第一章新药研究与开发概论

第一章新药研究与开发概论

BriefIntroductionofNewDrugResearch&Development第一节新药开发的过程与方法

(ProcessandMethodofNewDrugResearchandDevelopment)研究阶段和开发阶段：有重叠，但各有侧重。研究阶段强调学术和技术意义。开发阶段则强调市场价值和经济意义。新药的研究----新化学实体（NewChemicalEntity,NCE）新药的开发----药物新药的研究和开发的关键是发现新药，也就是要发现结构新颖的，有自主知识产权保护的新化学实体(NCE)，这是一个创造性和探索性的研究工作，需要多学科的相互配合，其中包括药学、生物学科、化学学科和临床医学等学科。药物的创制，就是构建具有预期药理活性的新药(新化学实体,NewChemicalEntity)。其特点就是:周期长，风险大，回报丰厚。据统计：13年时间，3亿美元。这就需要对此工程整体有充分理智的认识，使整个研究工作建立在比较合理的基础之上，提高成功的概率，尽可能地降低不必要的财力、人力和物力的耗费。涉及药学及生物学科、化学学科、临床医学等多个领域。只有将这一系统工程中的各个环节统筹协调，合理安拍，才能使新药的研究和开发顺利进行，获得安全、有效、可控的药品，为人民的健康服务。随着科学的发展，新药的创制也有过去的随机偶然发现，逐渐走向系统化，甚至可以通过药物分子设计(Moleculardrugdesign)来简化和缩短药物开发过程。药物研究中中各研究分支学科之间的相互作用和关系化合物设计药理、药效毒理、药物代谢研究定性、定量构效关系研究生物评价化学、物理等性质研究生物、生物化学、生物物理性质研究药物发现的过程新药的发现，大体可以分成四个阶段：靶分子的确定和选择靶分子的优化先导化合物的发现先导化合物的优化

.新药研究与开发过程

Totalprocess:

研究计划的确立－构建化合物库－筛选－临床前研究（I，II）－IND（investigatingnewdrug）申请－I期临床－II期临床－III期临床－新药申请（NDA）获批，注册上市。靶分子的确定和选择靶分子的确定和选择是新药研究的起始工作，影响靶分子确定的因素很多，主要有用于治疗的疾病类型，临床要求，筛选方法和模型的建立。近年来由于科学技术的发展，特别是生物技术的发展，使许多与临床疾病有关的受体和酶被克隆和表达出来，更加方便了靶分子的确定和选择。•药物作用的生物学靶点：受体(52%)、酶(22%)、离子通道(6%)和核酸(3%)。已知靶点的数量约450个。当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点被抑制或切断，即达到治疗的目的。所以靶点的选择是新药的起点。但如何利用分子生物学来发现诸如酶和受体等新靶点，就显得十分重要。靶分子的优化靶分子的优化是指在确定了所研究的靶分子后，对该靶分子的结构及其与配基的结合部位、结合强度以及所产生的功能等进行的研究。通过研究要弄清楚酶（或受体）和配基结合后产生功能的强度和持续时间，以及激动剂和拮抗剂之间的活性差别。靶分子可以发展成为筛选的工具，或用于高通量筛选。在此基础上还可以研究这些靶分子（多为酶或蛋白）的X-射线单晶衍射，便于开展计算机辅助药物设计。

以上两个方面是药理学为创制新药所作的必需准备。剩下的两个环节，则是药物化学的主要任务。（一）药物发现过程（Processofdrugdiscovery）1.确定研究目标根据研究计划，确定：（1）拟创制新药的作用靶点(target)的识别和优化；（2）确定拟筛选的化合物大致范围2.构建候选药物库（化合物库,compoundlibrary）

Thepossiblecandidatedrugs:*天然化合物：植物、动物、海洋生物、微生物*合成化合物：随机合成、结构合成、组合技术*生物工程：细胞工程、遗传工程、基因改造和重组3.药物筛选——先导化合物的发现药物筛选：对可能candidatedrugs进行初步药理活性检测，发现具有药用价值和临床用途化合物——先导化合物（leadcompounds）。*神农尝百草——经验性，无意识的*动物实验的应用——自主性，有意识的(不足之处在于：实验时间长，劳动强度大，操作技术要求高，受试样品的量大。)*现代药物筛选——高通量药物筛选（highthroughputscreening，HTS）(筛选模型为酶、受体、功能蛋白等）体外模型－细胞、器官以及动物模型－转基因动物。在此研究阶段，需要解决的化学工作有（1）可以供给足够量的供研究药物；（2）其大规模的生产工艺是可行且价廉的；（3）有确定的药物分析方法和对血中，尿中主要代谢产物的检测方法；（4）早期的药物稳定性数据表明药物是稳定的。先导化合物的寻找和发现先导化合物(Leadcompound,又称原型物，或先导物)，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。先导物未必是好药。由于活性不很强，药动性质不合理，特异性不强，毒性大，不能作为药用，但为我们提供了可供改造的线索。

先导化合物的寻找和发现是在对靶分子研究和认识的基础上开展的工作。在选定靶分子后，接着要寻找对靶分子有较高亲和力，且能产生较高活性和选择性的先导化合物。亲和力是指配基和酶或受体结合的紧密程度：活性表示配基与靶分子结合后，产生生化或生理响应的能力：而选择性表示配基识别所作用靶分子，而不和其他靶分子产生相互作用的能力。先导化合物的优化

先导化合物的优化是在确定先导化合物后所展开的进一步研究，对于先导化合物物，不仅要求其具有亲和性；一定的活性和选择性，还应该有较好的生物利用度、化学稳定性，以及对代谢的稳定性。影响这些特性的是化合物内在的理化性质，开展对先导化合物的结构优化的目的是要为了获得药效最佳、副作用最少的新化学实体。4.临床前研究(整体动物水平)临床前I期：药理研究，急性毒性，稳定性临床前II期：亚急性毒性、药代动力学，三致（畸、癌、突变）

.先导化合物的结构优化优化的依据：亲和性、活性、选择性、化学稳定性、代谢稳定性、生物利用度等；优化的方法：化学修饰、生物转化获得一系列结构类似物，构效关系（structure-activityrelationship,SAR）、构代关系、构毒关系研究。根据上述研究基础上，确定进入临床研究的IND。（成功率万分之八！）（二）新药的开发阶段（DevelopmentofNewDrugs）

1.临床研究（开发前期研究）提出IND申请临床研究是在人体上进行的，确证新药的药效结果和安全性，同时决定其给药途径和使用注意事项。临床I期：在健康志愿者身上进行的临床研究，主要进行新药在人体中的耐受性研究和在正常人体中的药代动力学研究，而不对其药效进行评价。临床II期：在病人的身上进行的临床研究，主要是确定试验药品的药效学作用，通过和抑制对照药品进行比较，了解其治疗价值和安全性，确立新药的适应症和最佳疗效方案（剂量、给药途径、给药次数、疗程等），考察新药的不良反应及其危险性。临床III期：通过随机，双盲对照实验的方法，扩大新药的药效研究的临床试验。新药申请（NDA）临床IV期：药品上市后的监测期。临床研究Ⅰ~Ⅲ期临床前研究需解决的问题有（1）所研究的药物有确定的药效学作用；（2）在动物中进行了药物的吸收试验且其结果可行；（3）动物中进行的药物吸收、代谢和排泄研究和人体中所预期的结果相似；（4）药物有较少的活性代谢物；（5）有明确的新药代谢的动力学研究；（6）三致试验和急性、亚急性、长期毒理试验，未见明显的安全性问题。药物研究中各研究之间的

相互作用和关系

规范化的管理和要求药品的生产必须在符合GMP（GoodManufacturingPractice）的条件下进行；临床前的试验必须在符合GLP（GoodLaboratoryPractice）的条件下进行；临床研究必须在符合GCP（GoodClinicPractice）的条件下进行。临床研究Ⅰ期：健康的志愿者·不对其疗效进行评价。临床研究Ⅱ期：病人.主要是确定试验药品的药效学作用.通过与对照药的比较，了解其治疗价值和安全性：确定新药的适应证及最佳治疗方案,包括剂量、给药途径、给药次数，疗程等：考察新药的不良反应及其危险性。

临床研究Ⅲ期：随机第二节药物合成研究和质量标准一药物合成与工艺研究一方面：合适的合成路线来合成化合物一方面：工艺研究和工艺优化，为工业化大生产做准备一、药物合成及工艺研究

(TheSyntheticResearchofDrugs)在新药的发现初期，必须设计合适的合成路线来合成化合物以供药理学筛选。在药物进入临床前和临床研究阶段时，需要提供实验用样品，同时还必须进行工艺研究和工艺优化，为工业化大生产作好过渡准备。新药开发的早期注重的是化合物合成速度，尽快地得到数十到数百毫克样品，以供筛选之用。对IND的研究需要大量的化合物，这时对化学合成方法的研究仅要求简便可行，能大批量地合成和制备所需的化合物。组合化学

（CombinatorialChemistry）是一种新的合成策略。指在某一时间合成大量的化合物，并进行生物活性测试，然后对其中最有可能的化合物进行分离、鉴定，以进一步开发。这种合成方法的原理是基于用一系列组建模块（Buildingblock），进行可能的组合，从而产生大量的化合物。组建模块与形成化合物数量间的关系以代数级数增加组建模块的数目，所生成的化合物数虽则成几何级数的增加。一个分子中连接的模块数模块总数为10个模块总数为100个3103106410410851051010组合化学和高通量筛选Gordeev等用固相法合成1,4-二氢吡啶组合库5a~5j10种23种410种5组合化学：一种新的合成策略工艺研究的根本原则：以最小的消耗，获得最大的效益，但产生最小的污染合理的药物合成工艺研究要根据原辅材料的供应情况，合成步骤、操作方法及收率的情况，充分考虑技术设备的条件，以及安全生产和环境保护的要求，设计合理的工艺路线。即使产品上市以后，也还要不断对工艺路线进行改革和创新，采用新技术，新途径，新方法进行合成工艺的改进。工艺研究的根本原则是：以最小的消耗，获得最大的效益，但产生最少的污染。二药品质量和质量标准（一）药物的质量评定原则：一个理想的药物无疑应疗效好，毒副作用小。因为任何一个高效低毒的药物，如果质量达不到要求，亦不能用于临床，因此，作为一名药学工作者，必须牢固树立药品质量第一的观点。评价一个药物的质量，主要有两个方面：

1．药物的疗效和毒副作用一般疗效好的药物，应在治疗剂量范围内不产生严重的毒性反应，副作用小，不影响疗效。2．药物的纯度药物的纯度又称药用纯度或药用规格，它是指药物的纯杂程度，可由药物的性状、物理常数、杂质限量、有效成分的含量、生物活性等多方面来体现。药物的纯度会影响到药物的疗效和副作用。药物要能供药用，必须达到一定的质量标准，才能安全有效。1．《中华人民共和国药典》简称《中国药典》，的构成：分为“一部”和“二部”。“一部”收载天然药物,化学药物收载于“二部”内。2．药典的主要内容有：凡例、正文、附录、中文和英文索引等。①凡例：是药典的总说明，它叙述了药典中有关术语的含义及使用时应注意的要点，并对正文和附录的项目、内容等作了说明；②正文：是药典的主要内容部分，它记载了药品或其制剂的质量标准。其内容主要包括药品的名称、结构式、分子式与分子量，性状、鉴别、检查、含量测定、类别、剂量、注意事项、规格、贮藏方法及制剂等；③附录：记载了制剂通则、物理常数测定法、一般杂质检查法、一般鉴别试验法和色谱法、分光光度法、电泳法、电位滴定与永停滴定等多种分析方法通则以及试药、试液、试纸、指示液、缓冲液、标准比色液等的配制、滴定液的配制及标定等。

3．发展我国从1953年、1963年、1977年、1985年、1990年、1995年、2000年和2005年已先后出了8版药典。

4．作用

药典在一定程度上反映了我国药品生产、医疗和科技水平，切合我国的实际国情,对保证药品质量,增进药品疗效和用药安全，促进药品质量的不断提高和药品生产的发展等，均起着重要作用。三我国新药的分类和管理要求1984年，《中华人民共和国药品管理法》1985年《新药审批办法》现行2001年2002年《药品注册管理办法》新药申请是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。已上市药品改变剂型，改变给药途径的，仍按照新药进行管理。除此之外，药品的注册申请还包括对已有国家标准药品的申请。化学药品的注册分类:1、未在国内外上市的新药2、改变给药途径但未在国内外上市销售的制剂3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品4、改变上市销售盐类药物的酸根，碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5、改变国内已上市销售的药品的剂型，但不改变销售途径的制剂。6、已有国家标准的原料药或者制剂。申请时还必须按照管理要求提供下述四方面的研究资料1：综述资料（1-6）(l)药品名称：(2)证明性文件：(3)主题目的与依据；(4)对主要研究结果的总结及评价：(5)药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献：(6)包装、标签设计样稿。2；药学研究资料（7-15）(7)药学研究资料综述：(8)原料药生产工艺的研究资料及文献资料，制剂处方及工艺的研究资料及文献资料：(9)确证化学结构或者组分的试验资料及文献资料(10)质量研究工作的试验资料及文献资料：(11)药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品(12)样品的检验报告书：(13)辅料的来源及质量标准；(14)药物稳定性研究的试验资料及文献资料：(15)直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。3：药理，毒理研究资料（16-27）(16)药理毒理研究资料综述；(17)主要药效学试验资料及文献资料；(18)–般药理研究的试验资料及文献资料：(19)急性毒性试验资料及文献资料；(20)长期毒性试验资料及文献资料；(21)特殊安全性试验研究资料和文献资料；(22)复方制剂中多种成分的药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料：(23)致突变试验资料及文献资料；(24)生殖毒性试验资料及文献资料：(25)致癌试验资料及文献资料；(26)依赖性试验资料及文献资料；(27)动物药代动力学试验资料及文献资料。4：临床研究资料（28-32）(28)国内外相关的临床研究资料综述；(29)临床研究计划及研究方案：(30)临床研究者手册；(31)知情同意书样稿，伦理委员会批准件；(32)临床研究报告。四新药研究和开发中的其他问题

1知识产权和专利1985年4月1日《中华人民共和国专利法》2001年7月1日对专利法进行了修改1983年1月1日《中华人民共和国商标法》1993年1月1日《药品行政保护条例》1993年9月2日《中华人民共和国反不正当竞争法》（1）专利和专利权：三种含义：一是指专利权；二是指受到专利权保护的发明创造；三是指专利文献。通常所说的专利主要是指专利权。（2）医药发明专利的种类：6种1：以医药为用途的活性物质（药物化合物）的发明；2:以药物化合物为活性组分的药物组合物（制剂）的发明；3:药物化合物或制剂的制备方法的发明；4:药物化合物或制剂的医药用途的发明；5:医疗器械的发明：6:疾病的诊断和治疗方法的发明。（3）医药专利的保护对象及条件：

新颖性:指在申请日以前没有同样的药品发明在国内外出版物上公开发表过,在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的药品发明由他人向国家专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以前所公布的专利申请文件中。

创造性：指同申请日以前的技术相比，该药品发明有突出的实质性的特点和显著的进步。实用性：指该药品发明能够创造或者使用，并且能够产生积极效果。只要该药品或制备工艺能够在产业上应用，就具有良好的产业化前景。而且这种产业上的应用主要就其从技术上对疾病的治疗效果而言，而不对其毒性及安全性进行严格的审查。（4）专利的保护：3个不同的阶段1:双方互不干涉的过渡期：指从专利申请之后到公开之前的时间。由于这段时间药品发明未正式公布，其他人实际上还无法得知该发明的内容，因而就谈不上侵犯专利权。即使在此期间有相同的药品被公开制造，也不能要求对方赔偿，但尽管此时专利权尚未产生，对方不能再申请专利，也不能破坏该专利的新颖性。2:临时保护期：指专利申请公开后到专利授权之前的时间。由于此间公众已经可以得知发明的内容，如果有人在此期间实施其发明，申请人可要求其支付适当的费用。3：保护期：指专利授权以后的有效时间内。任何单位或个人未经专利权人许可，都不得实施其专利。在此期间，若有人未经许可而实施其专利，专利权人或利害关系人既可以向人民法院起诉，也可以请求专利管理机关对侵犯人进行处理，要求其停止侵权行为并赔偿损失。（二）药物的名称包括：商品名，通用名，化学名药物的商品名是药物作为商品在市场上销售受所使用的名称，由制药企业自行选择，可进行注册和申请专利保护，代表着制药企业的形象和产品的声誉。

药品商品名在选用时不得暗示药物的疗效和用途，且应简易顺口。药物的化学名药物的化学名准确的反映出药物的化学结构，作为药师应掌握药品的化学命名方法。中文的药品化学名是根据中国化学会公布的《有机化学命名原则》命名，母体的选定与美国《化学文摘》(ChemicalAbstract,CA)系统一致，然后将其它的取代基的位置和名称标出。（注意：取代基的先后顺序与英文命名不同）

举例：药物化学名的组成：取代基的位置+取代基+母体+官能团2-(二乙氨基)-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺盐酸盐一水合物

举例：化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺

N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide通用名：对乙酰氨基酚、扑热息痛、Paracetamol商品名：泰诺林、百服宁、必理通如：盐酸硫胺（VitaminB1）

氯化-4-甲基-3[（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基]-5-（2-羟乙基）噻唑嗡盐酸盐

药物的通用名药物可分为非专有名（通用名称）和商标名（商品名）两大类，学术性期刊上都用非专有名，但医生处方往往用商标名为多。非专有名源自化学名，一个药品只有一个非专有名，比商品名使用起来更方便。商标名称各公司注册商标的名称，不能冒用非专有名称(药品通用名）译名商标名称Pyrimethamine

乙胺嘧啶DaraprimChlorpromazine氯丙嗪ProzilChloramphenicol

氯霉素ChlormycetinHydralazine

肼屈嗪ApresolineMethadone美沙酮Dolophine非专有名(Nonproprietaryname)或称通用名称(Geneticname)。1953年世界卫生组织WHO公布国际非专有药名(Internationalnonproprietarynamesforpharmaceuticalsubstances)，简称INN的命名原则：INN的命名原则(1)发音拼法清晰明了，名词不宜太长(2)同属一类药理作用的相似药物，适当表明其关系(3)应避免可能给患者有关解剖学.生理学.病理学.治疗学的暗示取部分字母成为

Chlorpromazine

氯丙嗪

治疗精神病2-Chloro-10-(3-methylaminopropyl)phenothiazine

1-Hydrrazinophthalazine

取部分字母成为

Hydralazine

肼屈嗪(过去译为肼苯哒嗪)

降低血压3,4-dihydroxyphenylalanine

取名Dopa

多巴，

治疗震颤麻痹症称Pyrimethamine乙胺嘧啶，

治疗疟疾5-(4-Chlorophenyl)-6-ethyl-2,4-pyrimidinediamine

药理作用相似药物•Cimetidine

西咪替丁•Ranitidine雷尼替丁•Famotidine

法莫替丁局部麻醉药•Cocaine可卡因•Procaine普鲁卡因•Lidocaine

利多卡因

头孢类抗生素•Cefaclor

头孢龙罗•Cefradine

头孢柱定•Ceftizoxime

头孢唑肟中文译名要求贯彻药政条理，名称要简洁、明