第十六章制剂新技术1

第十六章制剂新技术一、固体分散体技术（一）概述概念：难溶型药物以分子、胶态、微晶或无定型状态，分散在另一种水溶性材料中或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体（soliddis-persion）。固体分散技术已成为提高难溶性药物溶出度、生物利用度以及制备高效、速效制剂或缓释制剂的新技术。作用增加难溶性药物溶出度、提高生物利用度、降低给药剂量；使用难溶性或肠溶性载体材料，制备具有缓释、控释作用的固体制剂；通过载体的包蔽作用，延缓药物的水解和氧化；掩盖药物的不良气味和刺激性；降低药物的毒副作用；使液体药物固体化缺点：药物含量不可能太高；贮存过程中会逐渐老化（二）载体材料1、水溶性载体材料聚乙二醇类PEG聚维酮类PVP表面活性剂类：Poloxamer188

有机酸类：枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸糖类与醇类：半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇纤维素衍生物：HPC,HPMC2、难溶性载体材料纤维素类：乙基纤维素(EC)聚丙烯酸树脂类其他类：胆固醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈酸等3、肠溶性载体材料纤维素类：CAP、HPMCP、CMEC

聚丙烯酸树脂类:EudragitL100,EudragitS100（二）载体材料（三）固体分散体的类型1.简单低共熔混合物（熔融法）：共熔、微晶2.固体溶液（熔融法）：分子状态完全互溶和部分互溶置换型和填充型3.共沉淀物（溶剂法）共沉淀无定形物（四）固体分散体的制备方法1.熔融法载体加热熔融+药物混合骤冷固化固体分散体（熔点低的载体）（多个晶核迅速形成）2.溶剂法（共沉淀法）载体+药物+有机溶媒溶解除去溶媒共沉淀的固体分散体（熔点高的载体）3.溶剂-熔融法药物+溶剂溶解+熔融的载体混合骤冷固化（小剂量液体药物）（少量）4.溶剂-喷雾（冷冻）干燥法

药物+载体+溶剂溶解喷雾干燥5.溶剂-冷冻干燥法药物+载体+溶剂溶解冷冻干燥6.研磨法药物+载体研磨固体分散体（小剂量药物）（降低药物的粒度，药物与载体氢键结合）7.双螺旋挤压法（四）固体分散体的制备方法（五）固体分散体的速释与缓释原理1、速释原理药物的分散状态：分子状态分散、胶体、亚稳定性、无定型、微晶药物溶出速度：分子状态分散>胶体、无定型>微晶载体材料对药物溶出的促进作用(1)载体材料提高药物的可润湿性：可溶性载体PVP、PEG(2)载体材料保证了药物的高度分散性(3)载体材料对药物有抑晶作用2、缓释原理疏水性、脂质类载体材料形成网状骨架结构减缓药物溶出和释放（六）固体分散体的验证1.溶解度及溶出速率；2.热分析法；3.X射线衍射法；4.红外光谱法；5.核磁共振法AD-PVP的DSC曲线（a）双炔失碳酯（AD）、PVP以及两者不同比例的混合物（b）AD:PVP不同比例混合物和共沉淀物二、包合物制备技术（一）概述包合物（inclusioncomplex）是指一种分子被全部或部分包合于另一种分子的空穴结构内，形成的特殊的络合物。主分子host－－包合材料客分子guest－－药物包合物溶解度、稳定性、生物利用度提高，刺激性、毒副作用降低液体药物粉末化，不良气味被掩盖释放速率可调节包合物的特点和应用1)改变药物的溶解性，调节药物释放速度，提高药物生物利用度。2)提高药物的稳定性。3)液态药物粉末化,防止挥发成分挥发，便于加工成其他剂型4）掩盖药物不良气味，减轻局部刺激，降低不良反应5）调节释药速度（二）包合材料1.环糊精（cyclodextrin,CD）：表16-1α-CD：6（葡萄糖单体数）β-CD：7

（葡萄糖单体数）γ-CD：8

（葡萄糖单体数）2、环糊精衍生物：（1）水溶性环糊精衍生物（羟丙基取代环糊精）；（2）疏水性环糊精衍生物环糊精结构俯视图R=Hβ-环糊精；R=CH2-CHOH-CH2羟丙基-β-环糊精(三)、包合过程与药物释放1、包合过程：分子间力，立体结构，极性药物要求：原子数>5；稠环数<5；MW＝100～400；熔点<250℃；溶解度<10g/L2、包合物中药物的释放：药物被竞争性置换；包合材料体内降解（四）包合物的制备方法1、饱和水溶液法－－共沉淀法2、研磨法3、冷冻干燥法4、喷雾干燥法

原理都是利用溶解度的差异，先让药物和包合材料分别溶解，或者其中之一溶解，将另外一个加入其中，主客体相遇并且发生相互作用之后，包合物的溶解度下降，从而从溶液中析出，经过分离干燥即可得到。（五）包合物的验证1、X射线衍射法2、红外光谱法3、核磁共振法4、荧光光度法5、圆二色谱法6、热分析法7、薄层色谱法8、紫外分光光度法9、溶出速率法三、聚合物胶束、纳米乳与亚微乳剂制备技术（一）、概述聚合物胶束（polymericmicelles）系由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的胶体溶液。纳米乳（nanoemulsion）系粒径为10~100nm的乳滴分散在另一种液体介质形成的胶体溶液。亚微乳（submicroemulsion）乳滴的粒径在100~1000nm范围。微乳（二）常用载体材料1、聚合物胶束的载体材料亲水段：PEG,PEO,PVP,壳聚糖疏水段：聚丙烯，聚苯乙烯，聚氨基酸，聚乳酸，精胺，短链磷脂2、纳米乳和亚微乳的制备材料（1）乳化剂：天然乳化剂：阿拉伯胶，明胶，大豆磷脂等合成乳化剂：Span，Tween等（2）助乳化剂：非离子型表面活性剂，如乙二醇（三）聚合物胶束的形成机理1、聚合物胶束的形成机胶束：当表面活性剂分子在水表明的浓度达饱和后，如果继续加表面活性剂，其分子就会转入溶液内部，其疏水基收到水分子的排斥而聚集，形成亲水基向外、疏水基向内的表面活性剂分子缔合体，即胶束。临界胶束浓度（CMC）：表面活性剂分子缔合形成胶束时的最低浓度。聚合物胶束的结构和载药机制示意图亲水性药物两亲性药物疏水性药物2、聚合物胶束的制备方法（1）物理包裹法自组装溶剂蒸发法透析法乳化-溶剂挥发法（2）化学结合法（三）聚合物胶束的制备（四）纳米乳的形成与制备1、纳米乳的形成需要大量乳化剂需要加入助乳化剂2、纳米乳纳米乳的处方研究纳米乳的制备3、自乳化纳米乳4、修饰纳米乳纳米乳的处方研究水W/O型纳米乳O/W型纳米乳助乳化剂油形成纳米乳的三元相图处方的必需成分是油，水，乳化剂和助乳化剂。纳米乳的制备先将亲水性乳化剂同助乳化剂按要求的比例混合，在一定温度下搅拌，再加一定量的油相，混合搅拌后，用水滴定此浑浊夜至澄明，即得。配制O/W型纳米乳的基本步骤：将亲油性乳化剂溶于油相中在搅拌下将溶有乳化剂的油相加入水相中，如不知助乳化剂的用量，可用助乳化剂滴定油水混合液，至形成透明的O/W型纳米乳为止。（五）亚微乳的制备亚微乳的特点：提高药物稳定性，降低毒副作用，提高体内及经皮吸收，使药物缓释、控释或具有靶向性。1、亚微乳的制备与影响因素使用两步高压乳匀机将粗乳捣碎，并滤去粗乳滴与碎片。影响亚微乳形成的因素：稳定剂，混合乳化剂2、常用附加剂：Hcl，NaOH,甘油，VE，VC3、制备静脉注射用脂肪亚微乳静注的亚微乳应符合：无菌，等张，无热原，无毒，生物降解，生物相