第三章药效学

第三章

Pharmacodynamics药物效应动力学基本要求

●掌握：药物的基本作用：药物作用、药理效应、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应、变态反映、特异质反应等●掌握：药物的量效关系及主要术语：量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效应强度、治疗指数、安全范围●熟悉：受体的概念和特征●了解：受体的类型及药物与受体相互作用的信号转导药物效应动力学(Pharmacodynamics,药效学)-----研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制。

去甲肾上腺素血压上升去甲肾上腺素激动血管平滑肌受体（作用）

血管平滑肌收缩

血压上升（效应）

第一节药物的基本作用一、药物作用与药理效应(pharmacologicaleffect)药物作用的结果，药物原发作用所引起机体生理、生化功能或形态发生的改变。(drugaction)药物对机体的初始作用（原发作用），或指药物引起的初始反应。药理效应机体器官原有功能水平的改变药物作用的基本类型兴奋（stimulationorexcitation）使机体器官原有功能水平提高或增强(亢进)兴奋药（stimulatorsorexcitants）抑制（depressionorinhibition）使机体器官原有功能水平降低或减弱。(麻痹)抑制药（depressantsorinhibitors）兴奋与抑制药物作用

特异性药物通过化学反应，产生药理效应。化学反应的专一性决定药物作用的特异性。选择性药物在适当剂量时仅对某个或少数几个组织器官产生明显药理作用，其它组织器官无明显改变的现象。

阿托品特异性阻断M受体选择性不高，副作用多一、药物作用与药理效应阿托品MGlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNSBlock选择性(Selectivity)(Atropine)（一）治疗效果（therapeuticeffect）：也称疗效，药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病机体恢复正常。治疗作用：凡符合用药目的，能产生诊断、预防和治疗疾病的药理效应二、药物作用的两重性—治疗效果与不良反应（二）不良反应(adversereaction)

凡不符合用药目的，并给病人带来不适甚至危害的反应。“急则治其标，缓则治其本，标本兼治”治疗作用对因治疗(etiologicaltreatment)亦称治本，用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病。对症治疗（symptomatictreatment）亦称治标，用药目的在于改善症状，或减轻患者痛苦。补充治疗(supplementarytherapy)或称替代治疗用药目的在于补充体内营养或代谢物质的不足案例患者，男，55岁，腹部绞痛，腹泻。急诊入院。诊断：急性胃肠炎。治疗：洛美沙星片0.3g，每天2次，阿托品注射剂1mg，立即肌内注射。给药后腹痛减轻继而消失，但患者皮肤干燥，面部潮红，口干，视物模糊，排尿困难。问题：1.两种治疗药物，哪一个是对因治疗？哪一个是对症治疗？2.用药后，何症状改善属于治疗作用？何症状属于不良反应？药源性疾病

(druginduceddisease)：由药物不良反应引起的疾病。治疗剂量下出现的与治疗目的无关的药物作用，也称副作用（sideeffect）1.副反应(Sidereaction)不可避免（固有作用）可预知可与治疗作用互相转化部分副反应可预防特点：口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制

解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受体阻断药

剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。药理作用的延伸

特点：用量大可预知应避免2.毒性反应（toxicreaction）（1）急性毒性（acutetoxicity）因使用剂量过大而立即发生的毒性作用。多损害循环、呼吸、神经系统功能。（2）慢性毒性（chronictoxicity）长期用药因药物蓄积而逐渐发生的毒性作用。常损害肝、肾、造血器官、内分泌器官。毒性反应(3)特殊毒性(specialtoxicreaction)，也称“三致反应”，是药物损伤细胞遗传物质所致的特殊毒性作用或潜在性毒性作用致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突变(mutagenesis)药物使DNA分子中的碱基对排列顺序发生改变，造成基因变异突变发生在胚胎细胞，影响正常生长发育，使之畸变。突变发生在体细胞，在个体导致肿瘤形成3.后遗效应（residualeffect）停药后血药浓度已降至阈浓度以下时所残存的生物效应。4.停药反应（withdrawalreaction，回跃反应，停药反跳）用药过程中突然停药或减量太快，使原有疾病复发甚至加重的现象。5.变态反应（allergicreaction）机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的应答。特点：●仅见于过敏体质病人●反应性质：与药理效应和剂量无关●药理性拮抗药无效●致敏物质：药物、代谢产物、制剂杂质药物不同，反应相同6.特异质反应（idiosyncrasy）由于遗传异常，对药物的代谢或反应变异，机体对某种药物反应异常增高，应用小剂量即出现剧烈的药物反应甚至中毒症状。

特点：非免疫反应高敏体质

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏的患者服用伯氨喹时可发生严重的溶血性贫血药物即毒物，利弊并存必须权衡，正确应用Dose-effectrelationship（量－效关系）：在一定范围内，药物的效应随剂量增加而增加，效应与剂量之间的规律性变化称~。Dose-effectcurve（量－效曲线）以药理效应的强度为纵坐标，药物的剂量或浓度为横坐标作图，得出的曲线，即为量－效曲线。第二节药物剂量与效应关系

药物剂量大小血药浓度高低药理效应强弱Dose-effectrelationship（量－效关系）量反应的量效曲线量反应(gradedresponse):药物药理效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示图3-1药物效应的量效关系曲线A：药量用真数剂量表示；B：药量用对数剂量表示；E：效应强度；C：药物浓度量效曲线E(%)10050EmaxClogC药物的剂量与效应作用强度无效量最小有效量常用量极量最小中毒量最小致死量中毒量致死量安全范围剂量过小，在体内达不到有效浓度刚能引起效应的最小药量（阈剂量）有效量能引起最大效应而不至于中毒的剂量，是安全剂量的极限。药物引起毒性反应的最小剂量能够引起死亡的最小剂量阈值Slope最大效应（效能）MaximalEffectEC5050%效价强度Potency斜率（slope）的含义：在量效曲线中，其斜率较陡的表示药效激烈，较平坦的表示较温和。药理效应与剂量在一定范围内成比例关系药物剂量大小血药浓度高低药理效应强弱最小有效量或最低有效浓度（minimaleffectivedoseorconcentration)：刚能引起效应的最小药量或最小药物浓度，也称阈剂量或阈浓度(thresholddoseorconcentration)。半最大效应浓度(concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50)：能引起50%最大效应的药物浓度极量：药典规定的最大的安全用药量。效能(efficacy，最大效应，maximalefficacy，Emax)药物效应达到最大，曲线达到平台后，虽再增加剂量或浓度，效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应或效能(efficacy)。反映药物内在活性大小。效价强度(potency)能引起等效反应（一般采用50％效应量）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。反映药物与受体亲和力。效能(maximumefficacy)药物浓度效应强度作用强度（potency）产生最大效应的能力反映药物的内在活性引起等效反应的相对浓度或剂量药物产生同一效应剂量比较pD2pD2EmaxEmax>效价强度与效能的比较药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化，即药理效应是用阳性或阴性、全或无的方式表现。质反应

(quantalresponseorall–or–noneresponse)

频数分布曲线累加量效曲线区段反应率累计反应率质反应量效曲线的意义半数有效量(50%effectivedose,ED50)

能引起50％阳性反应（质反应）时的药量。半数致死量(50%lethaldose,LD50)

能引起50％动物死亡的药量。治疗指数(therapeuticindex,TI)评价药物安全性=TI半数致死量LD50半数有效量ED501.

治疗指数（TherapeuticIndex,TI）安全性评价指标安全范围

ED95~LD5之间的距离，其距离越大越安全。可靠安全系数LD1/ED99=TI半数致死量LD50半数有效量ED50安全范围较治疗指数更可靠。100400TherapeuticIndex4001004概率单位ED50LD5050A药B药药物剂量%ofEmax99治疗指数：A=B安全范围：A>BED99ED99A药A药B药B药LD1LD11◍能使相当一部分患者产生治疗效应到少数患者出现不良反应的剂量范围。是大多数药物的临床推荐剂量。◍适应多数人，少数可有毒性或无效。治疗窗(TherapeuticWindow)第三节药物与受体

InteractionofDrug

andReceptor理化反应参与或干扰细胞代谢影响生理物质转运、递质释放、激素分泌改变酶的活性影响细胞膜离子通透影响核酸代谢非特异性作用作用于受体（重点）药物作用机制：因药物而异一、受体研究的由来抓住现象，提出假说，验证、修订。

1878年，Langley:阿托品阻滞毛果芸香碱促进猫唾液分泌的作用—存在能与药物结合的物质。

1905年，烟碱和箭毒分别能兴奋和抑制骨骼肌—存在接受物质(receptivesubstance)

1908年，Ehrlich提出受体(receptor)

药物作用机制是研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用的。一、受体的概念是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，存在于细胞膜、细胞浆或细胞核内，能识别周围环境中特异性配体，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。受体(receptor,R)配体(legend):

能与受体特异性结合的细胞外的信息物质,也称第一信使。

a)内源性激素、神经递质、自体活性物质

b)外源性药物结合位点或称受点：受体中能特异性与配体相结合的部位。内源性配体信息放大系统生理、药理学反应功能蛋白,细胞膜或细胞内可识别微量化学物质介导细胞信号传导药物和特异性受体结合方式:

(1)

离子键（ionicbonds

）(2)

氢键（hydrogenbonds）(3)

范德瓦尔斯力（VanderWaalsforces）(4)

共价键（covalentbonds

）Receptor药物高敏感性（Sensitivity）：

1pmol-1nmol/L浓度配体即可引起效应

高特异性（Specificity）:

受体只与其特定的配体结合产生效应饱和性(Saturability):

与受体数量有限有关

可逆性(Reversibility)：结合后可解离；少数不可逆多样性（multiple-variation）：受体亚型分类；同一受体分布不同细胞产生不同效应生物体存在内源性配体

(endogenousligand)

受体的特性

受体占领学说由英国药理学家Clark于1926年提出，受体必须与药物结合才能被激活并产生效应，效应的强弱与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。三、受体与药物的相互作用

实际上，占领同样比例的受体，但产生的效应相差甚远。

Ariens(1954年)对经典的受体学说提出了修正。药物与受体结合不仅需要亲和力（affinity），而且还需具内在活性(intrinsicactivity)，方具产生效应的能力。受体占领学说修正受体与药物反应动力学

受体结合量与效应的关系：

D+RDRE=

受体总量RT=[R]+[DR]，故：

DR D RT KD+D [D][R] DRKD(解离常数)=反应平衡时：受体相对结合量（[DR]/RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）E DRD Emax RT KD+D ==KD值为引起最大效应的一半时所需的药物剂量或浓度，与亲和力成反比D=0

效应为0

D>

>KD

DR/RT=100%,达最大效应

DR/RT=50%

即EC50时，KD=D

配体与受体结合形成复合物的能力作用强度

KD反映亲和力大小

KD与亲和力成反比

pD2(亲和力指数,=-logKD):产生50%最大效应时的激动剂的摩尔浓度的负对数(EC50的负对数)。与亲和力成正比亲和力

(Affinity)100%

0[DR]RTEEmax=内在活性

(Intrinsicactivity,)药物与受体结合后产生效应的能力激活受体的能力效能

1）两药亲和力相等时，最大效能取决于内在活性。E(%)E(%)logClogC5050pD22）两药内在活性相等时，效价强度取决于亲和力。abcxyzpD2xpD2ypD2z四、作用于受体的药物分类激动药(agonist)

有较强的亲和力又有较强的内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。

完全激动药（＝1）部分激动药（partialagonist）：有较强的亲和力但内在活性较弱(＜1)的药物。例如镇痛新既有激动吗啡受体作用，又有拮抗吗啡受体作用，故镇痛作用较弱但成瘾性较小。拮抗药(antagonist)

有较强的亲和力但无内在活性（＝0）的药物。

降低其亲和力，而不改变内在活性（Emax不变）增加激动药剂量后量效曲线平行右移竞争性拮抗药

(Competitiveantagonist)与激动药竞争同一受体，可逆性结合竞争性拮抗药的作用强度通常用拮抗参数pA2表示，pA2值的大小反映竞争性拮抗药对相应激动药的拮抗程度。

在实验系统中加入拮抗药后，若2倍浓度的激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度(mol/L)的负对数称为pA2值。

AgonistaloneAgonist+antagonistIncreasedagonist+antagonistAgonistantagonistElogC激动药＋低浓度拮抗药＋高浓度拮抗药非竞争性拮抗药

(noncompetitiveantagonists)

非竞争性拮抗药多指拮抗药与受体结合是相对不可逆的，它能引起受体构型的改变，从而干扰激动药与受体的正常结合，而激动药不能竞争性对抗这种干扰。

非竞争性拮抗药使激动药量效曲线右移，最大效能降低。激动药＋低剂量拮抗药＋高剂量拮抗药ElogC五、受体类型G蛋白耦联受体配体门控离子通道型受体具有酪氨酸激酶活性受体细胞内受体（甾体激素、甲状腺激素、维生素D、维生素A）钙释放受体

IonChannelsReceptorsasEnzymesGProtein-CoupledreceptorsystemsCytosolicReceptorsTranscriptionFactorsGTPGDPGProtein-CoupledReceptorEffector受体结构及相关的信号通道1.G-蛋白偶联受体

(Gprotein-coupledreceptor)

●由GTP结合调节蛋白(G-蛋白，G-protein)组成的受体超家族，G-蛋白将配体信号传递至效应器。●种类最多的一类受体：包括生物胺、激素、递质的受体●G-蛋白的调节效应器：

酶类：腺苷酸环化酶(AC)、磷脂酶C(PLC)

离子通道：Ca2+、K+等肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有G蛋白结合区1G-蛋白

(鸟苷酸结合调节蛋白)：位于细胞膜内侧，由、、亚单位组成兴奋型G蛋白(stimulatoryGprotein,Gs)

激活ACcAMP

抑制型G蛋白(inhibitoryGprotein,Gi)

抑制ACcAMP磷脂酶C型G蛋白(PI-PLCGprotein,Gp)

激活磷脂酰肌醇特异的PLC2.配体门控离子通道型受体

（含离子通道的受体，Ligand-GatedIonChannels）●由结合部位及离子通道组成●受体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜受体活化

离子通道开闭

膜去极化或超极化13.具酪氨酸激酶活性的受体

（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

细胞外段，与配体结合区中间段，穿透细胞膜细胞内段，酪氨酸激酶活性区配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子配体与细胞外段结合