XI因子抑制剂概述及反义寡核苷酸、单克隆抗体、小分子药物、天然抑制剂效果与表现

XI因子抑制剂概述及反义寡核苷酸、单克隆抗体、小分子药物、天然抑制剂效果与表现抗凝药物是预防和治疗血栓的基石，目前临床常用的药物主要有直接口服抗凝剂（DOAC）、维生素K拮抗剂（VKA）和肝素等。尽管NOAC在有效性和安全性等方面存在诸多优势，然而对出血风险的担忧限制了其长期使用。如何在抗凝的同时降低出血风险？凝血因子XI（FXI）成为新的抗凝靶点。XI因子对血栓形成较为重要，而对止血作用较小。目前，多种XI因子抑制剂正在开展临床试验，包括胃肠外给药的反义寡核苷酸（ASO）、单克隆抗体（mAbs）和口服的活性小分子抑制剂。XI因子抑制剂在接受骨科手术患者和终末期肾病、房颤和急性冠脉综合征患者中试验取得满意结果。

概述根据化学结构，XI因子抑制剂可分为三大类，即ASO、mAb和小分子。ASO、mAb、小分子已在早期临床试验中得到安全评估。此外靶向XI因子的天然抑制剂和适配体正在进行临床前开发。靶向XI因子的小分子不会降低XI因子水平，而ASO会减少XI因子合成，从而降低XI因子的水平。这些差异会对药物的适应证和安全性产生潜在的影响。除出血风险，还需要关注特定药物的其他风险，比如mAb可能具有免疫原性，并可能导致急性注射部位和（自身）免疫反应；ASO可发挥促炎作用，并诱发肾毒性、肝毒性和血小板减少症、

反义寡核苷酸ASO是与细胞mRNA结合的RNA分子，从而阻止翻译并降低表达蛋白的水平。正在进行临床试验的抗XI因子ASO包括IONIS-XIRX和Fesomersen。1.IONIS-FXIRX。IONIS-FXIRX，又名FXI-ASO、BAY2306001、ISIS-416858，是第一个进行2期试验的抗XI因子ASO。IONIS-FXIRX靶向肝脏中的XI因子mRNA，以剂量依赖的方式降低XI因子血浆浓度。最大降低发生在治疗开始后3-4周，并且停止治疗后，效果持续数周。ASO和mAb不会被肾脏排出，也不会被透析去除，这使他们成为晚期肾脏病患者有吸引力的候选药物。初步研究结果表明，血液透析对IONIS-FXIRX的药代动力学和耐受性没有影响，并且有效地减少了透析通路的凝血事件。Fesomersen。Fesomersen，又名IONIS-XI-LRX、FXI-LICA，是第二代ASO。Fesomersen通过与肝脏中的去唾液酸糖蛋白受体结合发挥作用，这种与配体结合的ASO比未结合的分子更有效，可以减少给药频次（每月一次或更少，皮下给药）

单克隆抗体1.Osocimab。Osocimab，又名BAY1213790，是一种长效的人免疫球蛋白G1单抗，与XIa因子活跃位点附近的区域结合，从而引起实质性的结构变化。Osocimab起效迅速，达到血药浓度峰值的时间为1-4小时，半衰期为30-44天。Osocimab用于预防膝关节置换术患者静脉血栓栓塞的效果优于或不劣于依诺肝素。2.Abelacimab。Abelacimab又名MAA868，是一种人源性单克隆抗体，与XI因子的催化结构域结合，并将其锁定在酶原（非活性前体）构象中。静脉给药时，Abelacimab的半衰期为25-30天，可每月给药或术后单次给药。Abelacimab预防VTE的疗效优于或不劣于依诺肝素，安全性良好。全膝关节置换术后单次静脉注射Abelacimab可有效预防静脉血栓栓塞，且出血风险低。3.Xisomab3G3。Xisomab3G3，又名AB023，是一种重组人源性单克隆抗体，以浓度依赖的方式阻断XIIa因子介导的XI因子激活，既不抑制凝血酶激活XI因子，也不抑制XIa因子的促凝作用。该药抗凝效果持久，在最高剂量后抗凝作用维持了1个月以上。Xisomab3G3可延长aPTT且呈剂量依赖性，凝血酶原时间和出血时间没有增加，Xisomab3G3组透析通路闭塞事件发生率较低。

小分子药物小分子药物能够快速扩散穿过细胞膜到达细胞内的作用位点，迅速发挥作用，并且小分子药物可以口服，而ASO和mAb需要注射。小分子药物和蛋白质结合，因此很少被肾脏清除（8%-20%）。1.Milvexian。Milvexian，又名BMS-986177、JNJ-70033093，是一种口服的人Xia因子活性位点、高选择性可逆抑制剂。在针对健康受试者的1期试验中，Milvexian给药后3-4小时达到血药浓度峰值，终末半衰期为8.3-13.8小时。2.Asundexian。Asundexian，又名BAY2433334，是一种口服的化学合成小分子，能够直接、有效、可逆地抑制Xia因子。该药的完全生物利用度不受片剂配方、胃pH值或食物的影响。在房颤患者中Asundexian的出血风险（根据ISTH标准的大出血或临床相关非大出血）低于阿哌沙班。Asundexian未减少隐匿性脑梗死或缺血性卒中复合终点发生率，也不增加大出血或临床相关非大出血、所有出血、出血转化的风险。天然抑制剂天然抑制剂提取自线虫、蛇、蝙蝠等生物体内。与ASO和mAb类似，天然抑