微生物学课件：14TDM

治疗药物监测

(therapeuticdrugmonitoring,TDM)定义：

以灵敏可靠的方法检测体液中的药物浓度，应用药物代谢动力学理论，指导合理用药方案的制定和调整，以避免或减少不良反应，保证药物治疗的有效性和安全性。又称为临床药代动力学监测（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。国际学术机构：国际治疗药物监测和临床毒理学会学科形成临床药物治疗的需求——药物不良反应的危害；剂量个体化的种种探索。理论基础——药物代谢动力学理论。检测技术的发展——灵敏特异的检测技术。发展趋势日趋普及，临床化学的常规工作，检测自动化。个体化医疗的必然趋势（TherapeuticDrugManagement）。药品不良反应致死占社会人口死因的第4位。在全世界死亡的病人中，约有1/3的患者死于用药不当（多属剂量不当）。在发展中国家，每年5%因不良反应而入院，30%死亡病例与不良反应相关。在我国，每年因药物不良反应而住院治疗的病人多达250万人，约有19.2万人死于药品不良反应。我国7岁以下儿童因不合理使用抗生素造成耳聋的数量多达30万，占总体聋哑儿童的比例高达30%至40%。药物治疗中的误区

认为不同的个体采用相同的药物剂量可获得相似的药物效应。因此，传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。

例1、研究42例癫痫病人服用苯妥英钠：每日剂量均为300mg，测得血清苯妥英钠浓度相差很大。在有效范围内(10～20μg／m1)的仅11例(26.2％)，低于10μg／m1的23例(54.8％)，高于20μg／ml的8例(19％)，其中有三例超过30μg／ml。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药物治疗安全有效。在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标，也就无从找出上述因素中是哪些在起作用。例2：保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别为300mg／kg及10mg／kg，相差达几十倍，但有效血浓度都在10～20μg／ml之间。例3：环戊巴比妥100mg／kg给予大鼠、小鼠、家兔，维持作用时间相差4~7倍，有效血药浓度均约60μg／ml。

可见剂量与药物效应相关性差，血药浓度与药物效应之间的相关较好。理论上，药理作用的强弱和持续时间，与药物在受体部位的浓度呈正比（对大多药物而言）直接测定受体部位的浓度很困难药物在体内的分布可达平衡（转运速率相同），但并非均匀分布。对大多数药物而言，分布达平衡后，其靶位浓度和血药浓度存在正比例关系。因此，血药浓度与药物效应存在正比例关系，此为TDM的理论基础。血药浓度与药物效应的关系

TDM的使用，使临床医生能够在给予患者药物治疗的时候，能通过监测血药浓度知道：为什么患者在特定药物剂量治疗下反应不佳？为什么即便给予标准药物治疗剂量仍然出现药物的毒副作用？

多年来，国内外以充分肯定TDM对药物治疗的指导与评价作用，例如:通过TDM和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从47％提高到80～100％。在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达44％；经TDM及给药方案调整后，中毒率控制在5％以下。三、药物代谢动力学基本理论

药物代谢动力学（pharmacokinetics）用数学模型和公式，定量描述体内药量或浓度随时间变化的规律。简称药动学或药代动力学。1、模型——房室模型和消除动力学模型（1）房室模型（compartmentmodel）：定义：视机体为一系统，按转运动力学特点分若干房室，转运速率相同的部位均视为同一房室。划分标准及分类房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关，主要根据药物的分布情况而划分。一室模型和二室模型为常见。（2）消除动力学模型(eliminationkineticsmodel)dC/dt=-kCn

一级消除动力学（恒比消除）：n=1

dC/dt=-kC半衰期为恒量零级消除动力学（恒量消除）：n=0

dC/dt=-K半衰期为变量

非线性动力学消除：存在消除动力学方式转换的情况。（米氏方程）

当体内药物浓度超过了生物转化酶系的最大催化能力，则由一级消除转换为饱和消除方式：可用描述酶促反应动力学的米氏方程表达非线性动力学消除的速率。非线性消除动力学曲线示意图消除速率药物浓度VmaxKm一级消除零级消除CtlgCtke/2.303****2、单室模型一级消除动力学

（1）单剂静脉注射t1/2：半衰期(half-lifetime，t1/2)指血浆中药物浓度下降一半所需的时间，单位为时间。根据公式推导：t1/2=0.693/k意义：反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度。常用参数及意义k:消除速率常数（eliminationrateconstant，k）表示单位时间内机体能消除药物的固定分数或百分比，单位为时间的倒数。V：表观分布容积（apparentvolumeofdistribution，V）

假设体内药物按血浆中的浓度均匀分布所需要的体积。或药物在体内分布平衡后总药量与血浆药物浓度的比值,即V=X/C。仅为理论上的容积。单位常用体积/kg体重（平均总体液为0.6L/kg）。意义：计算用药剂量和任一时刻体内总药量

V=X/C推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/mlV=645L主要分布于肌肉组织（包括心肌，其浓度为血药浓度的30倍）V值与药物分布范围药物V

(L/kg)分布范围甘露醇0.06血液内链霉素0.25细胞外液异烟肼0.67全身体液氯喹115在部分组织（脏器）中蓄积曲线下面积(AUC)由时-量曲线与坐标横轴围成的面积称为曲线下面积(areaunderthecurve，AUC)，它代表一次用药后药物的吸收总量。时间血药浓度(mg/L)生物利用度(F)生物利用度（bioavailability）又称吸收分数（absorptionfraction，F)，指药物经血管外给药后被吸收进入体循环的速率和程度。绝对生物利用度相对生物利用度

CL：血浆清除率(plasmaclearance，CL)指单位时间内机体消除药物的表观分布容积，是肝、肾、肺和其他器官的药物清除率的总和。CL=K·V单位为：mL/min、L/h等据此可推算给药速度（2）单剂血管外给药一般Ka>>K，所以A＝FX0/V=FC0tpCmax外周室中央室D0k12k21k103、静注二室模型k12中央室向周边室转运速率常数k21周边室向中央室转运速率常数k10自中央室消除的速率常数经理论推导得：Blgct消除项分布项βAα时-量关系曲线(1)α为分布速率常数，β为消除速率常数，A、B为经验常数。四者都是由模式参数k10、k12、k21组成的混杂参数（hybridparameters）:α·β＝k21·k10α＋β＝k10＋k12＋k21采用残数法计算。即因为α＞β,当t充分大时，A·e-αt→0，则式(1)变为

C＝B·e-βt取对数则为：

lgC＝lgB－βt/2.303

即可求得B、β、消除t1/2。若将式（1）展开移项则得

C

-

B·e-βt=A·e-αt,令Cr=C-B·e-βt,Cr为消除相外推段某时点血药浓度减去该时点实测浓度的残数或差值。则：

Cr=A·e-αt，取对数得lgCr＝lgA－α·t/2.303此即分布相药-时关系的表达式，同理可求算得A、α和分布t1/2。根据下列公式，可求得各有关药动学参数：中央室表观分布容积：

Vc＝X0/（A＋B）周边室向中央室的转运速率常数：

k21＝B·α+A·β/（A＋B）自中央室消除的速率常数：

k10＝α·β/k21中央室向周边室转运的速率常数：

k12＝（α＋β）－（k10＋k21）曲线下面积：

AUC0→∞＝A/α+B/β

周边室表观分布容积：

Vp＝Vc·k12/k21

总表观分布容积：表示体内药量按消除相血药浓度分布的容积

V＝X0/（β·AUC0→∞）消除率：

Cl＝k10·Vc＝β·V恒速静脉滴注①稳态血药浓度（steadystateplasmaconcentration，Css）：指单位时间内自体内消除的药量与进入体内的药量相等时的血药浓度。设t=nt1/2，可推得C＝Css[1－（1/2）n]从上式可计算出恒速静脉滴注经过5或6个半寿期，血药浓度可达Css的96.9%和98.4％。

4、恒量多剂用药(固定间隔时间τ)6多剂函数多剂函数式的应用原则

1.在单剂的有关公式中对数和指数中含有速率常数k和ka的项前乘以多剂函数式，即可得多剂用药的有关药-时关系表达式。

2.此时，多剂函数式中的ki应换成该项的k或ka。

3.对数项时，多剂函数式应放在对数内相乘。

4.所得多剂表达式中的t,应为第n次用药后的时间。（1）静脉注射（Css）max＜最小中毒浓度，（Css）min＞最小有效浓度MTCMECCmaxCmin（2）血管外给药Css约经5~6个半衰期达到时间与剂量等无关时间（半衰期）血药浓度多剂用药达到浓度与剂量、给药间隔、F、k等相关(Css)max(Css)minTpTp‘（3）非线性动力学消除TDM的依据及临床应用（一）TDM的依据基本条件：血药浓度变化可以反映靶位浓度变化；药效与血药浓度相关性高于剂量相关性；药理效应不能用简便的临床指标评价；能够简便快速的检测血药浓度；有效血药浓度范围及中毒浓度范围已知。1.药效学因素（1）安全范围狭窄、治疗指数低的药物。（2）以控制疾病发作或复发为目的的长期用药，中毒与无效都很危险的药物。（3）不同治疗目的需不同血药浓度。（4）药物过量中毒症状和原有疾病症状难以区分，以及监测抢救效果时。（5）药物治疗无效原因查找：排除依从性、耐受性、遗传性等影响因素。2.药动学因素（1）治疗血药浓度范围内存在消除动力学方式转换的情况(苯妥英钠和氨茶碱）。（2）首过消除强及生物利用度个体差异大的药物或情况。（3）需长期用药及可能产生药动学相互作用的合并用药。（4）存在影响药物体内过程的病理情况或治疗过程中这些情况发生改变。药物吸收的影响酸碱性：正常人胃液是酸性的，弱碱性药物如奎尼丁、麻黄碱、安替比林等多为离子态，吸收少，弱酸性药物如水杨酸、香豆素、磺胺、巴比妥类等则易吸收，若巴比妥类与NaHCO3合用，则可使前者成离子态，吸收减少。胃肠蠕动：地高辛与溴丙胺太林或甲氧氯普胺合用，溴丙胺太林可减慢胃肠蠕动，延长地高辛在小肠中的停留时间，增强吸收，易致中毒。而甲氧氯普胺则可加强胃肠蠕动，减少地高辛的吸收，可导致疗效降低。药物的结合或螯合：铁或含钙、镁、铝等离子的药物与四环素、喹诺酮类药物同时服用，会形成难溶盐，减少吸收，而有些药物如双香豆素与氧化镁合用，可形成易溶性复合物，增加吸收。药物代谢的影响分布：保泰松与法华林、洋地黄、甲磺丁脲等竞争血浆蛋白，增加其游离药物浓度，可导致疗效和毒性都增加。转化：苯巴比妥（肝药酶诱导剂）与双香豆素合用一周，可导致抗凝失效。排泄：丙磺舒与青霉素、头孢菌素类合用，竞争酸性载体，使后者排泄减少，增强疗效。阿司匹林可妨碍氨甲喋呤的排泄，增强其毒性。（二）TDM的主要临床应用1.个体化给药(1)制定用药方案

一级消除药动学药物：τ和X0中任固定一个，用上述公式及群体资料的药动学参数和所需达到的稳态浓度，即可计算出另一个。

非线性消除药动学药物：借用群体资料的Km和Vm值及所需达到的稳态浓度，即可计算出所需使用的给药速度（量/日）。

负荷剂量：直接应用前述负荷剂量公式计算。多剂给药时负荷剂量：若τ=t1/2，则X0*=2X0（2）调整剂量（1）一级消除动力学药物

比例法—患者按医嘱多次服药，血药浓度达稳后，采血1次，调整剂量即X1:X2=CSS1:CSS2,

X2=X1∙CSS2/CSS1

CSS1和CSS2均为达稳态后的某次用药后的相同时间的浓度。特点取样少,易为患者接受简单易行不是所有情况都适合(假设在此期间影响药物体内过程的因素无改变)半衰期长的药物需耗费较长时间多点法方法：从患者取得5个点以上的血样，测得血药浓度用传统的药代动力学参数计算方法，求得其个体参数用求得的药代动力学参数调整给药方案特点：精确可靠，但采血样点较多（2）肝肾功能损伤者剂量的调整—重复一点法求取k值

在制定的用药方案实施中第一次和第二次用药后相同的t时间（选在消除相）取血，测得C1、C2后，则：（假设仅有k因肝肾功能损伤而发生改变，而V、F、Ka均不受影响）（3）Bayesian（Bayes）

法根据PPK，只采用患者1-2个血样测定血药浓度后，结合先验的PPK参数，就能获得该患者的个体PK参数，从而制定出较为可信的给药方案特点：需要具体药物相关软件

（4）非线形动力学消除药物（存在转换为零级消除动力学的药物）

试用两剂量法——即分别试用两个不同的剂量R1和R2，各自在6个半衰期以上某次用药后相同时间取血，测得C1、C2后，按下式计算出Km和Vm:RCYP3A5*3和CYP3A4*18B基因多态性对接受肾移植1月患者的CsA药代动力学有影响。基因型为CYP3A5*1/*1患者需服用比基因型为CYP3A5*3/*3突变型纯合子高的剂量才可能达到CsA的靶血药浓度。胡永芳等

中国药理学通报25（3）：378-382肝药酶基因多态性对肾移植患者环孢素药代动力学的影响2.药物过量中毒的诊断

(1)中毒症状与原有疾病症状难以区分：如强心苷、苯妥英钠等。

(2)只靠临床观察不易确诊的病例:如扑热息痛的氧化代谢的中间产物有肝毒性，可致急性肝坏死甚至死亡，但服用中毒剂量的扑热息痛的初期中毒症状并不明显，一般在用药三天后才出现，此时已延误了治疗机会，进行血药浓度测定可达到早期诊断和治疗的目的3.其他（1）获取监测对象药动学参数，积累中国人及相关人群的资料。（2）鉴定“中药”中的西药，确定中西药的相互作用等。（3）提高患者依从性，改善用药习惯。（4）提供法律依据。

……对已服用各种(共22种)抗癫痫中药制剂的42例癫痫患者,用荧光偏振免疫法(FPIA)监测苯妥英、丙戊酸、卡马西平、苯巴比妥

4种抗癫痫药物的血药浓度。结果:22种抗癫痫中药制剂中不同程度的含有1～4种抗癫痫类西药。治疗药物监测标本及预处理

一、常用标本及采集

1.血清（浆）

优点：在药物体内过程中的地位与药物效应间的关系参考值确定采集方便

特点：游离和与血浆蛋白结合的两部分

采集注意事项：避开注射部位2.唾液

优点：与血浆游离药物浓度接近，无损伤采集

缺点：浓度受唾液分泌状况及pH变化影响；较少已确定的参考值

采集注意事项：自然分泌、口服漱口、影响唾液分泌的药物、口腔炎症、测定pH值3.其他二、取样时间（一）监测、调整用药方案恒速静脉滴注多剂间隔用药确定血药浓度是否在治疗浓度范围内常测定(Css)min。了解是否会致慢性毒性反应，及负荷剂量给药后（如急诊患者用药），在tp’时点取样测定(Css)max。（三）计算个体药动学公式及参数药-时关系方程式的每一指数项取样不得少于3点在两相转折点（拐点或J点）附近至少有2点消除相取样尽量靠后，并保证时间跨度至少在两个半寿期以上（二）急性药物中毒的诊断和治疗效果监测三、样品预处理（一）去蛋白

目的和方法(唾液、血清或血浆）不同去蛋白方法对测定结果意义的影响沉淀离心法测得的为包括游离和血浆蛋白结合的两部分药物的总浓度。层析法、超滤法和超速离心法测得的仅为游离部分药物浓度。（二）提取目的和方法液-液提取弱酸药酸化样本有利于提取至有机溶剂中弱碱药碱化样本有利于提取至有机溶剂中同理可进一步再反提取浓集于水相溶剂中。液-液提取和沉淀离心去蛋白两步常同时进行。液-固提取：特异性和回收率均高四、TDM常用技术及评价

1.分光光度法：

（1）可见光分光光度法、紫外分光光度法、荧光分光光度法优点：设备简单、费用低廉缺点：操作步骤较多、灵敏度低、特异性较差（2）火焰发射光谱法、原子吸收光谱法优点：特异、灵敏缺点：适用面窄2.色谱法（层析法）：

薄层层析法（TLC)、气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、GC-MS、HPLC-MS。优点：除TLC外都具高特异性、灵敏性和重复性、并可一次同时完成对同一样本中多种成分的检测。HPLC为TDM的推荐方法，常作为评估其他方法的参考方法。缺点：复杂的样品预处理、通量不高气相色谱仪液相色谱仪工作原理图

放免法（RIA）、酶免法（ELISA）、化学发光免疫法（CLIA）、荧光免疫法（FIA）：荧光偏振免疫法（FPIA)

微粒子酶免分析法（MEIA）3.免疫学方法：荧光偏振免疫法（FPIA)测定时：待测抗原小分子荧光标记抗原小分子特异性抗体大分子同时加入到一反应杯中经过温育,待测抗原和荧光标记抗原竞争性地与抗体结合。待测抗原越少,与抗体竞争结合的量越少,荧光偏振信号强，反之信号弱，通过计算可获得待测分子含量。微粒子酶免分析法（MEIA）原理：MU（4-Methylumbelliferyl）4甲基-7-羟基重豆素P：Phosphate磷酸盐抗体标本中的抗原ALP标记抗体MUP荧光测定MU发出荧光荧光偏振免疫法(FPIA)

微粒子酶免分析法（MEIA）优点：1：自动化程度高，灵敏度高，样品需求量少2：重现性好，检测速度快缺点：1：特异性易受干扰2：需要特异的抗体，试剂盒价格昂贵,适用于批量检测3：不能同时对多种药物检测血药浓度检测收费标准4.其它离子选择性电极毛细管电泳法1、进行TDM的标本多采用？2、TDM标本取样时间一般？3、测定游离药物浓度采用？4、可同时检测药物及其代谢物的方法？（光谱法、HPLC、CE、GC、FPIA、MEIA、离子选择性电极）5、GC、HPLC相对于FPIA、MEIA进行药物检测的优缺点？6、弱酸性药物去蛋白的PH为？问题常用药物中需进行TDM的主要有以下几类：强心苷：地高辛、洋地黄毒苷等抗癫痫药：苯妥因铵、苯巴比妥、卡马西平等平喘药：氨茶碱免疫抑制剂：环孢素A、他克莫司抗心律失常药：利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等抗躁狂症药：锂盐抗抑郁药：丙咪嗪、阿米替林、去甲替林等抗生素类：氨基糖苷类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药：甲氨蝶呤等β肾上腺素受体阻断剂：普萘洛尔、美托洛尔等表1.北京大学第一医院TDM检测样本数统计

200120022003200420052006200720082009丙戊酸钠81011341212152516972283271624722614卡马西平451490551461477565619565560苯巴比妥228282222251246293272266260苯妥英钠9811082849694107106120茶碱251332272280416576541416331地高辛672735563720756654807552502环孢霉素A418027983403422147343927404040984364甲氨蝶呤----4851189173716911540万古霉素-----10705494丁胺卡那-----1980庆大霉素-----2140-0总计669058816305754289079613109581022810385拉莫三嗪（儿）18420520914629677TDM测定品种测定样本数200120012003200420052006200720082009他克莫司128221589190019132155169920762270环孢素A67811451390192726641965152414451330地高辛223291457606630524696562673丙戊酸钠－10411510951542529429卡马西平—516628253199109120茶碱73836431778959—6苯巴比妥—————23363353苯妥英————14238643艾司唑仑—————11——地西泮——————2——阿普唑仑—————11——咪达唑仑——————1——左氧氟沙星—————2———总计13种药物测定总人次36205表2.北京大学第三医院TDMCT平台检测样本数统计合理解释药物TDM的要素取样时间取样标本检测方法影响血药浓度与药效的因素一、强心苷类正性肌力治疗量强心苷可轻度抑制心肌及窦、弓细胞膜上的Na,K-ATP酶。强心苷作用机制图（一）药效学及血药浓度参考值强心苷对衰竭心脏的作用：1）正性肌力作用、增加Q；2）减慢心率；3）不增加或降低心肌氧耗。

强心苷从总体上提高心肌做功效率是该类药有别于其他正性肌力作用药，也是其用于慢性心衰治疗的主要原因。另可用于心房纤颤和心房扑动。TDM的原因1、安全范围狭窄：血药浓度0.8～1.6ng/ml，但约40％的人在1.5ng/ml的水平时就开始出现心脏和中枢神经系统的毒性反应。2、治疗病症与毒性反应难以区别。3、不同治疗目的，需要不同血药浓度。心衰：0.8ng/ml

心房纤颤、扑动：2ng/ml以上（轻度中毒）胃肠道反应可直接刺激延脑ＣＴＺ，致恶心呕吐。心衰未纠正时也有恶心呕吐等症状。心脏毒性为严重、常见的毒性反应，亦为主要致死原因。如早搏、室性或室上性心动过速多见，亦可为严重的心室纤颤。神经系统毒性头昏晕、头痛、失眠等多见。严重者为感觉异常、黄绿色视（停药指征）、乃至抽搐昏迷。毒性反应常用强心苷药

慢效、长效—洋地黄毒苷（digitoxin）脂溶性高，口服吸收完全，但需在体内缓慢代谢后从肾排泄。发生中毒难处理，现已少用。中速、中效—地高辛（digoxin）脂溶性较高，可口服吸收，部分以原型药、少部分需经代谢转化从肾排泄。现为需较长期使用时首选。

快速、短效—去乙酰毛花苷（cedilanidC）和毒毛花苷K（strophanthinK）

脂溶性低，口服不吸收只能注射给药，几乎全部以原型从肾迅速排泄。用于需快速控制的情况。（二）药动学

吸收F：片剂60～80％、酊剂80～100％；血浆蛋白结合率25%。

分布二室模型，8-12h进入消除相，仅消除相内血药浓度与靶位心肌浓度比值才较恒定，应在此期内才取样。V约5～10L/kg体重。

消除属一级动力学模型。主要以原型从肾滤过或排泌入尿，少量经生物转化，约7％处于肠肝循环。消除半寿期成人约36h，儿童约30h。（三）其他影响血药浓度因素

1.药物相互作用广谱抗生素、多种心血管药如钙拮抗剂、奎尼丁、苯妥英钠等。

2.病理状态甲状腺功能减退；低钾、镁及高钙血症；从心衰→心衰纠正，药物的体内过程完全不同，常发生在心衰有改善之后突然中毒。（四）检测技术取样时间用药10d以上的某次用药前检测技术及评价常用免疫学方法，但其代谢物、糖皮质激素、螺内脂的代谢物等可与其抗体产生交叉反应。口服地高辛个体化给药方案设计1、有效血药浓度的确定

地高辛血清治疗窗浓度范围我国目前尚未统一。《中华人民共和国药典·临床用药须知》（2000年版）规定为0.50～2.00μg/L，而《治疗药物监测》中为0.80～2.00μg/L。最近国内有学者提出将地高辛的治疗浓度定为0.5～1.5μg/L较为合适。A区：0.36～0.50ng/ml，较为安全，但有效率较低；B区：0.51～1.10ng/ml，相对安全，有效率升高；C区：1.11～1.50ng/ml，有效率和中毒概率均明显升高；D区：1.51～2.00ng/ml，有效率很高，但中毒概率也进一步升高；E区：2.01～4.20ng/ml，中毒概率很高；F区：4.20ng/ml以上，中毒率达100％2、一般情况下给药剂量将最高血药浓度暂定为1.50μg/L左右，根据药物代谢学原理，如采用目前常用的每日维持量给药方式，给药剂量可依据公式计算：（药动学参数：一级消除，t1/2=36h，V=6.8L/kg）

D=CSSmax×V×(1-e-kτ)=1.5×6.8×(1-e-0.693/36×24)=3.77（μg/kg）（静脉给药）

CSSmin=CSSmax×e-kτ=0.945（μg/L）3、肥胖患者给药剂量

肥胖患者，地高辛的给药剂量应按标准体重计算，因为脂肪组织不摄取强心苷，标准体重可按公式简单换算。

男性：标准体重(kg)＝身高(cm)-105

女性：标准体重(kg)＝身高(cm)-100

如70kg，160cm的男性给药剂量

D=3.77×（160-105）=0.21mg此时若按70kg计算该用0.26mg，换算成55kg的体重，其CSSmax达1.9μg/L4、肾功能不全者的给药剂量调整地高辛主要经肾排泄，原形药物在尿中可达所给药量的60%～90%，清除率与肌酐相当。因此若给药间隔仍为24h，给药量可根据公式调整为：肾衰剂量=正常人剂量×［1-F(1-Clcr/100)］F值为原形药物从尿中排出的分数（地高辛为70%

）；Clcr为肌酐清除率，单位为ml/min。可用经验公式计算而得，能使用临床实际测定值更好。例：患者，女，93岁。支气管哮喘、慢性心力衰竭。体重50kg，身高155cm，血清肌酐值90μmol/L。计算该患者地高辛的给药剂量。肌酐清除率Clcr

=（140-93）×50×88.4×0.85/（72×90）=27.3（ml/min）肾衰剂量=3.77×［1-0.7(1-27.3/100)］=1.85（μg/kg）给药剂量=1.85×10-3×50=0.09（mg）二、抗心律失常药1、需进行TDM的原因血药浓度与靶位（心肌）浓度相关性好，并与治疗作用和心脏毒性反应相关。作用机制使这类药物大多安全范围狭窄。一些药物存在遗传性代谢多态性。治疗中多伴有心功能及由此而致的肝、肾和胃肠功能改变。2、主要药物药动学参数、血清浓度及检测方法

普鲁卡因胺利多卡因异丙吡胺奎尼丁口服生物利用度（％）75-95/72-9470-90血浆蛋白结合率（％）11-2143-5920-6560-82总表观分布容积（L/kg）1.6-2.40.7-1.50.5-1.71.5-3.0消除半寿期（h）2.7(强乙酰化型)1.87.86.2

5.2(弱乙酰化型)

治疗血清浓度（μg/ml）10-302-52-52-5最小中毒浓度（μg/ml）30*

976常用检测方法HPLCHPLCHPLCHPLC、免疫法

免疫法**

免疫法免疫法荧光光度法三、抗癫痫药（苯妥因钠）（一）药效学

癫痫：是一类慢性、反复性、突然发作性大脑机能失调，其特征为大脑局部神经元异常高频率放电并向周围正常组织扩散。1、抗癫痫的机理：膜稳定作用（各种组织可兴奋膜：如中枢、外周神经元、心肌细胞）：阻止病灶放电向正常组织扩散增强中枢GABA功能：抑制GABA再摄取，诱导GABA受体增生

2、药理作用及临床应用抗癫痫癫痫大发作效果好，精神运动性发作亦有一定效果，不宜用于癫痫持续状态及小发作。治疗中枢疼痛综合征包括三叉神经痛和舌咽神经痛等，其神经元放电与癫痫有相似的发作机制。抗心律失常室性心动过速及早搏，尤其强心苷中毒所致者。3、不良反应

胃肠刺激、齿龈增生（30%）、神经系统毒性（共济失调、惊厥、黄视、视力下降、精神失常）、骨髓造血抑制等。（二）药动学吸收吸收慢且不规则，F约0.9，个体差异大，tp约6h。分布血浆蛋白结合率90～95%，单室模型。V约0.6L/kg体重。消除经生物转化，主要由肾排泄。非线性动力学消除，10μg/ml时即出现消除动力学方式转换。

Km约5.6mg/L，Vmax约400mg/d。t½随血药浓度变动，成人约15～30h；儿童约12～17h。（三）需要TDM的原因

1.安全范围窄，长期预防性用药，防止疾病复发，中毒症状与疾病症状不易区分：血药浓度参考值:10～20μg/ml

最小中毒浓度：20μg/ml

2.F个体差异大，血浆蛋白结合率高，存在消除动力学方式的转换。案例分析（一）

－－诊断药物中毒

16岁，40kg，男。4月前首次出现癫痫大发作，服苯妥英钠0.3g/d。近1周来患者表现精神不振，懒言少语，问之不答，纳差，头晕等症状，入院治疗，查苯妥英钠血药浓度52.78μg/mL，停药5天后再查血药浓度降至39.08μg/mL，此时患者精神明显较前好转，能对话。改服苯妥英钠剂量0.2g/d，出院1月后复诊，患者精神良好，无发作，查血药浓度为15.25μg/mL。

（四）其他影响血药浓度因素

1.强肝药酶诱导剂长期使用可致对自身及同时使用的其他药物代谢加快。

2.血浆蛋白结合率改变

a、主要是肝功能障碍、营养不良时，高血尿素、胆红素时，会导致游离药物浓度增高。

b、临床常见的合并用药时，是否有竞争结合，如丙戊酸钠、水杨酸类、保泰松、磺胺类及磺酰脲类等。案例分析（二）

－－血浆蛋白结合率

25岁，43kg，女性。癫痫强直阵挛发作，医生给予负荷剂量静脉注射苯妥英钠800mg和开始口服维持剂量250mg/d，达稳后测得苯妥英的总血药浓度是26.5μmol/L(治疗浓度范围是40～80μmol/L)。医生见还没达到治疗浓度范围，就给患者升高剂量到400mg/d。患者出现了两侧肢体痉挛类似癫痫发作的症状。医生依据患者新的血药浓度在治疗浓度范围的低端（43.6μmol/L），打算进一步升高苯妥英钠的剂量。临床药师查得病人的白蛋白为2.0g/L（正常范围34～48g/L），为低蛋白血症，于是推荐检测患者的游离苯妥英浓度。结果是19.6μmol/L(游离苯妥英治疗浓度范围是4～8μmol/L),因此说服医生降低口服苯妥英的剂量到250mg/d。其后，患者苯妥英中毒症状消失，也没有癫痫发作的活动。

3.药物相互作用

a、常多药合用，如苯巴比妥、卡马西平、利福平等，为肝药酶诱导剂；西咪替丁、异烟肼等为肝药酶抑制剂。

b、合并用药时应将血药浓度调整到其有效浓度的下界，尽量利用合并用药的协同作用，避免毒性反应发生。

4.其他影响因素

如肝的转化功能等。（五）检测技术取样：时间尽量采用t½的上限、样本可取唾液测定技术光谱法：本身有紫外吸收，也可衍生化后测定。

HPLC和CE：一次检测多个成分。免疫学方法：临床最常用。结果分析和解释一定按非线性动力学处理。（六）新型抗癫痫药物：氨己烯酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、非氨酯、奥卡西平、托吡酯等：多种作用途径、安全范围较大，制定用药方案、分析中毒或无效时采用TDM。四、环孢素（cyclosporinA）（一）药效学及血药浓度参考值大多免疫抑制剂如环磷酰胺、糖皮质激素等缺乏选择性和特异性。

环孢素是T.inflatum霉菌生成的一种高脂溶性环状11肽化合物。免疫调节（抑制）作用：抑制钙调蛋白和细胞核因子的结合，下调IL-2及其受体的表达,阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，防止排斥反应发生。特点：它仅抑制T细胞介导的细胞免疫而不显著影响机体的一般防御能力。

（一）药效学及血药浓度参考值

广泛用于器官移植及自身免疫性疾病治疗。血药浓度参考值：随移植后不同时期而有不同的要求（0.15～0.45ug/ml）。肾移植术后1个月内为300ng/ml左右，1～3个月内为250～300ng/ml，3～6个月内为250ng/ml左右，6～12个月内200～250ng/ml，12个月以后维持在200ng/ml左右。毒副作用：主要存在肝、肾损害，最小中毒浓度为0.60ug/ml，（二）药动学较特殊并随移植器官种类及功能恢复状态而变化。吸收慢、不完全而且不规则。故剂量和血药浓度间无可靠相关性。口服及肌注F约0.05～0.4。tp约6h。分布特殊的高血液蛋白结合(95%)方式：与血细胞（主要是红细胞）中蛋白结合部分约为与血浆蛋白结合部分的两倍以上。分布属多室模型，V平均约4L/kg体重。消除需经生物转化才由肾、胆管排泄。消除呈双相：快速消除相t½约5h,慢速消除相t½约16h。（三）其他影响血药浓度因素

1.药物相互作用：抗生素类

2.重要脏器功能状况（四）检测技术

样本及取样时间：5d后取样，肝素抗凝全血

检测方法：

HPLC,CE

免疫学方法两类方法结果可相差两倍（无活性代谢产物有30多种），应注意用同法的参考值。案例分析（三）

－－剂量调整

46岁，70kg，男。临床诊断：扩张型心肌病、心脏移植术后，采用环孢素胶囊(新赛斯平，CsA)+硫唑嘌呤+甲泼尼龙的三联免疫抑制方案抗排异反应。初始剂量CsA125mg，po，bid，达稳态浓度后测定全血中CsA浓度，谷浓度Cmin96.40ng/mL；调整剂量为250mg，po，bid，1周后再次测定谷浓度Cmin190.09ng/mL;维持上述给药剂量,每隔3～5d测定一次谷浓度Cmin依次为240.60，264.75，249.11，215.05，211.08，216.42ng/mL。环孢素A的TDM研究进展

Cmin与急性排斥反应的发生率、移植器官的丧失率并没有明显的相关性。

AUC和Cmax是预测病人预后的极好指标。微乳化CsA：F提高，血药浓度变异性小。C2:早晨服药后2h的血药浓度，可以较好的反映Cmax的变化，同时与AUC也有较好的相关性(0.93)。表1

急性排斥反应（AR）时C0、C2的比较参数无AR组AR组p值C0255.70±123.25178.29±98.160.07C21139.84±404.57454.14±398.910.001

表2

CsA中毒时C0、C2的比较参数无CsA中毒组CsA中毒组p值C0209.99±120.85373.95±118.910.01C2425.77±400.711120.18±416.550.007表1C-2目标水平的推荐值（ng/ml）术后时间（月）肝移植肾移植0~66~12>12100080060017001200—肝移植结果为FPIA法，肾移植结果为RIA法他克莫司大环内酯类化合物,药效强度是环孢素A的100倍。1、TDM原因：其治疗效应和毒性反应与血药浓度相关。窄的治疗窗：6ng/ml~20ng/ml。药动学个体差异较大：吸收：tp：一些人为1~3h，另一些人呈现出平台吸收效应。F：平均15%，个体差异大(4%~93%)。分布和消除：红细胞及血浆蛋白高度结合、二室模型、t1/2：3.5h~40.5h。代谢和生物转换：50％肝脏代谢。2、TDM检测

全血、微粒体酶免疫法(MEIA)检测。给药方案实例患者，男，57岁，移植前测定FK506药物代谢基因型，结果为P450

CYP3A5*3/*3型，属慢代谢型，结合药代动力学特征，建议给药从小剂量开始：3mg/日，分2次给药（常规给药剂量7-14mg/日）。给药后3天用LC-MS/MS测定FK506血药浓度，结果为7.56ng/ml，分析目前尚未达稳态，且多种药物可增加他克莫司血药浓度，此浓度为药物综合作用的结果。建议：维持现有剂量，2天后复测。2天后复测结果为15.41ng/ml，此浓度接近正常范围高限，给予适当减量。五、情感性精神障碍药

（一）抗抑郁药1、药效学及血药浓度参考值情感性精神障碍产生的递质失衡学说：

5-HT缺乏或功能障碍为共同基础躁狂症：NA能神经功能亢进抑郁症：NA能神经功能低下作用机制及临床应用血药浓度：ng/ml

特殊“治疗窗”2、药动学

吸收快而完全，首过消除较强，F变动大。血浆结合率多数在90％左右。属一级消除动力学，消除主要经肝脏代谢。部分药物代谢物仍有相同药理效应，应同时检测。3、检测技术

抗凝剂、塑料试管等干扰血中分布，玻璃器皿吸附药物。

HPLC、免疫学法

丙咪嗪去甲丙咪嗪阿米替林去甲替林多虑平生物利用度（％）26-6833-6856-7046-5617-37血浆蛋白结合率（％）89-9490-9382-9693-96＞90表观分布容积（L/kg）9-2126-426-1014-2212-28原型药半寿期（h）10-1613-2310-2018-4411-23治疗血清浓度（ng/ml）150-300*

150-300150-250*

50-20030-150*

中毒血清浓度（ng/ml）＞500*

＞500＞500*

＞500＞500*

常用三环类抗抑郁药药动学参数及参考血药浓度范围（二）抗躁狂症药—碳酸锂1、药效学及血药浓度参考值

1）作用机制：锂离子可抑制腺苷酸环化酶和磷脂酶C介导的反应，而抑制脑内NA及DA释放并促进其再摄取。

2）不良反应：过量中毒可产生肌颤、抽搐、共济失调、意识障碍及多种心律失常，严重者可致死亡。治疗浓度范围为0.8-1.2mmol/L,1.5mmol/L为最小中毒浓度。

3）临床应用主要用于其他药无效的躁狂症及以躁狂症状为主的精神分裂症治疗，有时对抑郁症也有效。2、药动学吸收口服吸收完全。分布不与血浆蛋白结合。呈二室分布模型，分布平衡后V约0.79L/kg体重。消除以Na+相同方式由肾排泄。消除动力学呈二相，快相t½约24h，慢相t½约48-72h。3、其他影响血药浓度因素

1.肾功能：

2.钠摄入量：高钠促Li+排泄，血Li+降低低钠减少Li+排泄，血Li+升高

3.合并用药：噻嗪类、呋塞米等中强效利尿药可升高血锂离子浓度。茶碱、碳酸氢钠及大剂量含钠药物可降低血锂离子浓度。4、检测技术

样本和取样时间

血清、唾液（主动转运，为血清的2～3倍），二者间的关系恒定。达稳态后取样,要求12小时标准血清锂浓度(12h-stSLi+)

测定技术火焰发射光谱或原子吸收光谱法

离子选择性电极法六、茶碱（氨茶碱）（一）药效学及血药浓度参考值肾上腺素ß受体激动样效应，常用于治疗（慢性）支气管哮喘、新生儿呼吸窘迫综合征。

治疗参考浓度：成人及少年8～20μg/ml，新生儿约5～10μg/ml。不良反应：常见为胃肠道症状及中枢兴奋，剂量过大可出现心律失常乃至呼吸、心跳停止致死，静脉注射更易发生。不良反应发生率与血药浓度密切相关。（二）药动学吸收快而完全，F接近1，tp约2h。分布血浆蛋白结合率约55%，多呈单室分布。成人V约0.5L/kg体重。消除90%经生物转化。t½成人约6.5h，儿童约5h，新生儿及早产儿达20～30h。但约15%个体在治疗浓度范围存在消除动力学方式转换。（三）其他影响血药浓度因素

1.药物相互作用：肝药酶相关

2.其他影响因素：饮食、脏器功能（四）检测技术样本及取样时间：血清、唾液(50%血清浓度）方法技术：免疫学方法光谱法：双波长法（A275-A300）

HPLC,CE

异常高的结果注意是否非线性动力学消除。案例分析（四）

－－药物相互作用

75岁，65kg，男。诊断支气管哮喘，氨茶碱为100mg，q8h。患者测谷浓度为19.30μg/mL。临床表现为恶心、呕吐，测峰浓度为29.66μg/mL，远远超出了安全范围，查阅病历，患者由于痛风发作同时口服别嘌呤醇0.1g，q8h，于是调整用药方案改氨茶碱为50mg，q8h。三天后复查，峰值16.42μg/mL，谷值15.37μg/mL，症状控制良好。别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶的活性（氨茶碱等黄嘌呤类药物体内代谢的酶），致使茶碱清除率降低，引起茶碱血浓度升高。七、氨基糖苷类抗生素（一）药效学及血药浓度参考值抗菌作用机制抗菌谱主要毒性反应:过敏反应、第八对脑神经损害、肾毒性、神经-肌肉接头阻滞

血药浓度参考值:庆大霉素、妥布霉素治疗血药稳态谷浓度0.5~2.0μg/ml，最小中毒稳态谷浓度为