分子靶向物在肝癌治疗中的地位

主要内容2143概述内科治疗的概念分子靶向治疗总结与展望HCC：发病率和病死率极高原发性肝癌是常见、高发的恶性肿瘤，其中90%为肝细胞癌(HCC)，其他为胆管细胞癌(ICC)和混合型肝癌等全球发病率呈逐年增加趋势，年发病约74.8万人，居恶性肿瘤第5位，肿瘤相关病死率第3位；主要高发区:中国、东南亚、非洲东南部和地中海沿岸既往30年间，美国HCC的发病率增长3倍2002-2006年间，美国HCC发病率以每年5.4%.的速度增加4加拿大，男性患者：1976-1980年，每10万人中5.4人患病；2006-2010年，每10万人中15.4人患病，发病率增长10倍男：女=4：1，但亚洲东部女性患者发病率较高全球因HCC而死亡的70万患者中，约一半发生在中国HCC在我国的病死率高居第2位撒哈拉沙漠以南的非洲地区HCC病死率较高

全球肿瘤发病状况

CA:CancerJClin，2011.2.4全球肿瘤死亡状况

CA:CancerJClin，2011.2.4

HCC治疗的发展历程19世纪末1950s1960s肝切除术肝叶切除肝移植1970~80s射频消融治疗术后辅助化疗2000s分子靶向治疗SHARPOriental1994年首项术后TACERCT发表BrJSurg1995;82:1221990s2001发表首项术后化疗Meta分析.免疫治疗90年代初兴起IFN等治疗病毒肝炎性HCC1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术1954年，Couinaud提出较为完备的肝脏八段法功能解剖50年代，5-FU用于肝癌化疗放疗1965年，Ingold等首次报道了40例HCC患者的放疗效果小HCC切除TACE及PEI甲胎蛋白（AFP）用于临床，得以早期发现HCC化疗局部治疗综合治疗SurgGynecolObstet117:659

肿瘤综合治疗时代已经来临

cancernetwork

HCC处理需要多学科团队

放疗科RadiationOncology病理科Pathology肿瘤内科MedicalOncology放射科/介入Radiology肝外科HepatobiliarySurgery肝病科/消化内科HepatologyMDT根治性治疗:外科治疗：切除手术或肝移植局部消融

姑息性治疗：局部消融肝动脉介入治疗立体精确放疗系统治疗:分子靶向，化疗，中医药等.支持对症治疗HCC的多学科综合治疗

HCC

的多种治疗与选择70－80%中晚期HCC20－30%切除、移植、消融治疗全身性药物治疗TACE术后复发或转移终生治愈60－80%10－30%

近20年肝癌手术切除疗效无明显提高5-yOS,42%LCIData:1958-2008，10549caseswithvisitedrate90％9、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:29:43PM11、人总是珍惜为得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/32023/2/303February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3主要内容2143概述内科治疗的概念分子靶向治疗总结与展望中国肝癌患者的临床特征我国肝癌患者的肝病背景C期53.9%

B期27.1%

D期2.6%

A期15.3%

我国肝癌患者的BCLC分期情况*数据来源于2008-2009中国肝癌特征和治疗分析调研确诊时,大多数HCC患者已达BCLC中晚期（80%）78%的HCC患者伴有肝脏疾病（以乙肝为主）内科治疗不可或缺HCC是一种全身性疾病，单靠手术或局部治疗不能解决所有问题。即使可以手术或局部治疗,之后复发率也高,还可能远处转移,长期生存率低大多数患者具有基础肝病(乙肝和肝硬化)，起病隐袭、进展迅速，确诊时往往已达晚期，无法手术或局部治疗，即为BCLC分期为C期和D期的患者，生存期短,预后极差必须提倡多学科、多种方法综合治疗，包括内科治疗。内科治疗是不可或缺的重要手段，甚至是最后一张牌或最后一道防线

内科治疗的复杂性治疗棘手的原因:同一位患者,同一时间,同一脏器,并存着两种性质完全不同的疾病,即恶性肿瘤和慢性肝病，相互影响,恶性循环。因此，内科药物治疗要统筹兼顾，全面合理，防止顾此失彼，具有特殊性和复杂性。HCC内科治疗的基本原则：抗肿瘤与抗病毒相结合;控制癌灶与保肝利胆相结合;祛邪与扶正相结合,

西药与中药相结合。

HCC的内科治疗晚期HCC患者的预后很差，如果仅仅给予支持对症治疗(BSC)，在欧美国家其平均生存期在6-9个月，而在亚洲国家（不包括日本）仅3-4个月。对于严重肝功不全（Child-PughC级）患者，最常用和唯一的选择是仅采取支持对症治疗；而肝功能基本正常或接近正常（Child-PughA或B级），可以进行抗肿瘤药物治疗。现有的证据已表明，对于没有禁忌症的晚期HCC，内科系统治疗优于BSC；可减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状和生活质量,还可延长生存和有其他获益。内科治疗：主要目的减轻肿瘤负荷,改善肿瘤相关症状提高生活质量和延长生存时间改善肝功能,防治肝炎活动其他治疗获益(如营养支持,减少并发症等)

HCC内科治疗:适应证已经发生肝外转移的晚期患者；虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和TACE治疗，或者局部治疗失败进展者；广泛多发或者弥漫型肝癌；合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉癌栓者。

HCC内科治疗:适应证适用人群常用策略已发生肝外转移的晚期患者虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和TACE治疗的患者局部治疗失败进展者弥漫型肝癌合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉癌栓患者系统化疗内分泌治疗免疫治疗分子靶向治疗目前4种系统性治疗方案中：“内分泌治疗”没有临床获益；“免疫治疗”在探索中；“系统化疗”是临床常用姑息性治疗手段；“分子靶向治疗”已引起广泛关注!卫生部办公厅印发《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》。

HCC内科治疗

HCC内科治疗的范畴

抗病毒治疗分子靶向治疗系统化疗生物治疗中药治疗支持对症治疗主要内容2143概述内科治疗的概念分子靶向治疗总结与展望HCC：发病机理慢性肝损害肝硬变肝细胞再生HCC遗传学改变正常肝慢性HCV肝病肝硬变HCCMarottaF,etal.ClinTer2004;155:187–1993;ThorgeirssonS,GrishamJW.NatGenet2002;31:339–346;WiesenauerCA,etal.JAmCollSurg.2004;198:410–421;WangXW,etal.Toxicology2002;181-182:43–47

FeitelsonMA,etal.SurgClinNAm2004;84:339–54HCC多因子发病机制：感染性损害：肝炎病毒等；毒素损害：酒精、藻类毒素和黄曲霉毒素等；肝细胞死亡和再生后的肝硬变/纤维变性,从量变到质变。胚系基因的突变/缺失/扩增:

促有丝分裂的致癌基因；肿瘤抑制基因；血管异常增生。HCC分子发病机制涉及多条信号通路WntpathwayEGFRpathwayRaf/MAPKpathwayAktpathwayJak/StatpathwayVEGFRpathwayHCC的分子发病机制,极其复杂,慢性病毒感染或环境毒素,引发肝硬化并诱导肝细胞基因水平的病变信号传导途径异常导致细胞异常增生和存活异常的生长因子激活(TGF-β,EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗细胞凋亡信号途径失调(p53,PTEN)新生血管异常增生(如VEGF途径),促进肿瘤生长及进展HanahanD,WeinbergRA.Cell2000;100:57–70HCC生长转移与血管生成大多数HCC,是典型的富血管肿瘤HCC的生长和代谢,需要持续的血管生成

HCC可以分泌大量的促血管新生因子HCC血管新生,与其生长、浸润、转移、分期及预后有着密切联系

分子靶向药物：针对HCC发病机制各类分子靶向药物通过特异作用于不同的环节，达到抗肿瘤RichardS.FinnClinCancerRes2010;16(2);390–7分子靶向药物作用靶点SorafenibVEGFR2,VEGFR3,PDGFR,Flt-3,c-Kit,andrafSunitinibVEGFR1,VEGFR2,PDGFR,c-Kit,Flt-3,andretErlotinibEGFRGefitinibEGFRBrivanibVEGFR1toVEGFR3,FGFR1toFGFR3LapatinibEGFR,HER-2/neuBevacizumabVEGFCetuximabEGFRHCC分子靶向治疗研究现状靶向药物临床研究例数RROS(m)SorafenibIII期-阳性6022.3%10.7vs7.9(对照组)Llovetetal.NEnglJMed2008Chengetal.LancetOncol2009;10:25–34226-6.5vs4.2)对照组SunitinibIII期-失败该试验因严重不良事件,及疗效未达到预设终点，于2010年4月22日终止，已在2011年ASCO上宣布失败/ct2/show/NCT00699374ErlotinibII期389%13Philipetal.JClinOncol2005400%6.3Thomasetal.Cancer2007GefitinibII期313%6.5O'Dwyeretal.JClinOncol2006BrivanibIII期:BRISKPS–失败2011年底BMS公司宣布结果为阴性：跟安慰剂相比不能显著延长OS/ct2/show/NCT00825955?term=brivanib+HCC&rank=4III期–进行中NCT00908705NCT00908752NCT00858871LapatinibII期260%12.6Bekaii-Saabetal.ClinCancerRes2009III期—进行中1050NCT01009593BevacizumabII期3013%12.4Siegeletal.JClinOncol2008Bevacizumab+ErlotinibII期4025%15.65Thomasetal.JClinOncol2009CetuximabII期303%6.5Zhuetal.Cancer2007LinifanibIII期–进行中/ct2/show/NCT01009593预计2013年第二季度出结果Everolimus)III期-进行中/ct2/show/NCT01035229预计2012年出结果

索拉非尼：同时抗肿瘤血管生成和细胞增殖内皮细胞或周细胞肿瘤细胞ClinCancerRes2004;64:7099-7109.索拉非尼的关键性注册研究两项关于索拉非尼的随机、双盲、平行对照的国际多中心Ⅲ期临床研究，目的是评估索拉非尼在不同HCC人群中的疗效和安全性。2005年3月至2006年4月

索拉非尼治疗晚期HCC的III期临床研究

–随机、安慰剂对照的SHARP试验(1:1)随机分组索拉非尼299例安慰剂

303例400mgbid.持续给药6个月主要终点：总生存时间(OS)

－增加40％或症状进展时间(TTSP)

－增加30％次要终点：

进展时间(TTP)

－增加67％总体疾病控制率生存质量(QoL)

602例晚期HCC患者

ChildPughAstatus

ECOGPS:0,1,2

没有系统治疗LlovetJM,etal.ASCO2007,Chicago,IL,USA亚太区的OrientalⅢ期临床试验试验组（Sorafenib:安慰剂）按(2:1)随即分组~222晚期肝癌患者ChildPugh分级AECOGPS评分:0,1,2索拉非尼安慰剂400mgb.i.d连续服用疗效评价终点：总生存（OS）至症状进展时间（TTSP）至疾病进展时间（TTP）总体疾病控制率总体应答率总体应答持续时间生活质量安全性观察指标：AE及SAE试验室检测

索拉非尼治疗晚期HCCⅢ期研究

―显著改善患者的OS1.NEnglJMed2008;359:378-90.2.LancetOncol2009;10:25–34两项研究的汇总分析在2009年ASCO年会上，Bruix和秦叔逵报告了对于SHARP研究与Oriental两项研究进行了汇总分析，结果：索拉非尼对治疗晚期HCC的疗效明显，安全性较高；索拉非尼在不同地区人群（北美和欧洲、亚洲-太平洋地区）、不同基线水平和预后因素（MVI/EHS，ECOGPS）的病人中均有临床获益；两项试验中所有分组中3/4级药物相关AEs的发生率和类型相似，最常见的3/4级AEs是腹泻、手足皮肤反应和疲劳，病人易于耐受。

BruixJ，SKQin.PosterofASCOAnnualMeeting;May,2009.

两项关键性研究的汇总分析Oriental研究SHARP研究索拉非尼（n=150）安慰剂（n=76）索拉非尼（n=299）安慰剂（n=303）mOS（月）7.9mTTP（月）2.8DCR（%）33144832SAE发生情况多为1/2级，3/4级少见多为1/2级，3/4级少见*两项研究结果具有高度的可重复性和可比性索拉非尼治疗HCC国际多中心III期临床研究已充分证明，索拉非尼能延缓HCC的进展，明显延长晚期患者生存期,且安全性较好；同时，不同的地域、不同的基线水平和不同的预后因素的HCC患者都有临床获益，疗效相似。索拉非尼是第一个被国际多中心大型临床研究证实：可以改善晚期HCC患者生存期的系统性治疗药物，开启了HCC分子靶向治疗的新时代。索拉非尼联合其他治疗多项索拉非尼治疗HCC的临床试验正在积极开展，覆盖了HCC的不同发展阶段索拉非尼与肝动脉介入治疗或系统化疗联合应用，可使患者更多地获益，已有一些II期临床研究资料支持；至于索拉非尼与其他治疗方法（手术、射频消融、化疗和放疗等）联合应用，正在研究之中其他新的分子靶向药物，采用单药或是联合手术、介入治疗和系统化疗等手段，治疗肝癌的临床试验也正在陆续开展已完成和正开展的索拉非尼治疗HCC研究早期治愈性手段处理后/辅助治疗中期HCC晚期/转移HCCSHARPORIENTALDoxocombo

studyPostTACE37试验结果已于2012年ASCO-GI会上公布索拉非尼或安慰剂联合

TACE治疗中期HCCSPACE：各国入组情况34%的患者来自亚太地区；15%的患者来自中国大陆13个国家/地区，85个中心，分布在欧洲、北美和亚太地区3801020304050新加坡奥地利加拿大澳大利亚比利时台湾美国德国法国西班牙意大利韩国中国随机分组的病例数索拉非尼400mgbid安慰剂SPACE:研究设计入组标准不可切除、多结节HCCChild-PughA，无腹水或肝性脑病ECOGPS=0排除标准血管侵犯、肝外转移（VI/EHS）计划行肝移植靶病灶曾经接受过局部治疗既往TACE或全身治疗随机主要终点至疾病进展时间

(中心影像学评估)

次要终点

总生存期至VI/EHS的时间安全性135791113151719TACE(可选的)影像周期数(=4周)n=307n=154n=153在开始使用索拉非尼或安慰剂后的3–7天进行第一次DEBDOX-TACE治疗然后分别在周期3、7和13的第1天（±4天）进行DEBDOX-TACE治疗，之后每6个周期进行一次如果研究者认为有必要，患者可以在周期7和周期13之间、周期13和周期19之间接受额外的DEBDOX-TACE治疗39主要终点-中心影像学评估TTP

40对于TTP，HR为0.797（P=0.072），达到主要终点（单侧，α=0.15）索拉非尼组对比安慰剂组，疾病进展风险降低20.3%HR:0.79795%Cl:0.588,1.08P=0.072索拉非尼m数：169天（25%112d,75%285d）95%Cl：166，219天安慰剂m数：166天（25%88d,75%224d）95%Cl：113，168天有风险的患者索拉非尼安慰剂无进展率天探索性分析：研究者评估TTP41索拉非尼m数：180天95%Cl：168，225天安慰剂m数：166天95%Cl：114，171天无进展率有风险的患者索拉非尼安慰剂天次要终点-至血管侵犯/肝外转移的时间

HR:0.62195%Cl:0.321,1.200P=0.076索拉非尼m数：NR安慰剂m数：NR42接受索拉非尼治疗的患者至VI/EHS的时间显著延长：

HR=0.621,P=0.076，延长61%。有风险的患者索拉非尼安慰剂无VI/EHS率天次要终点-总生存期（OS）

HR:0.89895%Cl:0.606,1.33P=0.295SorafenibMedian:NR95%Cl:554days,NRPlaceboMedian:NR95%Cl:562days,NR43两组总生存率没有统计学差异（HR=0.898，P=0.295）有风险的患者索拉非尼安慰剂生存率天索拉非尼m数：NR95%CI：554天，NR安慰剂m数：NR95%CI：562天，NR研究药物的使用总结

亚洲地区患者vs.非亚洲地区患者在非亚洲地区，索拉非尼的使用时间比安慰剂短（m数：17周vs.28周），而在亚洲国家，索拉非尼的使用时间比安慰剂长（m数：30周vs.26周）44周期结束时的患者%索拉非尼亚洲安慰剂亚洲索拉非尼非亚洲安慰剂非亚洲周期数0.8980.606,1.3300.295亚洲地区VS.非亚洲地区评价亚洲人(n=104)非亚洲人(n=200)合计(N=304)索拉非尼(n=54)安慰剂(n=50)索拉非尼(n=99)安慰剂(n=101)索拉非尼(n=153)安慰剂(n=151)研究药物的治疗时间，周平均值33.632.726.033.728.633.3

m数30.025.817.427.921.027.3接受1,2或≥3次TACE的患者比例124.122.042.417.866.539.8235.232.035.440.670.662.6≥338.944.0

20.239.7

59.183.7SPACE后接受TACE的患者比例28.819.333.732.331.827.5TTP0.7200.457,1.1350.0780.8650.576,1.3000.2430.7970.588,1.0800.072HR95%CI

P-值OS0.6770.355,1.2920.1171.0620.646,1.7450.594HR95%CI

P-值45探索性亚组分析–

TTP：亚洲患者vs.非亚洲患者非亚洲亚洲46索拉非尼m数：168天95%Cl：164，179天安慰剂m数：113天95%Cl：111，171天删失=索拉非尼删失=安慰剂有风险的患者索拉非尼安慰剂无进展率有风险的患者索拉非尼安慰剂无进展率索拉非尼m数：175天95%Cl：113，279天安慰剂m数：168天95%Cl：114，178天删失=索拉非尼删失=安慰剂天天降低风险28%降低风险13.5%探索性亚组分析–

OS：亚洲患者vs.非亚洲患者非亚洲亚洲47m数：NR95%Cl：500天，NR安慰剂m数：NR95%Cl：366天，NR有风险的患者索拉非尼安慰剂生存率有风险的患者索拉非尼安慰剂天天索拉非尼m数：NR95%Cl：493天，NR安慰剂m数：NR95%Cl：562天，NR生存率索拉非尼索拉非尼(n=153)，%安慰剂(n=151)，%全部等级3/4级全部等级3/4级腹泻52.93.9/017.20.7/0HFSR46.49.2/06.61.3/0疲劳43.19.8/1.333.14.6/0.7恶心37.90.7/039.10.7/0厌食30.72.0/020.50.7/0高血压30.116.3/016.69.3/0AST升高24.814.4/9.819.213.9/4.0皮疹/脱屑21.62.6/07.30/0体重减轻20.32.0/010.60/0呕吐18.30.7/026.53.3/0腹水17.65.2/0.713.94.0/0ALT升高17.011.8/3.316.612.6/0.7高胆红素血症16.39.8//0.7失眠12.40.7/014.60.7/0低白蛋白血症12.42.0/06.61.3/0脂肪酶升高12.47.2//5.3血红蛋白血症11.13.9/0.76.01.3/0.7肝功能不全10.50.7/2.03.30/0.7治疗中出现的不良事件

任何一组中发生率≥10%的所有等级AE以及相应的3/4级和5级AE索拉非尼(n=153)，%安慰剂(n=151)，%治疗中出现的死亡9.29.3与研究药物相关的死亡2.60.7与TACE相关的死亡3.31.348大部分AE为1-3级；本研究中没有观察到非预期的AE；治疗期间死亡：-研究治疗期间发生的死亡在两组间没有差异；-治疗相关的死亡病例在两个组间有轻微的失衡SPACE:结论SPACE试验已经达到II期临床试验的设计要求和预设的主要终点：改善TTP，HR为0.797，P=0.072(单侧，α=0.15)，P<α(差别有显著性意义)，索拉非尼组风险降低20.3%通过SPACE结果，可以看到TACE联合索拉非尼延长TTP的趋势，有待III期临床试验的证实索拉非尼联合TACE在技术上是可行的，耐受性良好，总体安全性与预期相符亚洲地区人群接受索拉非尼治疗时间更长，而且疗效更好(TTP，OS)49START研究一项研究索拉非尼联合TACE治疗HCC有效性和安全性的前瞻性、开放性II期临床研究全球共31家中心参加，入组197例患者中国有12家中心参加，共入组70例患者START中期结果（数据截至2010-12）.

ILCA2011.9

START：试验设计

纳入标准肝癌患者无法切除HCCECOGPS0,1Child-Pughscore≤7多结节或单个结节>3cm最大肿瘤不超过10cm既往未接受TACE治疗终点指标安全性#和耐受性（主要）TTPPFSOSTACE次数有效率和疾病

稳定率血清AFP变化第1次TACE后

第4-7天1周期：6周-8周TACE*阿霉素30-60mg索拉非尼：前一次TACE后4-7天服用，下一次TACE前4-7天中断索拉非尼

400mgBIDN=300TACE阿霉素30-60mg*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60mg)

化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性—根据NCICTCAEversion3.0进行评估。TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期START中期结果（数据截至2010-12）.

ILCA2011.9生存百分比

时间

(天)75145.050(m)280.025----第1周期完成后时间未进展率生存患者95%CI下限95%CI上限亚太-mTTP达9.3个月生存百分比

时间(天)75118.050(m)270.025---95%CI上限95%CI下限第1周期完成后时间亚太-mPFS达9个月最新亚太区病例分析结果PFS生存患者未进展率START中期结果（数据截至2010-12）.

ILCA2011.9最新中国亚组分析:TTP,PFS中国亚组-mPFS达10.3个月中国亚组-mTTP达10.6个月生存百分比

时间

(天)75114.050(m)319.025523.0生存百分比

时间

(天)75114.050(m)309.025523.0生存患者95%CI下限95%CI上限生存患者95%CI下限95%CI上限START中期结果（数据截至2010-12）.

ILCA2011.9中国亚组分析:OS生存百分比

时间

(天)75349.050(m)495.025-中国亚组-mOS达16.5个月生存患者95%CI下限95%CI上限START中期结果（数据截至2010-12）.

ILCA2011.9联合治疗延长TACE治疗间隔，保护肝功能TACE次数患者比例（%）N=62N=147中国亚组约60%的患者、亚太区约75%的患者接受了1-2次TACE治疗29.030.63.239.5340.7START中期结果（数据截至2010-12）.

ILCA2011.9患者百分比

(%)常见不良事件评价标准分级→SOC/PT总数12345缺失皮肤及皮下组织疾病62.622.429.910.2000脱发0000皮疹0.7

0

00皮肤反应32.014.313.64.1

0

00胃肠功能疾病23.8000腹泻

13.6

0

00整体/给药部位的反应0.7000疲劳0.7000异常实验室检查7.5000谷丙转氨酶升高2.700.72.0000天冬氨酸转氨酶升高2.000.71.4000呼吸/胸腔/纵隔病变7.56.800000.7神经系统病变3.43.400000血管病变

0000高血压0000联合治疗安全性良好START中期结果（数据截至2010-12）.

ILCA2011.9START:结论亚太区mTTP达9.3个月，mPFS达9个月中国亚组：mTTP达10.6个月mPFS达10.3个月mOS达16.5个月联合治疗延长TACE治疗间隔，保护肝功能安全性及耐受性良好START中期结果（数据截至2010-12）.

ILCA2011.9JournalofGastroenterologyandHepatology26(2011)145T1-2ChildA/BmOS（月）T3ChildAmOS（月）T3ChildBmOS（月）TACE+系统治疗3827.27610407.1TACE812.57522.6系统治疗23.924.642.8支持治疗56.9172.9251.6索拉非尼联合TACE优于单一治疗

延长生存时间(临床循证等级,3iii级)已有肝外转移的肝癌，TACE+索拉非尼的联合治疗优于单一治疗TACE联合

索拉非尼的试验汇总HCCtrialsinClinicalTTACEMTATimingofMTADesignSiteStatuscTACESorafenibAfterIII,randomized,placebo-controlled,double-blindJapan/Korea,multicenterCompletedcTACE/DEB-TACESorafenibBefore(<2w)III,randomized,placebo-controlled,double-blindUS,multicenterRecruitingDEB-TACESorafenibConcurrentlyII,randomized,placebo-controlled,double-blindInternationalActive,notrecruitingcTACESorafenibBefore(2d)II,randomized,open-labelJapan,singlecenterRecruitingcTACESorafenibBefore(2w)II,singlearmAustria,singlecenterCompletedcTACESorafenibBefore(>3d)II,singlearmUS,singlecenterRecruitingDEB-TACESorafenibBefore(1w)II,singlearmUS,singlecenterRecruitingcTACESorafenibConcurrentlyII,singlearmKorea,singlecenterRecruitingcTACESorafenibAfter(3D)II,singlearmKorea,singlecenterRecruitingcTACESorafenibAfter(4d)II,singlearmTaiwan,multicenterActive,notrecruitingcTACESorafenib?II,singlearmGermany,multicenterActive,notrecruitingcTACESorafenibBefore(1w)ISwitzerland,singlecenterCompletedcTACESorafenibBefore(>2w)IbUS,multicenterRecruitingTACE联合索拉非尼治疗HCC有效延长患者生存安全和耐受性好联合治疗可延长TACE治疗间隔早期联用，更多生存获益阿霉素±索拉非尼治疗HCC的II期研究阿霉素±索拉非尼治疗HCC的II期研究*索拉非尼或安慰剂持续使用至出组、疾病进展或死亡。阿霉素60mg/m2+

索拉非尼

400mgbid,q3w阿霉素60mg/m2

+

安慰剂q3w入组标准中晚期HCCECOGPS0-2肝功能Child-pugh分级为A级以前未进行系统性治疗之前未进行化疗栓塞无器官移植史n=49n=47随机化1:1索拉非尼

400mgbid安慰剂第一阶段第二阶段

Abou-AlfaGK,etal.EurJCancerSuppl.2007;5(4):259.2008年1月ASCO会议胃肠癌症论坛（ASCO-GI）报告,芝加哥,伊利诺伊州。6周期mTTP：阿霉素+索拉非尼

vs

阿霉素+安慰剂：8.6

vs

4.8个月（P=0.076）mOS:

阿霉素+索拉非尼vs阿霉素+安慰剂：13.7

vs

6.5个月（P=0.0049）

阿霉素±索拉非尼治疗HCC的II期研究Abou-AlfaGK,etal.EurJCancerSuppl.2007;5(4):259.2008年1月ASCO会议胃肠癌症论坛（ASCO-GI）报告.月无进展率1.0000.750.500.25015.55.07.510.012.52.5风险比：0.60

P=0.076阿霉素+索拉非尼

mTTP：8.6个月阿霉素+安慰剂

mTTP：4.8个月

截尾数据生存率1.0000.750.500.25020.05.07.510.012.515.017.52.5风险比=0.45

P=0.0049月阿霉素+索拉非尼

mOS：13.7个月阿霉素+安慰剂

mOS：6.5个月阿霉素+索拉非尼

mTTP：8.6个月阿霉素+安慰剂

mTTP：4.8个月阿霉素+索拉非尼

mOS：13.7个月阿霉素+安慰剂

mOS：6.5个月

截尾数据阿霉素用量:60mg/m2

阿霉素±索拉非尼治疗HCC的III期研究

索拉非尼联合低剂量替加氟

治疗晚期肝癌的II期研究结论：索拉非尼联合低剂量的替加氟（125mg/m2BID）治疗,对于晚期肝癌安全有效，可以有效地提高索拉非尼的疗效.HsuCH,etal.JournalofHepatology2010;53:126-131纳入53例晚期HCC患者（72%为乙肝表面抗原阳性），单臂研究1008060402000510152025PFS%中位无进展生存期3.7个月

（95%CI:1.9~5.5）时间（月）1008060402000510152025OS%中位总生存期

7.4个月

（95%CI:3.2~11.6）YauT,etal.34thESMOMultidisciplinaryCongress(EuropeanJournalofCancerSupplements,Berlin)2009.p.1-24

香港玛丽医院

51例亚洲晚期HCC患者

SECOX84%患者为HBV携带者98%肝功能为ChildA索拉非尼400mgbidd1-14+OXA85mg/m2d1，Xeloda

1700mg/m2d1-7获得:

RR16%,mPFS7.3m，mOS10.8m,延长!

索拉非尼联合卡培他滨、奥沙利铂（SECOX)治疗晚期HCC的II期研究索拉非尼联合卡培他滨、奥沙利铂

（SECOX)治疗晚期HCC的II期研究/ct2/results?term=SECOX+AND+HCC中位OS:10.2个月(2.1-20.5)纳入51例晚期HCC患者（84%为HBSAg阳性），单臂研究中位PFS:7.1个月（1.6-19.9)结果：SECOX方案可以延长患者的mPFS和mOS10080604020003691221PFS%中位数无进展生存期7.1个月

（95%CI:1.6~19.9）时间（月）100806040200OS%中位数总体生存

10.2个月

（95%CI:2.1~20.5）1518036912211518SECOX:奥沙利铂IV(85mg/m2)，第1天：卡培他滨(850mg/mBID)，第1-7天：索拉非尼(400mgBID),第1-14天（连续给药）.2周为一个疗程，

靶向药物联合化疗提高疗效作者和出处药物n应答率mTTP/PFSmOSAbou-Alfa

GK1ASCO.2008索拉非尼+阿霉素VS安慰剂+阿霉素964vs2PFS6.9VS2.8月P=0.01213.7vs6.5月P=0.0049PetrininI2CancerChemotherPharmacol.2011索拉非尼+5-Fu392.6TTP：8月13.7月YauT3EurJCancerSuppl.2009索拉非尼+卡培他滨+奥沙利铂5112PFS：7.3月10.8月ThomasMB4JClinOncol.2009贝伐单抗+吉西他滨+奥沙利铂3320PFS：5.3月9.6月AsnaciosA5Cancer2008西妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂4520PFS：4.7月9.5月ThomasMB6JClinOncol.2009贝伐单抗+厄洛替尼4025PFS：9月15.65月1.Abou-AlfaGK，etal.Presentedat2008GastrointestinalCancersSymposium.2.CancerChemotherPharmacol.20113.EurJCancerSuppl.2009;7:20.4.JClinOncol.2006;24(6):1898-1903.5.Cancer2008;112():2733-96.JClinOncol.2009;27(6):843-50.

全球前瞻性、双盲、Ⅲ期随机对照临床试验中国有多中心参加（200例病例）既往治疗切除术RFAPEI纳入标准

Child–Pugh5–7分中高危复发风险主要终点无复发生存次要终点至复发时间OS生物标记物其他索拉非尼

400mgbid.安慰剂随机化1:1n=1,100分层既往治疗地理区域.NCT00692770索拉非尼联合手术治疗早期HCCSTORM研究结果令人期待70索拉非尼用于肝移植术后辅助治疗研究PD多中心、单臂、前瞻性研究入组标准：组织病理学证实的HCC肝移植术后符合上海复旦标准，超出米兰标准治疗：索拉非尼：200mgbid+最佳支持治疗（BSC）停止治疗标准：最长治疗1年，或疾病复发，或满足其他停止治疗标准n=601个周期=4周研究目的TTR（至疾病复发时间）1年无复发生存（RFS）率1年复发率RFS（无复发生存率）OSDOT（治疗时间）

安全性全球肝癌治疗决策和索拉非尼治疗HCC的IV期、前瞻性、多中心、开放、非干预性临床研究(NIS)全球435家中心，入组3207例患者中国18家中心，入组338例患者预计2012年底公布最终结果MarreroJ,etal.JClinOncol.2011;29(suppl):Abstract4001纳入患者n=3207主要研究终点：安全性次要研究终点：临床疗效入选标准：无法手术切除系统性治疗的患者采用索拉非尼治疗索拉非尼400mgbid.

GIDEON研究Child-PughA(<7)(n=984),mOS为10.3月Child-PughB(7-9)(n=376),mOS为4.8月Child-PughC(>9)(n=36),mOS为2.0月60050040030020010000.01.0治疗时间(天)生存率MarreroJ,etal.JClinOncol.2011;29(suppl):Abstract4001GIDEON研究第二次中期分析结果

早期使用，更多生存获益JClinOncol2005;23:6657-6663.厄洛替尼治疗HCC的Ⅱ期研究mOS:13月

38例晚期HCC患者，接受厄洛替尼单药治疗厄洛替尼治疗HCC的Ⅱ期研究Cancer2007;110:1059–66.

40例无法手术切除的HCC患者接受厄洛替尼150mg，qd主要终点:16周时PFS率＞35%研究达到了主要终点厄洛替尼耐受良好，可中度延长HCC的PFS和OS索拉非尼联合厄洛替尼或安慰剂一线治疗HCC

的随机对照、双盲III期试验(SEARCH)

不能切除或转移性Child-PughA级的HCC，1:1随机,观察521个事件(死亡)全球共24个国家，2009-5-21日第1例病人入组，2011-2最后1例入组，全球共计731例入组，其中中国50例可惜为阴性结果“晚期HCC(n=700)Sorafenib400mgBID+Tarceva150mgdailySorafenib400mgBID+Placebo150mgdaily主要终点:OS索拉非尼±厄洛替尼

正在进行的靶向药物互相联合

治疗肝癌的临床研究ID治疗组对照组主要终点目标人群NCT01005199索拉非尼+依维莫司索拉非尼12周时的PFS局部不可切除的或转移性肝癌NCT01008566西妥昔单抗+索拉非尼无最大耐受剂量、PFS、RR晚期肝癌NCT00867321贝伐单抗+索拉非尼无最大耐受剂量、TTP局部晚期或转移性肝癌NCT00881751贝伐单抗+厄洛替尼索拉非尼TTP晚期肝癌/索拉非尼联合其他手段:

HCC治疗迈上新台阶+索拉非尼

TACE局部消融系统化疗肝切除术肝移植入组标准：•晚期肝癌•之前未接受系统化治疗•Child-PughClassA•ECOGPS0-1分层：区域（亚洲vs非亚洲）之前TACE治疗（≤３次vs≥３次）肿瘤侵犯（血管浸润，肝外转移）主要终点OS次要终点PFSTTPSafety随机化Sunitinib

37.5mg/dayCDDN=600Sorafenib400mg/bidN=600舒尼替尼与索拉非尼治疗晚期HCC的

多中心随机双盲III期临床研究

经独立数据监察委员会按计划对安全性进行评估后，该研究停止（457例死亡）与索拉非尼相比，舒尼替尼严重不良事件的发生率较高，因此导致一种不利的风险-获益关系从2008年7月到2010年5月停止招募，共有1074例患者被随机分组建议终止舒尼替尼治疗，改为标准治疗如果可持续临床获益，可根据研究者的决定继续舒尼替尼治疗 CDD=continuousdailydosing;ECOGPS=EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatus;PFS=progression-freesurvival;TACE=transarterialchemoembolization. AdaptedfromChengAetal.Presentedat:ASCOAnnualMeeting;June3-7,2011;Chicago,IL.Brivanib一线和二线治疗HCC的II期研究Brivanib800mgQD直至根据修订后WHO标准确定为疾病进展A组无HCC系统治疗史B组接受过一种HCC抗血管生成抑制剂治疗不可切除的、局部晚期或转移性HCC经活检证实经CT或MRI增强影像验证且AFP≥400ng/mL且HBV或HCV阳性CLIP评分≤3ECOGPS

0-2分终点指标疾病无进展生存时间疾病进展时间总体生存肿瘤应答率疾病控制率安全性和耐受性至疾病进展时间(TTP):一线治疗（GroupA）mTTP2.7m

二线治疗

(GroupB）mTTP1.4m总生存(OS): 一线治疗（GroupA）mOS：10m

二线治疗（GroupB）mOS：9.5m入组标准：•晚期肝癌•亚洲人群•索拉非尼治疗失败≥14天•Child-PughClassAorB≤7•ECOGPS0,1,2•预计生存期至少8周•适当的肝功能，肾功能主要终点OS次要终点TTPORR/DCRSafey随机化BrivanibTablets,Oral,800mg,oncedaily,untildiseaseprogressionortoxicityPlaceboTablets,Oral,0mg,oncedaily,untildiseaseprogressionortoxicityShukuiQin，etal.Presentedat2010GastrointestinalCancersSymposium.Brivanib治疗索拉非尼治疗失败或

不耐受的晚期HCC的III期研究试验设计：ParameterBrivanibPlaceboBrivanibvsPlacebo

n=263n=132HR(95%CI)OR(95%CI)PMedianOS9.4mos8.2mos0.89(0.69-1.15)NA0.3307†MedianTTP*4.2mos2.7mos0.56(0.42-0.76)NA0.0001†DCR*71.2%49.1%NA2.69(1.65-4.38)<0.0001‡ORR*11.5%1.9%NA5.75(1.40-23.62)0.0032‡CI,confidenceinterval;HR,hazardratio;OR,oddsratio;NA,notapplicable;*ModifiedRECISTforHCCbyindependentreview;†Stratifiedlog-ranktest;‡Cochran-Mantel-HaenszeltestBrivanib治疗索拉非尼治疗失败或

不耐受的晚期HCC的III期研究主要结果：Brivanib治疗未能达到主要终点，即与安慰剂组相比，不能显著改善OS，但TTP、DCR和ORR均有改善入组标准：•细胞学证实为晚期肝癌•无法手术或术后及局部治疗后进展•Child-PughClassA•ECOGPS0-1•肝功,肾功能正常,血常规正常排除标准：之前做过任一系统化疗，免疫治疗或靶向治疗的心脏病史血栓史（过去六个月内）出血史吞咽困难或吸收不良者

主要终点OS次要终点TTPORRDCRSafetyQualityoflife随机化BrivanibOral,800mg,OnceDaily

Sorafenib400mg/bidN=600Brivanib与索拉非尼一线治疗晚期HCC

的多中心随机双盲III期临床研究

Brivanib与索拉非尼一线治疗晚期HCC的随机、双盲、多中心III期研究：BRISKFL(CA182-033）阴性结果无法手术切除的HCC使用Brivanib与安慰剂作为TACE辅助治疗的随机、双盲、多中心III期研究：BRISKTA(CA182-037)仍在进行Brivanib

+BSC与安慰剂+BSC方案治疗索拉非尼失败或不耐受的晚期HCC的随机、双盲、多中心III期研究：BRISKAPS(CA182-034)阴性结果Brivanib

+BSC与安慰剂+BSC方案治疗索拉非尼失败或不耐受的晚期HCC的亚太区随机、双盲、多中心III期研究BRISKAPS(CA182-047)仍在进行2012年2013年2015年NCT00908752NCT01108705NCT00858871Brivanib治疗HCC的III期临床研究

2012ASCO年会肝胆系统肿瘤:共67篇文章HCC：50篇胆系肿瘤：17篇在HCC相关文献中,有34篇是关于分子靶向治疗的报告(68%)

HCC分子靶向治疗：34篇索拉非尼11一线治疗23I期研究2索拉非尼联合其他治疗7二线治疗9I/II期研究3其他药物16其他2II期研究16III期研究初报3其他10

2012

ASCO

:HCC分子靶向治疗靶点药物靶点药物VEGFRIMC1121B(III期)、AZD2171X连锁凋亡抑制蛋白反义核苷酸AEG35156mTOR抑制剂Everolimus、TemsirolimusHDAC抑制剂ResminostatVEGF单抗BevacizumabFGFR/VEGFRDovitinibDR5/TRAILTigatuzumabA3AR(腺苷3受体拮抗剂)CF102C-METTivantinibMEK/ERK/MAPKAZD6244、BAY86-9766FGF/VEGFlenalidomideMET/RON/VEGFR/AXLForetinibMET/VEGFR-2CabozantinibJX594溶瘤牛痘病毒86药物靶点进展结果IMC1121BVEGFR单抗III期ongoingBevacizumab+Tem