乙肝相关性肾炎的治疗讲座

全球乙肝流行状况WHOandCDCfactsheets,FattovichGetal.Hepatology1995;LiawYFetal.Liver1989;IkedaKetal.JHepatol1998.世界人口60亿约20亿人具有HBV感染的证据3.5亿慢性HBV感染者6%~20%将死于肝硬化和肝癌每年约100万人死于HBV感染相关的肝衰竭、肝硬化和肝癌2021/8/121HBV感染的可能转归急性乙肝感染慢性HBV感染5%-10%成年期感染95%围产期/婴幼儿期感染肝硬化失代偿性肝硬化肝细胞癌慢性肝炎5年內12%-20%5年內6%-15%5年內20%-23%10％-30%FattovichGetal.Hepatology1995;LiawYFetal.Liver1989;

IkedaKetal.JHepatol1998.病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要因素2021/8/122乙肝病毒水平越高，肝硬化和肝癌的发生率越高

ChenCJ.JHepatol2005,42:16(A35)台湾队列研究：3851例HBsAg阳性者经13年随访与肝癌的相关性与肝硬化的相关性乙肝病毒与肝硬化/肝癌相关性2021/8/123

HBVcccDNA在细胞核内，目前的药物难以清除

HBV基因变异

HBVDNA与肝细胞发生基因整合

HBV的泛嗜性宿主免疫耐受或免疫功能低下尚无理想的抗病毒药物乙肝病毒为何难以清除？2021/8/124HBeAganti-HBeHBVDNA

ALT免疫耐受免疫清除非活动性携带状态再活动LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682慢性HBV感染的自然病程2021/8/125

慢性HBV感染自然病程的时相特征时相名称特征ALT肝组织学HBVDNAHBeAgHBsAg免疫耐受期正常或轻微增高轻微变化，无或轻微纤维化高水平，＞20000IU/ml阳性，抗HBe阴性阳性＞6月免疫清除期(HBeAg阳性CHB)常持续或间歇增高活动炎症性，坏死性炎症计分≥4高水平，＞20000IU/ml阳性，抗HBe阴性阳性＞6月非活动性携带状态持续正常非活动性，肝有不同程度纤维化，通常轻度(坏死炎症计分＜4)血清内水平很低或测不出（<2000IU/ml）阴性，抗HBe阳性阳性＞6月消解期(Resolution)正常非活动性，很少纤维化血清内测不出（肝组织可能有低水平）阴性，抗HBe阳性阴性再激活期（HBeAg阴性CHB）增高,常为波动性活动性，肝有不同程度纤维化（坏死炎症计分≥4)中度水平，常为波动性，血清HBVDNA＞2000IU/ml阴性，抗HBe阳性阳性＞6月1.LokASF&McMahonBJ.AASLDPracticeGuideline2007Hepatology2007;45:507–539.2.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.3.EASLGuideline.JHepatol2009;50:227–242.2021/8/126慢性乙肝的治疗方法抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗……抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗中国慢性乙肝防治指南2005；AnnaLoketalHepatol2007；2：507-5392021/8/127长期抑制病毒复制仍然是乙肝治疗的重要目标2005年中国慢乙肝防治指南1

慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间2007年AASLD指南2

乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生….实践中，达到这些目标需持续抑制乙型肝炎续病毒复制2009年EASL指南3慢乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。若能够持久抑制HBV复制，则可以实现该治疗目标,改善CHB组织学病变有助于减小发生肝硬化和肝癌的风险…….2009年AASLD指南2乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生….实践中，达到这些目标需乙型肝炎病毒复制的持续抑制1.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15943.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016//practiceguidelines/Pages/default.aspx2021/8/128长期抗病毒治疗的益处一有疾病进展的百分数(%)疾病进展的时间

(月)安慰剂

(n=215) ITT人群拉米夫定

(n=436) p=0.001拉米夫定安慰剂P=0.00121%9%Liawetal,NEJM2004延缓疾病进展2021/8/129长期抗病毒治疗的益处二安慰剂(n=215)拉米夫定(n=436) 诊断百分数(%)诊断时的时间

(月)拉米夫定安慰剂10%5%Liawetal,NEJM2004降低肝癌发生率2021/8/1210选择什么患者进行治疗？2021/8/1211HBeAganti-HBeHBVDNA

ALT免疫耐受免疫清除非活动性携带状态再活动LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682(一)如何选择治疗对象？抗病毒治疗最佳时期2021/8/1212各指南对于抗病毒治疗适应症对照2005中国指南2008APASL2008Keeffe诊疗规范2009EASL2009AASLDHBeAg(+)CHB患者HBVDNA≥105cp/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBeAg(-)CHB患者HBVDNA≥104cp/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLALT≥2ULN或ALT<2ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4或≥G2炎症坏死ALT>2ULN，或年龄>40岁且ALT接近ULN的患者，建议进行肝活检*ALT>ULN，或ALT正常但年龄>35-40岁，证实有组织学病变和/或血清ALT>ULN且肝组织活检或有效的非创伤性指标≥MetavirA2F2ALT>2ULN或ALT<2ULN肝活检显示中重度炎症或显著纤维化

1.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15943.LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2:pp2664.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–13415.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001*ALT的正常上限值设为男性30IU/L，女性19IU/L2021/8/1213选择什么药物进行治疗？2021/8/1214乙肝抗病毒药物发展情况PegIFN-2b

19911998-122002-92005-52005-32006-1219921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韦PegIFN-2a阿德福韦酯拉米夫定IFN-2bUSFDASFDA新品种：克立夫定、替诺福韦、恩曲他滨、帕拉德福韦、truvada（FTC/TFV）2021/8/1215抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药突变停药后可出现病情恶化干扰素疗程相对固定e抗原与s抗原转换率略高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者2021/8/1216干扰素的作用机制前基因mRNA逆转录酶负链DNAIFNNK+++_+cccDNAmRNA细胞核THTc细胞膜HBV颗粒MHCI2021/8/12172021/8/1218HBsAg衣壳部分双链

DNA拉米夫定替比夫定阿德福韦恩替卡韦A(n)有感染性的乙肝病毒颗粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因组mRNA核苷(酸)类似物的作用机制2021/8/12192021/8/1220核苷类药物疗效2021/8/12212021/8/1222抗病毒治疗HBeAg(+)核苷初治患者疗效比较：

HBVDNA不可测1.LaiCL,etal.57thAASLDMeeting2006,BostonUSA.Oralpresentation.Hepatology.2006;44(4,suppl1):222A(Abstract91);2.MarcellinP,etal.40thEASLMeeting2005,Paris,France.Oralpresentation.JHepatol.2005;42:31-2(Abstract73);3.ChangTT,etal.NEngJMed.2006;354:1001-10.4.GishR,etal.Hepatology.2005;42(S1):267-8A(Abstract181);5.LauGKK,etal.NEngJMed.2005;352:2682-95;6.JanssenH,etal.Lancet.2005;365:123-9.12132<300拷贝/mL替比夫定1<300拷贝/mL拉米夫定1阿德福韦2<1000拷贝/mL恩替卡韦3–4<300拷贝/mL治疗时间（年）12*121Peg-IFN5<400拷贝/mL1PegIFNalpha-2b6<400拷贝/mL*累积确定分析对当前可靠资料的总结–非头对头研究HBVDNA不可测水平的患者比例(%)2021/8/1223拉米夫定1阿德福韦2恩替卡韦3–4替比夫定11†3†2†HBeAg血清转换的患者比例(%)治疗时间（年）HBeAg血清转换率1212*121随访结束‡Peg-IFN51.LaiCL,etal.57thAASLDMeeting2006,BostonUSA.Oralpresentation.Hepatology.2006;44(4,suppl1):222A(Abstract91);2.MarcellinP,etal.JHepatol.2005;40(S2):S31-2(Abstract73);3.ChangTT,etal.NEngJMed.2006;354:1001-10;4.GishR,etal.Hepatology.2005;42(S1):267-8A(Abstract181);5.LauGKK,etal.NEngJMed.2005;352:2682-95;6.JanssenHetal.Lancet.2005;365:123-9.*累计确定†Kaplan-Meier分析PegIFNalpha-2b61随访结束‡‡

治疗结束后24–26周对当前可靠资料的总结–非头对头研究2021/8/1224*累积确定分析1.LaiCL,etal.57thAASLDMeeting2006,BostonUSA.Oralpresentation.Hepatology.2006;44(4,suppl1):222A(Abstract91);2.MarcellinP,etal.40thEASLMeeting2005,Paris,France.Oralpresentation.JHepatol.2005;42:31-2(Abstract73);3.ChangTT,etal.NEngJMed.2006;354:1001-10.4.DeManR,etal.12thISVHLD,July1–5,2006,Paris,France.Posterpresentation.JClinVirol.2006;36(Suppl2):S89(AbstractP.090);5.LauGKK,etal.NEngJMed.2005;352:2682-95;6.JanssenHetal.Lancet.2005;365:123-9.12*1212132ALT复常德患者比例(%)治疗时间（年）1拉米夫定1阿德福韦2恩替卡韦3–4替比夫定1Peg-IFN5PegIFNalpha-2b61抗病毒治疗HBeAg(+)核苷初治患者疗效比较：

ALT复常对当前可靠资料的总结–非头对头研究2021/8/1225抗病毒治疗HBeAg(–)核苷初治患者疗效比较：

HBVDNA不可测1.

LaiCL,etal.57thAASLDMeeting2006,BostonUSA.Oralpresentation.Hepatology.2006;44(4,suppl1):222A(Abstract91);2.HadziyannisSJ,etal.

NEngJMed.2003;348:800-7;3.HadziyannisSJ,etal.NEngJMed.2005;352:2673-81;4.HadziyannisSJ,etal.Hepatology.2005;42(suppl1):754A(AbstractLB14);5.LaiCL,etal.NEngJMed.2006;354:1011-20;6.ShouvalD,etal.41stEASLMeeting2006,Vienna,Austria.Oralpresentation.JHepatol.2006;44(suppl2):S21-2(Abstract45);7.MarcellinP,etal.NEngJMed.2004;351:1206-17.治疗时间（年）拉米夫定1阿德福韦2–4恩替卡韦5,6<1000拷贝/mL<300拷贝/mL替比夫定1Peg-IFN7<400拷贝/mL12132152*1214*累积确定分析HBVDNA不可测的患者比例(%)<300拷贝/mL<300拷贝/mL对当前可靠资料的总结–非头对头研究2021/8/1226132451212*121.

LaiCL,etal.57thAASLDMeeting2006,BostonUSA.Oralpresentation.Hepatology.2006;44(4,suppl1):222A(Abstract91);2.HadziyannisSJ,etal.

NEngJMed.2003;348:800-7;3.HadziyannisSJ,etal.NEngJMed.2005;352:2673-81;4.HadziyannisSJ,etal.Hepatology.2005;42(suppl1):754A(AbstractLB14);5.LaiCL,etal.NEngJMed.2006;354:1011-20;6.ShouvalD,etal.41stEASLMeeting2006,Vienna,Austria.Oralpresentation.JHepatol.2006;44(suppl2):S21-2(Abstract45);6.MarcellinP,etal.NEngJMed.2004;351:1206-17.抗病毒治疗HBeAg(-)核苷初治患者疗效比较：

ALT复常累积确定分析ALT复常德患者比例(%)治疗时间（年）拉米夫定1阿德福韦2–4恩替卡韦5,6替比夫定1Peg-IFN61对当前可靠资料的总结–非头对头研究2021/8/1227治疗1年组织学改善情况HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者组织学改善的患者比例(%)LAMADVETVLdTPegIFN**治疗48周，72周时进行肝活检LAMADVETVLdTPegIFN*0204060801007067486460-66020406080100组织学改善的患者比例(%)1.LokASF&McMahonBJ.Hepatology.2007;45:507–39;2.JanssenHetal.Lancet.2005;365:123-9.2249-5653386572PegIFNalpha-2b22021/8/1228核苷类药物耐药2021/8/1229什么是HBV抗病毒耐药？耐药有哪些临床影响？怎样减少耐药发生的危险？2021/8/1230什么是HBV抗病毒耐药？耐药有哪些临床影响？怎样减少耐药发生的危险？2021/8/1231什么是HBV耐药？基因型变异=在药物存在的条件下出现新的氨基酸位点置换表型耐药=体外试验中与参考株相比药物的敏感性下降，通常以“改变倍数”表示基因型耐药=出现HBV变异并由此导致药物的敏感性下降可能出现的临床结果病毒学反弹生化学反弹肝脏疾病进展LokASF&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.2021/8/12321log10病毒学反弹基因型耐药、病毒学反弹和生化学反弹最低值时间抗病毒药物HBVDNA(log10IU/mL)ALT(IU/L)检测到基因型耐药SiAhmedS,etalHepatology2000;32

:1078-1088.LokASF&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.465321xULN生化学反弹2021/8/1233什么是HBV抗病毒耐药？耐药有哪些临床影响？怎样减少耐药发生的危险？2021/8/1234HBV耐药的临床结果病毒学和生化学失败1,2,3肝脏疾病组织学进展3,4HBeAg血清转换滤减少5,6肝硬化的患者出现失代偿和死亡1,2原位肝移植后肝炎的复发增加7可能导致耐药HBV的传播8HBV耐药的出现可影响将来治疗的选择91.SiAhmedS,etalHepatology2000;32

:1078-1088.2.FungSandLokASF.AntivirTher.2004;9:1013-26.3.LokASF,etal.Gastroenterology.2003;125:1714-22. 4.DienstagJL,etal.Gastroenterology2003;124:105-17. 5.LeungNWY,etal.Hepatology.2001.;33:1527-32.6.Zoulimetal,JViralHepat.2006Apr;13(4):278-887.7.MutimerD,etal.Gut.2000;46:107-13. 8.ThibaultV,etal.AIDS.2001;16:131-33.9.LokAS-F.NEngJMed.2005;352:2743-46.2021/8/1235野生型(n=221)随机抽样后的时间（月）0510152025061218243036疾病进展的患者比例（%）安慰剂(n=215)5%21%拉米夫定耐药导致疾病进展加速M204I/V变异(n=209,49%)13%Adpatedfrom:LiawY-F.SeminLiverDis.2005;25:40-7.LiawY-F,etal.NEngJMed.2004;351:1521-31.2021/8/123610.1核苷初治患者LVD耐药患者10HBVDNA自基线的平均改变

(log10拷贝/ml)ADV耐药突变的患者比例*(%)阿德福韦单药治疗核苷初治（n=38）和拉米夫定耐药患者（n=57）48周应答情况p=0.01-4.04-2.39拉米夫定耐药导致“难治”患者群的出现LeeY-Setal.Hepatology2006;43:1385-91020406080100核苷初治患者LVD耐药患者18%10/570/38*N236T或A181T/V2021/8/1237什么是HBV抗病毒耐药？耐药有哪些临床影响？怎样减少耐药的发生？2021/8/12381.FungSK&LokASF.AntivirTher2004;9:1013–10262.LocarniniS,etal.AntivirTher2004;9:679–693治疗开始耐药突变药物敏感病毒自然状态下发生的病毒突变抑制不彻底1,2-药物效力不够-血清药物浓度不够-患者依从性差-以前存在耐药时间

HBV复制病毒复制抑制不彻底导致耐药病毒被选择出来2021/8/1239LocarniniS,etal.AntivirTher2004;9:679–693

HBV复制时间治疗开始最大程度抑制=最低耐药发生药物敏感病毒自然状态下发生的病毒突变复制的阈水平通过选择强效抗病毒药物降低耐药发生的危险2021/8/1240病毒抑制越强，长期治疗耐药率越低DiBisceglieAM,etal.Hepatology..2006;44(4,suppl1):230A(Oral112)24周时血清HBVDNA水平HBeAg(+)发生耐药的患者比例%20314657638379115175n=42529309244145010203040506070<QLQL-33to4>4替比夫定拉米夫定2021/8/1241抗病毒药物耐药的基因屏障236+/or181ADVin

LVD-耐药患者31,2和3年4每年耐药率<1%204180184/202/250ETV4

236+/or181ADV2LVD然后ETV4

204±

180184or202或250204+

180野生型病毒阿德福韦耐药病毒恩替卡韦耐药病毒拉米夫定耐药病毒204±

180LVD11.LocarniniS,etal.JHepatology.2006;44:422-31.2.EuropeanMedicinesAgencySpecificProductCharacteristicsforHepsera®(2006).3.LeeY-S,etal.Hepatology.2006;43:1385-91.4.ColonnoRJ,etal.AASLD,2006,Boston,Massachussets,USA:Oral110(Hepatology.2006;44:229A-30).2021/8/1242拉米夫定1恩替卡韦*4替比夫定†2,3阿德福韦‡1核苷类药物耐药数据

*耐药累积可能性;†

初治HBeAg(+)患者

;‡初治

HBeAg(-)患者3年1.2%55%11%4年1.2%–71%18%2年<1%46%3%25%1年<1%23%0%5%5年–80%29%1.2%6年–––1.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.–1.2%2021/8/1243各指南对抗病毒药物的选择建议1.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–1341.2.LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263–283.

3.EASL.JHepatol2009;50:227–242.2008Keeffe诊疗规范12021/8/1244核苷初治患者治疗药物推荐指南有关如何治疗初治患者的关键性推荐APASL

(2008)2可以给予：ADV；ETV、LdT、LVD、(peg)IFN-α也可使用Thymosinα-1HBVKeeffe诊疗规范(2008)4ETV、TDF和pegIFN-α

可以作为一线药物考虑如果HBVDNA较高，以及/或者ALT正常，首先ETV或TDF。LVD和LdT不作为一线药物EASL

(2009)3聚乙二醇干扰素α和核苷类似物的有限疗程治疗以及核苷类似物的长期治疗长期治疗：高耐药屏障的强效NA（ETV或TDF）AASLD

(2009)1初治首选

pegIFN-αTDF或ETV（不推荐首选LVD、ADV和LdT）经（peg）IFNα治疗未产生应答的患者可以考虑再给予NA治疗NA,核苷类似物LokASF,McM