口服降糖药物的选择及研究进展 王绵

口服降糖药的选择及研究进展河北医科大学第二医院王绵王绵教授Prof.Mian-Wang讲者Speaker河北医科大学第二医院内分泌科副主任，

主任医师，教授，博士，硕士研究生导师河北省医学会内分泌学分会常委兼秘书河北省医学会内科学分会委员河北省医学会内科医师学会委员石家庄市医学会内分泌代谢学分会委员临床荟萃杂志编委内容口服降糖药物的分类常用口服降糖药物的作用机制及特点口服降糖药物的用药原则口服降糖新药展望口服降糖药物的种类传统的口服降糖药物

双胍类

磺脲类

格列奈类

α-葡萄糖苷酶抑制剂

噻唑烷二酮类新型的口服降糖药物

格列汀类（DPP-4抑制剂）多重病理机制导致高血糖改编自DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.WoltersKluwerHealth胰岛α细胞脂解作用增强葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌增多

肝糖生成增多神经递质功能障碍葡萄糖摄取减少胰岛β细胞肠促胰素反应减低高血糖胰岛素分泌受损多重病理机制导致高血糖口服降糖药的种类和作用特点6NathanDMetal.DiabetesCare,2006;29(8):1963–72.陆再英,钟南山主编.内科学（第七版）磺脲类，格列奈类α糖苷酶抑制剂肝胰腺脂肪肌肉二甲双胍、TZDs减少肝糖输出增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢增加脂肪合成和葡萄糖代谢二甲双胍降糖延缓碳水化合物的吸收抑制DPP-4从而增加体内GLP-1水平DPP-4抑制剂促进胰岛素分泌肠GLP-1二甲双胍的作用机制糖异生糖原分解葡萄糖淀粉

血糖葡萄糖产生（肝脏）葡萄糖吸收（肠道）葡萄糖摄取（肌肉）MTFMTFMTFMTF

糖原

葡萄糖糖酵解葡萄糖作用机理：减少肝脏葡萄糖输出改善外周胰岛素抵抗中国2型糖尿病防治指南2010年版许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;303-5.二甲双胍的降糖特点中国2型糖尿病防治指南2010年版降低HbA1C水平1%~2%2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药单用不导致低血糖可减轻体重二甲双胍的不良反应和禁忌症不良反应：常见胃肠道反应，如厌食、恶心、腹痛等肾功能受损者易出现乳酸性酸中毒禁忌症：肾功能减退者；肝功能损害者处于缺氧状态：严重心肺疾患出血者；血液系统疾病严重感染、或接受外科手术者中国2型糖尿病防治指南2010年版许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;308-9.二甲双胍的不良反应和禁忌症禁忌症：酗酒者；急慢性代谢性酸中毒静脉注射碘化造影剂期间维生素B12、叶酸缺乏未纠正者严重慢性胃肠道疾患或近期有上消化道二甲双胍的用法用量药物说明书中国2型糖尿病防治指南2010年版品种剂量范围/日服用次数/日用药时间二甲双胍500~2000mg2~3次随餐服用二甲双胍缓释片500~2000mg1~2次每日1次时推荐随晚餐服用磺脲类作用机制刺激胰岛素分泌，但不刺激胰岛素合成；与

磺脲类受体（SUR1，ATP敏感的K通道的一部

分，）结合，导致K+通道关闭，胰岛β细胞

去极化，电压依赖性Ca通道开放，使细胞内

Ca浓度增加，胰岛素分泌增加部分磺脲类药物具有减轻胰岛素抵抗的作用葡萄糖GLUT2代谢ATP〔ATP/ADP〕↑Ca2+Ca2+△〔Ca2+〕ⅰ↑SUSUR1Kir6.2KATP通道ψVDCC胰岛素分泌作用机理：

刺激胰岛β细胞分泌

胰岛素增加体内胰岛素水平磺脲类的作用机制TMikietal,JournalofMolecularEndocrinology1999;22:113-123.中国2型糖尿病防治指南2010年版ATP敏感钾离子通道的结构磺脲类药物的结构S—磺脲基团B—苯氨酸基团ATP敏感钾离子通道的功能ATP敏感性钾通道的分类和构成SUR1/Kir6.2胰岛β细胞/神经元SUR2A/Kir6.2心脏/骨骼肌SUR2B/Kir6.1血管平滑肌SUR2B/Kir6.2非血管平滑肌在胰腺细胞上存在有SUR-1受体，其作用主要与胰岛素分泌相关。在心肌和血管平滑肌上存在SUR-2受体，其主要作用与改善心肌缺血时预适应相关。磺脲类的降糖特点降低HbA1C1%~2%是广泛应用的T2DM的常用药物适用于无急性并发症、通过饮食控制不佳的T2DM需小剂量起始，逐渐增加剂量，谨慎调整剂量中国2型糖尿病防治指南2010年版；许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;290.潘长玉主译.Joslin糖尿病学.第14版,北京:人民卫生出版社,2007.723-5.磺脲类的不良反应和禁忌症不良反应：常见低血糖，多见于老年患者和肝、肾功能不全者体重增加血液系统疾病、胃肠道反应、皮肤瘙痒、暂时性视力障碍等禁忌症：1型糖尿病患者糖尿病急性并发症者妊娠或哺乳期妇女严重感染、手术、创伤、急性心梗、脑血管意外等应激状态同时使用糖皮质激素者中国2型糖尿病防治指南2010年版许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;287-8,290.常用磺脲类药物的用法用量品种剂量范围/日服用次数/日用药时间格列本脲2.5~15mg1~3次

餐前30分钟格列吡嗪2.5~30mg1~3次

餐前半小时格列吡嗪控释片5~20mg1次

早餐时格列齐特80~320mg1~3次

餐前格列齐特缓释片30~120mg1次

早餐时格列喹酮30~180mg1~3次

餐前半小时格列美脲1~8mg1次

早餐前或餐时服中国2型糖尿病防治指南2010年版药物说明书磺脲类药物的选药原则相同的作用机制，不同的分子结构和降糖特点老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类轻中度肾功能不全者首选格列喹酮空腹血糖较高者宜选用中长效类或缓/控释片格列本脲作用强，最容易引起低血糖，老年患者不宜应用，若格列本脲引起的低血糖，至少要观察72小时选择性作用于SUR1的磺脲类药物可用于缺血性病患者格列奈类的作用机制相同之处：格列奈类与磺脲类药物一样均通过关闭K+-ATP通道起作用不同之处：与β细胞结合的部位不同潘长玉主译.Jonslin糖尿病学(第14版),北京:人民卫生出版社,2007.718.ATP瑞格列奈(36kD)Kir6.2那格列奈格列美脲（65kD）磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化Ca++Ca++格列奈类的降糖特点中国2型糖尿病防治指南2010年版许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;337-40.降低HbA1C0.3%~1.5%具吸收快、起效快、作用时间短的特点适于饮食控制、减轻体重或运动锻炼不能控制高血糖的T2DM需在餐前即刻服用，可单独使用，或与其他降糖药联合应用瑞格列奈为氯茴苯酸的衍生物，那格列奈为苯丙氨酸衍生物瑞格列奈不直接刺激胰岛素分泌颗粒的出胞。常用的格列奈类药物格列奈类的不良反应和禁忌症不良反应：体重增加低血糖，但低血糖的发生频率和程度较磺脲类药物轻禁忌症：1型糖尿病患者急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并发症者1.中国2型糖尿病防治指南2010年版2.产品说明书3.WAldhahi,etal.JClinEndocrinolMetab2004;89:4553-7.促泌剂应用中国专家共识促泌剂应用中国专家共识一般而言，有一定B细胞功能、无胰岛素促泌剂使用禁忌的2型糖尿病患者考虑选用胰岛素促泌剂磺脲类促泌剂与格列奈类促泌剂虽然在分子结构和作用靶位上存在不同，但两者合用的临床证据尚不充分，一般不推荐两者联用以餐后血糖升高为主者，宜选择格列吡嗪、格列奈类促泌剂；以空腹血糖升高为主者，宜选择依从性好、低血糖发生风险低的中长效磺脲类促泌剂；餐后血糖和空腹血糖均升高者，宜选择依从性好、低血糖发生风险低的中长效磺脲类促泌剂糖尿病病程长(>15年)、有“无感知”低血糖病史、存在肝肾功能不全或全天血糖波动较大并反复出现低血糖症状的患者给予胰岛素促泌剂治疗时，应选择格列奈类促泌剂或低血糖风险较低的磺脲类促泌剂；一般应小剂量开始使用促泌剂应用中国专家共识餐后血糖升高为主者，宜选择格列吡嗪、格列奈类促泌剂空腹血糖升高为主者或餐后血糖、空腹血糖均升高者，选择依从性好、低血糖发生风险低的中长效磺脲类促泌剂病程长(>15年)、有“无感知”低血糖病史、肝肾功能不全或血糖波动较大并反复出现低血糖症状者选择格列奈类或低血糖风险较低的磺脲类；一般应小剂量开始使用那格列奈临床应用中国专家共识那格列奈临床应用中国专家共识那格列奈临床应用中国专家共识.中华内分泌代谢杂志,2011,27(5)对于老年2型糖尿病患者，那格列奈单药或者联合治疗是推荐的治疗方案。对于肾功能不全患者及轻、中度肝脏损伤患者无需调整剂量。方便独特缓释剂型----一日一次高效高亲和性----全面降低HbA1c、FFG、PPG

血管保护抗氧化特性----长期血管保护安全高可逆性----避免低血糖风险----避免体重增加

理想促泌剂--高效安全方便血管保护α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机制双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖中国2型糖尿病防治指南2010年版许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;319.α-葡萄糖苷酶抑制剂的降糖特点中国2型糖尿病防治指南2010年版降低HbA1C0.5%~0.8%适用于以碳水化合物为主要食物、餐后血糖升高的T2DM单用不发生低血糖若出现低血糖，须使用葡萄糖或蜂蜜纠正α-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应和禁忌症不良反应：常见胃肠道反应，如腹部不适、胀气、腹泻等个别病例出现胆汁淤积性黄疸禁忌症：明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者肝、肾功能损害者妊娠期和哺乳期严重造血系统功能障碍者服用助消化药的酶制剂者18岁以下糖尿病患者慎用许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;320,325-6.药物说明书α-葡萄糖苷酶抑制剂的用法用量品种剂量范围/日服用次数/日用药时间阿卡波糖100~300mg3次随第一口饭嚼服，小剂量开始，逐渐加量伏格列波糖0.2~0.9mg3次餐前口服，服药后即刻进餐米格列醇3次餐前口服，服药后即刻进餐许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;320,325.药物说明书不同的糖苷酶具有不同的作用位点药物麦芽糖酶异麦芽糖酶葡糖淀粉酶蔗糖酶α-淀粉酶海藻糖酶乳糖酶阿卡波糖+++++――米格列醇+++++++伏格列波糖++―+―――+为有抑制作用，―为无抑制作用不同糖苷酶抑制剂的特点阿卡波糖伏格列波糖米格列醇很少被吸收，原型生物利用度1-2%不被代谢，原型排泄不被代谢，原型排泄代谢产物（4-甲基邻苯三酚）无代谢产物无代谢产物血清转氨酶升高偶可引起转氨酶升高无FDA批准的说明书，明确指出其肝毒性肾功能不全不需调整剂量无肝毒性需定期检测肝功严重肝肾功能障碍慎用不需要噻唑烷二酮类的作用机制潘长玉主译.Joslin糖尿病学.第14版,北京:人民卫生出版社,2007.723-5.肝脂肪肌肉高选择性激活PPARγ，增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成，对内脏脂肪的合成不起作用增加肝脏对胰岛素的敏感性噻唑烷二酮类的降糖特点中国2型糖尿病防治指南2010年版降低HbA1C1%~1.5%单用不导致低血糖体重和水肿是常见副作用，且与胰岛素联用时更明显SFDA对国内TZDs说明书的修订要求

1./WS01/CL0051/54797.html2./WS01/CL0844/71394.html2010年10月16日，SFDA发布在我国上市的罗格列酮受到较严格限制，只适用于无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的糖尿病患者12012年4月24日，SFDA就吡格列酮可能增加膀胱癌的风险对该说明书进行修订2噻唑烷二酮的不良反应和禁忌症不良反应体重增加、水肿、增加骨折和心衰风险禁忌症有心衰病史或心衰危险因素者有心脏病病史，尤其是缺血性心脏病病史者骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史者严重血脂紊乱者中国2型糖尿病防治指南2010年版药物说明书噻唑烷二酮类的用法用量品种剂量范围/日服用次数/日用药时间罗格列酮4~8mg1~2次进食对总吸收量无明显影响，但达峰时间延迟吡格列酮15~45mg1次与进食无关中国2型糖尿病防治指南2010年版药物说明书数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4酶活性GLP-1和GIP释放肠促胰岛激素肠道二肽基肽酶4(DPP-IV)抑制剂作用机制

肌肉脂肪糖摄取↑肝脏糖输出↓降血糖葡萄糖依赖性胰岛素b细胞a细胞胰岛

胰高血糖素葡萄糖依赖性

GLP-1:胰高血糖素样肽1，GIP：葡萄糖依赖的促胰岛素多肽XDPP-4

抑制剂二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的作用机制通过抑制DPP-4酶而减少GLP-1在体内的失活，从而增加GLP-1水平中国2型糖尿病防治指南2010年版GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌DPP-4抑制剂的降糖特点降低HbA1C水平1.0%左右适用于2型糖尿病患者单独使用不增加低血糖和体重风险肾功能不全者需注意减少药量中国2型糖尿病防治指南2010年版许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;344.DPP-4抑制剂的用法用量品种剂量范围/日服用次数/日用药时间西格列汀（捷诺维）100mg1次可与或不与食物同服沙格列汀（安立泽）5mg1次服药时间不受进餐影响维格列汀（佳维乐）50~100mg1~2次可以餐时服用，也可非餐时服用利格列汀（欧唐宁）5mg1次阿格列汀（尼欣那）25mg1次中国2型糖尿病防治指南2010年版药物说明书许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;344.口服降糖药的起始时机在饮食和运动不能使血糖控制达标时应及时采用包括口服药治疗在内的药物治疗中国2型糖尿病防治指南2013版讨论稿口服药物的联合应用联合治疗理论基础

单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差联合治疗的目的改善糖代谢，长期良好的血糖控制保护细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛素抵抗延缓、减少并发症的发生和死亡

单一药物不能满意控制血糖兼顾2型糖尿病病理生理学的2个基本环节

胰岛素抵抗；

胰岛素分泌缺乏兼顾空腹血糖与餐后血糖的良好控制兼顾疗效与安全性，同时考虑费用不同作用机理的药物可以联合，扬长避短一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物2型糖尿病联合疗法的原则内容口服降糖药物的分类常用口服降糖药物的作用机制及特点口服降糖药物的用药原则口服降糖新药展望SGLT2抑制剂钠-葡萄糖共转运体（sodium-glucoselinkedtransporter,SGLT）一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型即SGLT1和SGLT2，分别分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转运进血液。抑制SLCT2使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。

肾脏在糖代谢方面起重要作用肾脏每天滤过180g葡萄糖所有滤过的葡萄糖在近曲小管全部重吸收其中90%的葡萄糖通过SGLT2吸收，10%通过SGLT1吸收SGLT的作用位点SGLT1SGLT2SiteMostlyintestinewithsomekidneyAlmostexclusivelykidneySugarSpecificityGlucoseorgalactoseGlucoseAffinityforglucoseHighKm=0.4MmLowKm=2MmCapacityforglucosetransportLowHighRoleDietaryglucoseabsorptionRenalglucosereabsorption

RenalglucosereabsorptionLeeYJ,atal.KidneyIntSuppl.2007;72:S27-S35.ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscovery.2010;9:551-559.TargetingtheKidneyChao,EC&HenryRR.NatureReviewsDrugDiscovery.2010;9:551-559.肾脏葡萄糖的转运