抗生素类药物

抗生素类药物抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的与这些次级代谢物具有相同结构或对次级代谢产物进行结构修饰得到的产物，是一种在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭、抑制作用的药物。抗生素杀菌作用的主要机制抑制细菌细胞壁的合成抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁殖。(β-内酰胺抗生素)抑制细菌蛋白质的合成使细胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷类，四环素类和氯霉素)抑制细菌DNA合成(多粘菌素)抑制细菌RNA合成损伤细菌细胞膜影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。头孢地嗪，亚胺培南抗生素来源天然：大蒜中大蒜素黄连中的黄连素海洋鱼中的鱼素人工合成：微生物发酵半合成——阿莫西林等全合成——氯霉素、喹诺酮类动植物提取抗生素发展40-50年代：微生物发酵得到天然抗生素阶段60年代：半合成抗生素阶段70-80年代：半合成头孢类、大环内酯类90年代：三代口服及四代头孢类抗生素的生物合成发酵菌种筛选培养基：生长必须物质——C源（淀粉/葡萄糖）；N源（玉米饼等）；无机盐类（S、P、Mg、Zn、K）前体物质：定向合成某种结构抗生素需无氧菌、搅拌、PH、t℃抗生素在农牧业方面的应用青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于农业，如猪的病毒性肺炎。饲料中加入少量金霉素、土霉素可使幼猪、鸡等生长加快在动物的肝、肉、脂肪等中残留抗生素分类按抗生素的化学结构 β-内酰胺抗生素大环内酯类抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素氯霉素类β-内酰胺抗生素

(β-LactamAntibiotics)

β-内酰胺类抗生素的分类与结构特征分类青霉素类头孢菌素类非典型的β-内酰胺抗生素类碳青霉烯类单环β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂天然青霉素类半合成青霉素类按结构及作用特点分类基本结构β-内酰胺青霉素类头孢菌素类

碳青霉烯类单环β-内酰胺类β-内酰胺类抗生素的结构特征都有一个四元的β-内酰胺环。β-内酰胺环是平面结构。与N相邻的碳原子（2位）连有一个羧基。β-内酰胺环的α位连接一个酰胺侧链。抗菌活性与旋光性密切相关。相关链接β-内酰胺类抗生素的抗菌机制是通过抑制黏肽转肽酶，阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌（见下图）。由于β-内酰胺类抗生素的结构与黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸的末端结构和构象相似，使酶识别错误，不能合成黏肽，使细胞壁缺损，水分不断向高渗菌体渗透，导致细菌膨胀、裂解而死亡，呈现杀菌作用。 β-内酰胺类抗生素的作用机制青霉素和粘肽的末端结构类似取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合不可逆的抑制肽聚糖转肽酶使其催化的转肽反应不能进行从而阻碍细胞壁的形成导致细菌死亡本类药物的毒性（选择性）哺乳动物细胞无细胞壁细菌细胞有细胞壁G+的细胞壁粘肽含量比G-高青霉素G对G+的活性比较高也造成其抗菌谱比较窄的原因青霉素类天然青霉素

天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取得到，共有7种，包括青霉素G、F、X、K等。其中以青霉素G的作用最强且产量最高，具有临床应用价值。目前青霉素G虽然可以全合成，但成本高，所以还是以粮食发酵生产为主。相关链接青霉素的发现

青霉素的发现纯属偶然：1928年9月的一天，从事葡萄球菌研究的弗莱明（AlexanderFleming）度假回来后发现在一个培养皿边上有一个青霉菌的菌落，周围的葡萄球菌没有生长，作为实验结果显然失败，因为他忘记给这个已经接种葡萄球菌的培养皿盖上盖子。但他没有把这个受到污染的培养皿丢掉，反而思考这种现象并推论污染培养皿的霉菌会产生一种能杀死葡萄球菌的物质。他称这种物质为盘尼西林（penicillin），即青霉素，后来证明这种物质能够杀死许多种病原菌。1940年应用于临床，成为人类使用的第一个抗生素。1945年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔奖。青霉素类抗生素的结构特征基本结构：都有一个四元的β-内酰胺环，母核为β-内酰胺环并氢化噻唑环。β-内酰胺环是平面结构，但与稠合环不共平面，两环沿稠合边折叠。有一个羧基，β-内酰胺环的α位连接一个酰胺侧链。有3个手性碳原子，所有8个异构体中，只有绝对构型为2S、5R、6R者有活性。典型药物化学名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸。又名苄青霉素、天然青霉素G、青霉素G（缩写PG）青霉素Benzylpenicillin酰胺侧链青霉素类结构组成β-内酰胺环四氢噻唑环6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid）6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid）四氢噻唑环β-内酰胺环6-酰胺侧链性状：是一个有机酸，不溶于水，可溶于有机溶剂。青霉素钠（或钾）盐为白色结晶性粉末，味微苦，有引湿性。稳定性：性质不稳定，β-内酰胺环是该化合物结构中最不稳定的部分，易发生水解开环而失去抗菌活性。青霉素的分解反应OH-，H2O青霉素酶，醇青霉酸pH=2pH=4青霉二酸青霉烯酸95%乙醇HgCl2,H2OD-青霉胺青霉醛H+酸性条件青霉酸不耐碱。不耐酸。青霉素在酸性条件下发生水解反应的同时，进行分子重排：在pH=2时，分解为青霉二酸；在pH=4时，分解为青霉烯酸不耐酶。这是细菌易对青霉素耐药的原因。鉴别：具有β-内酰胺环的共同鉴别反应。作用：

本品临床上主要用于革兰氏阳性菌（如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等）所引起的全身或严重局部感染，是治疗梅毒、淋病的特效药。内源性过敏源——生产、储存、使用中

β-内酰胺环开环自身聚合产生的高聚物青霉素在临床使用时，对某些病人易引起过敏反应，严重时会导致死亡。青霉素产生过敏原因：外源性过敏源——

原料生物合成中引入的蛋白、多肽类高分子使用前应进行皮试皮试注意事项：1.第一次用药需作皮试；2.更换批号需重作皮试；3.停药3天以上重作皮试；4.皮试阳性者禁用青霉素半合成青霉素典型药物★阿莫西林(Amoxicillin)側链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R-构型共含4个手性C阿莫西林特点：1.结构为对羟基氨苄西林，作用与氨苄西林相似；2.穿透细胞壁能力强；血药浓度高；3.主要用于呼吸道、尿道、胆道感染的治疗，也可用于慢性活动性胃炎和溃疡病的治疗；4.主要不良反应为消化道反应和转氨酶升高。偶有白细胞减少现象。

头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个β——内酰胺环，与青霉素相比它有如下特点：1.抗菌谱广，作用强2.对-内酰胺酶稳定3.过敏反应发生率低常用头孢菌素的分类第一代：头孢噻吩、头孢唑林(先锋霉素Ⅴ）、头孢氨苄（先锋Ⅳ）、头孢羟氨苄、头孢拉定（先锋Ⅵ）等第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛头孢呋辛酯

等第三代：头孢克肟、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮等第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、

头孢克定等体内过程1.吸收：口服、注射给药,可口服的头孢菌素如：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢噻吩、头孢克洛、头孢呋辛酯、头孢克肟、头孢布烯2.分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，易透过胎盘，可透过血脑屏障3.多数头孢菌素t1/2较短（0.5～2h），三代头孢曲松最长，可达8h4.排泄：主要经肾脏排泄

注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄抗菌作用

1.第一代和第二代对G+菌作用较强，对G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效；

2.第三代和第四代对G-菌作用较强，对G+菌作用弱作用原理：与青霉素类抗生素相同与细菌细胞膜上的PBPs结合抑制细菌细胞壁粘肽的形成从而阻碍细胞壁合成四环素类抗生素(TetracyclineAntibiotics)苯并蒽环结构,C-4为α结构,是由放线菌产生的

一、天然四环素结构特点ABCD4R1R2R3R4四环素HOHCH3H53年得到土霉素OHOHCH3H50年得到金霉素HOHCH3Cl48年得到二、作用：广谱抗生素，G+、G-、部分立克次体、病毒、原虫等近年来四环素类抗生素新药开发不理想三、作用机制:干扰细菌蛋白质的生物合成与细菌中的Mn+形成金属离子络合物四、理化性质：黄色结晶性粉末1、酸碱两性：Ar10-OH、=C3-OH为酸性

C4

–N=为碱性。可溶酸碱临床用其碱，成HCl盐2、稳定性：PH=2脱水产物（C6-OH；C5α-H）1)在酸性条件下发生消除反应,失活PH=2-6

差向异枸化（C4-N；由α→β）难易：土（氢键）＞四＞金（位阻）2)pH2-6,C-4二甲胺基易发生差向异构化,失活PH＞7成内酯（C环，C6-OH；C11=O）3)OH-下C环开裂,失活五、临床用缺点：耐药性严重吸收不好，血药浓度低影响骨骼生长孕妇及儿童为何不可用四环素：牙齿变黄、骨骼生长抑制4)和金属离子的反应含OH、C=O、=C-OH等基团，可与Mn+生成不溶性螯合物,如成Ca、Mg、Fe盐等,生成不同色1、C6-OH：是不稳定（差向、脱水等）和吸收差的主要原因且不是必须基团去掉C6-OH，强力霉素（去羟基土霉素）稳定性、活性、吸收性均增加2、C6-CH3：也不是必须基团,如米诺霉素等；米诺霉素为C7-

H被二甲氨基取代,C6去掉CH3和OH的四环素结构.活性最强、用于临床六、半合成四环素类抗生素的结构改造

半合成四环素类抗生素(Doxycycline)(Minocycline)大环内酯类抗生素(MacrolideAntibiotics)50年代:红霉素一、大环内酯类开发历程70年代:螺旋霉素,交沙霉素,琥乙红霉素

80年代:罗红霉素,阿奇霉素,克拉霉素二、结构特点为14-16元环的大环内酯结构，酯环上的-OH与一些糖类以甙键相连。抗菌谱：多数G+、少数G-、支原体、衣原体;与其他抗生素交叉耐药小A：活性强B:活性小,毒性大C:活性小于A红霉素A为活性代表；B及C为杂质1、1952年发现，第一个大环内酯类抗生素，由红色链丝菌产生，有三种结构相似的组分混合：三、红霉素2、性质：碱性：含叔按结构，显弱碱性水解：内酯及甙键，对酸及碱不稳定，PH=7稳定脱水环合：H+下C9=O和C6-OH发生脱水反应3、作用：耐药的金葡菌、溶血性链球菌敏感4、缺点：★水溶性差，只能口服

★与乳糖醛酸成盐为乳糖酸红霉素（注射用）

★因易在胃中破坏—将红霉素脱氧氨基糖-OH成酯：如琥乙红霉素（利君沙），可口服半合成红霉素对C9=O、C6-OH的改造;C-9=O与C-6-OH发生脱水环合,失效罗红霉素：C-9=O还原成肟C9=N衍生物增加了稳定性；14环阿齐霉素：C9=O还原成肟，C9=N-OH贝克曼重排,扩环成15环,活性更强,半率期长克拉霉素：