第七章各类制剂分析

第七章

各类中药制剂分析中药制剂分析概述

中药制剂传统剂型有丸、散、膏、丹、汤、酒等。新剂型有注射剂、气雾剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液等。概述

除去制剂中干扰成分选取适合的提取本章分离、净化方法要点准确测定待测成分选取合适的分析方法及评价方法概述

要考虑存在剂型的特点提取分离被测成分被测成分的含量被测成分的理化性质被测成分的存在状态概述

要考虑被测成分的性质净化除杂共同干扰组分的性质净化方法的实用性净化方法的回收率概述

蜜丸软胶囊剂重点剂型颗粒剂栓剂滴丸剂糖浆剂橡胶膏剂第一节

液体中药制剂的分析

合剂、口服液包括酒剂酊剂

注射剂一、一般质量要求1.性状合剂、口服液：不得有酸败、异臭、产生气体或其它变质现象，在贮存过程中允许有微量轻摇易散的沉淀。酒剂：在贮存时间内允许有微量轻摇易散的沉淀酊剂：久置后可能产生沉淀，在乙醇和有效成分含量符合该品种项下规定的情况下，可滤过除去沉淀。一、一般质量要求2.相对密度和总固体含量合剂、口服液：一般规定相对密度。酒剂：一般规定总固体含量。3.pH值

合剂、口服液一般对pH值作出明确规定。4.装量差异单剂量灌装的合剂（口服液）：应作装量差异检查，以保证服用时剂量的准确性。酒剂和酊剂：应作最低装量检查，检查结果应符合药典规定。

糖浆剂

合剂一、一般质量要求5.乙醇量

酒剂、酊剂均要规定乙醇含量，多用气相色谱法。6.甲醇量

酒剂和酊剂，规定甲醇含量不得超过0.4g/l。7.防腐剂量必须对此作出规定，必要时需对防腐剂的含量进行测定。8.微生物限度标准

口服给服制剂微生物限度标准1.2.3.三、液体中药制剂的质量分析1.分析方案的设计分析测定指标仪器方法的选定样品处理方法的选定二、液体中药制剂质量分析的特点1.质控指标的选择处方中药味较少且有效成分明确，可选择主要有效成分为质控指标，如银黄口服液中的绿原酸和黄芩苷等。药味较多的处方，则可选择一个或几个有代表性的成分作为质控指标，如小青龙合剂中的芍药苷。处方中药味较多，成份复杂的，可采用测定药酒中总固体量的方法，如冯了性跌打药酒的含固体量不得少于1.2%注意消除杂质的干扰，选择合适的分离、净化方法。取样要有代表性，一般应摇匀后取样。避免防腐剂、矫味剂的影响。三、液体中药制剂的质量分析2.各种指标的测定2.1防腐剂的测定山梨酸

微溶于水，易溶于乙醇、乙醚，可溶于碳酸氢钠溶液HPLC法测定含量，内标法定量。苯甲酸微溶于水，在沸水中溶解，易溶于乙醇、乙醚HPLC法测定含量，外标法定量。二、液体中药制剂质量分析的特点2.合剂与口服液合剂:

常用的净化分离方法有液-液萃取法及柱色谱法。液-液萃取法中还可利用被测成分的酸碱性，先将提取液调成碱性或酸性，然后再进行萃取。口服液:

口服液杂质含量相对较少，大多可直接进行分析。但当成份复杂时，也需经净化分离后分析，净化法和合剂相似。二、液体中药制剂质量分析的特点

3.酒剂和酊剂所含杂质较少，样品的前处理相对较易，有的甚至可以直接进行分析。但对于成分较复杂的样品，仍需经净化分离后才能进行。如蒸去乙醇，有机溶剂萃取；含生物碱类成分特殊处理

三、液体中药制剂的质量分析2.2相对密度的测定比重瓶法（液体或半固体制剂常用）韦氏比重称法（样品易挥发且样品足够时采用）三、液体中药制剂的质量分析2.3含醇量测定GC：采用有机高分子多孔微球为固定相，氮气为流动相，正丁醇为内标的气固色谱法。分离度>2，RSD≤2.0％（n=5）蒸馏法：多用于流浸膏、酊剂、甘油制剂及醑剂等。其他多用气相色谱法。

原理利用乙醇较强的挥发性，以正丙醇为内标物，使用氢火焰离子化检测器，采用内标--校正因子法测定各种制剂在20℃时含有乙醇的容量百分数。方法

1.仪器和试剂色谱柱（不锈钢柱：柱长2m）、对照品无水乙醇（色谱纯或分析纯，使用前必须用本法确定不含正丙醇）、内标物正丙醇（色谱纯或分析纯，使用前必须用本法确定不含乙醇）。

2.色谱条件与系统适应性试验

3.校正因子测定

a.配制的3种标准溶液含乙醇量分别为4%、5%、6%b.各加入的内标物正丙醇含量为5%。

c.标准物与内标物之比分别约为4:5、1:1及6:5。

4.样品测定5.样品含醇量计算公式式中

f：校正因子;Ax：供试品中乙醇的峰面积;As：供试品中正丙醇的峰面积(峰高);Vs:供试品溶液配制时所取内标溶液体积;Vx:供试品溶液配制时所取样品溶液体积。

方法优缺点供试品测定前不必预处理,操作方便,结果准确。重现性好。三、液体中药制剂的质量分析

2.4蒸馏酒、乙醇的质量和几种主要杂质检查

鉴别酸度水不溶性物质杂醇油甲醇易氧化物丙酮和异丙酮戊醇或不挥发的易炭化物不挥发物

第二节半固体中药制剂的分析

流浸膏剂包括 浸膏剂糖浆剂煎膏剂一、一般质量要求1.性状流浸膏剂：久置产生沉淀时，在乙醇和有效成分含量符合规定的情况下，可滤过除去沉淀，每1mL相当于1g原药材浸膏剂：每1mL相当于2～5g原药材糖浆剂：应澄清，贮存中不得发酵、酸败产生异臭和气体

煎膏剂：应无焦臭、异味，无糖的结晶析出2.乙醇量流浸膏剂必须规定乙醇含量。3.含糖量糖浆剂：含蔗糖量一般不低于45%（g/mL）煎膏剂：加炼蜜或糖（或转化糖）的量一般不超过清膏重量的3倍一、一般质量要求4.PH值糖浆剂：应对pH值作出明确的规定5.相对密度和总固体含量糖浆剂和煎膏剂：一般应规定相对密度

流浸膏剂：一般应规定总固体含量6.不溶物

(焦屑等异物有毒、致癌)

煎膏剂必须对其进行不溶物检查，注意含原粉的煎膏剂7.装量差异

单剂量灌装的糖浆剂：应作装量差异检查

流浸膏剂、浸膏剂、煎膏剂：应作最低装量检查8.微生物限度标准

糖浆剂

二、质量分析的特点1.分析方案的设计

流浸膏剂或浸膏剂由单味中药组成时，相对杂质较少，个别制剂可经稀释后直接测定。杂质较多如糖浆剂需净化处理时，可采用稀释后萃取法、回流提取法及柱色谱分离法等利用指标成分游离时难溶于水，成盐时易溶于水或稀醇等性质，用重量法测定含量，如甘草流浸膏中甘草酸的测定假如指标成分尚不清楚，则测定浸出物含量或总固体含量二、质量分析的特点2.流浸膏剂或浸膏剂由单味中药组成时，个别制剂可经稀释后直接测定杂质较多时，需净化处理（处理方法：萃取法、回流提取法、柱色谱分离法等）3.糖浆剂

萃取法：样品稀释(水)有机溶剂萃取(脂溶性成分)色谱法:

样品+硅藻土过柱(C18、氧化铝)

样品+硅藻土回流提取样品过大孔吸附树脂柱4.煎膏剂

黏稠度更大，在预处理时可先加水或稀醇稀释后，用与糖浆剂相似的方法分离、净化.第三节固体中药制剂的分析

包括：丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、栓剂、滴丸剂一、丸剂

包括：蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸、微丸

溶散缓慢，作用持久特点：对毒性药可以缓慢吸收不宜煎煮的药物适宜入丸剂（如冰片、苏合香）

（一）丸剂的一般质量要求1.性状外观应圆整均匀，色泽一致2.水分含量大蜜丸、小蜜丸、浓缩蜜丸中含水分不得超过15.0％水蜜丸、浓缩水蜜丸不得超过12.0％；

水丸、糊丸和浓缩水丸不得超过9.0％。3.重量差异或装量差异4.溶散时限小蜜丸、水丸、水蜜丸:1h糊丸、浓缩水:2h蜡丸应在1h全部崩解大蜜丸不需要做溶散时限5.微生物限度（二）丸剂质量分析的特点1.样品的预处理水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸等：可直接研细或粉碎蜜丸:

用小刀将其直接加溶剂进行提取切成小块特殊处理后提取

（二）丸剂质量分析的特点2.样品的提取超声提取法－提取时间需十几分钟至几十分钟室温浸渍法－需十几小时以上，如12小时、24小时或更长低温浸渍法－需几十分钟或几小时回流提取法－需几十分钟或几小时连续提取法－大多4～8小时，有时需十几个小时3.样品的净化溶剂萃取法（包括根据溶剂极性大小而采用的梯度萃取法）沉淀法柱色谱法(三)实例--逍遥丸（大蜜丸)处方：柴胡、当归、白芍、白术（炒）、茯苓、炙甘草、薄荷性状：本品为棕褐色的大蜜丸；味甜。鉴别：TLC法当归:选用对照药材甘草:选用对照药材白芍:选用芍药苷对照品检查：应符合丸剂项下有关的各项规定。含量测定选用HPLC法对以芍药苷为测定指标，建立该制剂的含量测定方法。P197二、片剂

（一）片剂的一般质量要求

1.性状外观应完整光洁，色泽均匀

2.重量差异

3.崩解时限

凡规定做溶出度或释放度，以及供含化、咀嚼的不做，其他片剂均做此项检查含药材原粉片剂:30min;

浸膏片,半浸膏片,糖衣片60min4.硬度中药压制片硬度2-3kg;脆碎度磨损失重在0.8-1%以下5.微生物限度标准（二）片剂质量分析的特点避免赋形剂的影响：有机溶剂提取样品的提取－将片剂研碎超声提取法（糖衣片需除去糖衣）后，冷浸法过一定目筛，选择适宜的回流提取法溶剂提取连续提取法样品的净化液-液萃取法柱色谱法（二）片剂质量分析的特点1.片剂含量测定（标示量）含量表示方法常以每片中含被测成分的重量表示若有效成分明确，则常按标示量计算百分含量（二）片剂质量分析的特点

2.求平均片重（20片，计算相当于1片重）

3.含量均匀度

指含量偏离标示量的程度凡检查含量均匀度的制剂，不再检查重(装)量差异

4.溶出度凡检查溶出度的制剂，不再检查崩解时限.三、颗粒剂（一）颗粒剂的一般质量要求1.性状应干燥、颗粒均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象2.粒度

除另有规定外，取样品30g，称定重量，置规定的药筛中，保持水平状态过筛，左右往返，边筛边轻叩3分钟，不能通过一号筛(10目)和能通过五号筛(80目)的总和，不得过15%3.水分含水量除另有规定外，不得过6.0%

双筛分法

除另有规定外,取单剂量包装的供试品5包(瓶)或多剂量包装的供试品1包(瓶)的内容物,称定重量,置该品种规定药筛的上层大号筛中,盖好筛盖,保持水平状态过筛,左右往返,边筛动边拍打3min。取不能通过大号筛和能通过小号筛的颗粒及粉末,称定重量,计算其所占比例(%)。(如颗粒剂不超过供试量的15%)

两者和重量不超过总量的15%。一号筛(200Oμm)五号筛(180μm)筛底盒（一）颗粒剂的一般质量要求

4.溶化性取供试品1袋（多剂量包装取10g），加热水200ml，搅拌5分钟，立即观察，应全部溶化或呈混悬状，不得有焦屑。5.装量差异单剂量分装的颗粒剂应作装量差异检查.6.装量多剂量包装的颗粒剂应作最低装量检查7.微生物限度检查（二）颗粒剂质量分析的特点

若颗粒剂全部为药材提取物，可用合适的经过提取溶剂进行溶解或提取相对较纯净含药材细粉的颗粒剂，要超声提取法注意提取溶剂的渗透性回流提取法避免糖、糊精等辅料对测定的干扰提取液的精制液-液萃取法柱色谱法四、散剂(一)散剂的一般质量要求

1.性状：应干燥、疏松、混合均匀、色泽一致

2.外观均匀度：应呈现均匀的色泽,无花斑、色斑

3.水分：散剂的含水量除另有规定外，不得过9.0%4.粒度：用于烧伤或严重创伤的外用散剂，应检查粒度，

单筛法。

5.装量差异及装量检查

6.微生物限度标准

7.无菌：用于烧伤或严重创伤的外用散剂,应进行无菌检查(二)散剂的质量分析特点重点应注意对剧毒成分和贵重药材进行分析分析取样时应注意样品的代表性药材粉末中具有形态特征的组织碎片是显微鉴别的重要依据，可用于判断制剂的真伪常用的提取溶剂：水、乙醇、甲醇、乙醚、氯仿常见的提取方法：冷浸法、加热回流法、连续提取法、超声提取法五、栓剂

（一）栓剂的一般质量要求

1.性状：栓剂中的药物与基质应混合均匀，外形应完整、光滑

2.重量差异：重量差异应符合药典规定

3.融变时限：融变时限应符合药典规定

脂肪性基质的栓剂应在30min内全部融化、软化或触压时无硬芯；

水溶性基质应在60min内全部溶解

4.微生物限度标准(二)栓剂的质量分析特点

应注意减少基质的干扰－将栓剂与硅藻土等惰性材料混合、研匀，转入回流提取器中，用适宜的溶剂回流提取，具体如下：亲水性基质－有机溶剂提取水或稀醇提取油脂性基质将栓剂切成小块，加适量水，加热使其融化，搅拌一定时间，取出置于冰浴中再使基质凝固，将水溶液滤出，如此反复2至3次，除去基质。生物碱类成分：栓剂有机溶剂溶解酸水萃取调碱性有机溶剂萃取六、滴丸剂

（一）滴丸剂的一般质量要求

1.性状：应大小均匀，色泽一致

2.重量差异包糖衣滴丸应检查丸芯重量差异，包糖衣后不再检查包薄膜衣滴丸应在包衣后检查重量差异

3.溶散时限应在30min内全部溶散，包衣滴丸应在1h内全部溶散

4.微生物限度标准（二）滴丸剂质量分析的特点应注意减少基质的干扰：分离方法与栓剂基本一样对一些酸、碱性指标成分，可通过酸化或碱化处理，让其游离或成盐后，用水或有机溶剂萃取。第四节

外用膏剂的质量分析软膏剂包括：膏药橡胶膏剂贴膏剂巴布膏剂贴剂

一、软膏剂（一）软膏剂的一般质量要求

1.外观：色泽均匀,无酸败,变色,变质,变硬,融化,油水分离等变质现象.

2.酸碱度：

W/O型乳剂基质≤8.5；O/W型乳剂基质≤8.3

3.细腻度：应分散均匀、细腻、稠度适宜

4.粒度：含药材原粉的软膏剂应检查粒度，不得检出大于

180μm的粒子．

5.装量：应检查最低装量６.无菌：用于烧伤或严重创伤的软膏剂应进行无菌检查．７.微生物限度（二）软膏剂的质量分析特点1.滤除基质测定法称取一定量软膏，加入适当溶剂，加热使软膏液化，再放冷，待基质凝固后，将基质与上清液分开，如此重复多次，合并滤液后测定2.提取分离法在适宜的酸性或碱性介质中，先用不混溶的有机溶剂将基质提取后除去，再测定。或用有机溶剂溶解样品，再用酸或碱水溶液萃取分离后测定3.灼烧法被测成分为矿物药(无机物)时所用方法：将样品灼烧，使基质分解除尽，再对灼烧后的无机物进行测定4.离心法

样品+溶剂→混匀→离心→滤过→对滤液进行测定。

二、膏药(一)膏药的一般质量要求性状：黑膏药应乌黑，无红斑；白膏药应无白点黏性：加温后能粘贴于皮肤上且不移动软化点：采用软化点测定仪，测膏药受热下坠达25mm

时的温度。重量差异：重量差异应符合药典规定

(二)膏药的质量分析特点测定对象是细料药设法排除基质的干扰--利用基质易溶于氯仿的性质，将基质除去后再分析。三、贴膏剂包括：橡胶膏剂巴布膏剂贴剂贴膏剂一般质量要求

外观：膏料应涂布均匀，色泽一致，无脱膏、失黏现象，衬面应平整、洁净、无漏膏。表1橡胶膏剂与巴布膏剂质量要求检查项目橡胶膏剂巴布膏剂外观盖衬两端应大于衬布盖衬与被衬一致含膏量应符合规定应符合规定耐热性应做耐热试验——赋形性——应做赋形性试验黏附性——应做黏附性试验橡胶膏剂质量分析特点

1.主要杂质：衬布、橡胶

2.测定方法直接测定法提取测定法（常用）镜检测定法色谱测定法巴布膏剂质量分析特点巴布膏剂基质：为亲水性基质用极性溶剂将基质和药物先与盖衬分离再净化第五节

中药注射剂的质量分析注射液包括：注射用无菌粉末注射用浓溶液一、中药注射剂的质量要求

除应符合注射剂的一般要求外，无菌、无热原、草酸盐、钾离子、不溶性微粒检查和溶血试验等应符合规定。应研究中药注射剂指纹图谱。二、注射剂的检查（一）中药注射剂的一般要求检查

1.可见异物（澄明度）检查

2.无菌检查

3.装量差异

4.不溶性微粒大剂量（100ml）以上的静脉滴注用注射液应检查不溶性微粒。

5.有关物质二、注射剂的检查（二）中药注射剂的特殊要求检查

1.pH值检查中药注射剂的pH一般应在4.0～9.0之间

2.蛋白质检查（过敏性试验）

加新鲜配成的30％磺基水杨酸试验不得出现浑浊。如有遇酸产生沉淀的成分如黄芩苷、蒽醌类等，改用加鞣酸试液1～3滴，不得出现浑浊。二、注射剂的检查--特殊要求检查3.鞣质检查

（1）加新鲜配成的含1％鸡蛋清的生理盐水5ml，不得出现浑浊或沉淀。（2）加稀醋酸1滴，再加明胶氯化钠试液4～5滴，不得出现混浊。4.树脂检查：应符合《中国药典》的有关规定5.钾离子检查：应符合《中国药典》的有关规定6.草酸盐检查：应符合《中国药典》的有关规定二、注射剂的检查--特殊要求检查7.重金属检查：不得过百万分之十8.砷盐检查：不得过百万分之二9.炽灼残渣：应在1.5%（g/mL）以下10.色泽：色差应不超过规定色号±1个色号11.水分：注射用无菌粉末应按《中国药典》水分测定法中减压干燥法测定，应符合各该品种项下的有关规定。二、注射剂的检查（三）安全性检查1.热原或细菌内毒素检查2.异常毒性检查（试验动物：小鼠）3.过敏反应4.溶血与凝聚检查5.刺激性检查6.降压物质检查（试验动物：麻醉猫）

凡可能产生类组胺样急性降压反应的静脉注射剂均应进行此项检查三、中药注射剂质量分析特点

1.若为水性液体制剂，可根据被测成分的性质，采用液—液萃取法或柱色谱法等进行净化后再进行分析。

2.若为注射用无菌粉末，可直接取样，用合适的溶剂溶解，直接进行分析。四、中药注射剂的质量分析1.中药注射剂的定性鉴别化学法薄层色谱法能鉴别处方药味的特征图谱静脉注射剂，必须对各组分进行鉴别生物检定法2.中药注射剂的含量测定①总固体量测定②以有效部位为组分配制的注射剂--应研究其单一成分或指标成分和该有效部位的含量测定方法。以标示量的上下限范围表示。

注射剂中所含成份应基本清楚。

应对注射剂总固体中所含成份进行系统的化学研究。有效成份制成的注射剂，其单一成份的含量应不少于90％；多成份制成的注射剂，总固体中结构明确成份的含量应不少于60％。③以净药材为组分配制的注射剂--应研究测定有效成分、指标成分或总类成分，含量以限量表示。④含有毒性药味时，要制订有毒成分的限量范围。2.中药注射剂的含量测定⑤含量测定方法除理化法外，也可用生物测定法或其他方法⑥组分中含有化学药品的，应单独测定该化学药品的含量⑦净药材及相应半成品，其含测成分量均应控制在一定范围内⑧含量限（幅）度指标，应据实测数据（临床用样品至少3批、6个数据；生产用样品至少10批、20个数据）制定四、中药注射剂的质量分析3.中药注射剂指纹图谱研究的技术要求：

中药材中药注射剂有效部位或中间体指纹图谱需制定注射剂

1）原料（药材、饮片、提取物、有效部位等）、中间体、制剂均应分别研究建立指纹图谱。还应进行原料、中间体、制剂指纹图谱的相关性研究。2）指纹图谱的研究应全面反映注射剂所含成份的信息，必要时应建立多张指纹图谱。经质量研究明确结构的成份，应当在指纹图谱中得到体现，一般不低于已明确成份的90％，对于不能体现的成份应有充分合理的理由。3）指纹图谱的评价可采用相对峰面积、相对保留时间、共有峰面积或者相似度等指标进行评价。同时，也可根据产品特点增加特征峰比例等指标及指纹特征描述，并规定非共有峰数及相对峰面积。4）指纹图谱的评价还可选用对照提取物对照的方法。第六节其它中药制剂的质量分析