）

14.2

有效的外科手术包括甲状旁腺次全切除或全切加自体移植。（证据）

Definition,EvaluationandClassificationofRenalOsteodystrophy:ApositionstatementfromKidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)KidneyInt.2006Jun;69(11):1945-53一、对肾性骨病的重新定义通常用肾性骨病(renalosteodystrophyorrenalbonedisease)来定义慢性肾脏病所并发的骨形态学的异常。骨病是由矿物质代谢异常引起的，而矿物质代谢异常还可引起异位钙化，骨病和软组织的异位钙化，并不是孤立的，而是与CKD所引起的矿物质代谢紊乱密切相关的。因此2005年9月在西班牙马德里召开的KDIGOControversiesConferenceon‘Definition,Evaluation,andClassificationofRenalosteodystrophy’。建议用CKD矿物质和骨代谢性紊乱（CKD-mineralandbonedisorderorCKD-MBD）

取代肾性骨病（renalosteodystrophyorrenalbonedisease）。CKD-MBD的定义：由肾功能下降引起的矿物质和骨代谢异常的系统性病变。可有：1.钙、磷、PTH和维生素D代谢异常。2.骨的转换、矿化、容量、强度的异常。3.血管或其他软组织的钙化。二、根据实验室血清标记物的异常(L)、骨病(B)、异位钙化(C)对CKD-MBD进行分级

三、

根据骨的转换(turnover,T)、矿化(mineralization,M)、容量(volume,V)对骨病进行分级

(OM,osteomalacia骨软化)、(AD,adynamicbonedisease无力型)、(OF,osteitis

fibrosa纤维性骨炎，高转换型）、(MUO,mixeduremicosteodystrophy混合型)、(mildHPT,mildhype