医学遗传学课件 4线粒体病

第四章线粒体遗传病第一节线粒体DNA的结构特点与遗传特征一线粒体DNA的结构特点一个线粒体内平均含2-10个mtDNA分子，一个细胞内有数百个线粒体，故一个细胞内含上千个mtDNA

mtDNA长约5um、分子量小,含16569个碱基对，为双链闭合环状分子。外环为重（H)链,内环为轻（L）链，两条链碱基组成差别较大，分别具有各自的复制起点。mtDNA编码37个基因（13种蛋白质基因，2种rRNA基因，22种tRNA基因）mtDNA分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护，基因与基因间少有间隔，且无DNA损伤修复系统(线粒体DNA易突变且难以修复）线粒体基因组（mtDNA）线粒体基因组（mtDNA）二线粒体DNA的遗传特征1、线粒体DNA具有半自主性2、线粒体基因组所用遗传密码与通用密码不同3、母系遗传4、异质性与阈值效应5、线粒体DNA在细胞分裂过程中存在复制分离和遗传瓶颈6、突变率极高由于受精卵的细胞质主要来自卵子，所以线粒体遗传病表现为母系遗传，即男女均可患病，但只有女性患者的子代患病，男性患者子代正常。母系遗传I12II123456III1234567Leber遗传性视神经病家系遗传瓶颈：卵细胞形成过程中线粒体数目从10000个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈。复制分离：突变型和野生型mtDNA在细胞分裂过程中随机分配导致mtDNA异质性的变化过程称为复制分离。异质性表示一个细胞或组织既含有突变型、又含有野生型线粒体基因组。异质性在异质性细胞中，突变型与野生型线粒体DNA的比例决定细胞是否出现能量短缺。阈值效应只有当突变的mtDNA达到一定的比例时，才有受损的线粒体疾病表型出现，称阈值效应。不同组织阈值效应不同，高需能的组织阈值较低高突变率mtDNA突变率比核DNA高10-20倍任何两个人：平均1000bp就有4个不同第二节线粒体基因突变与常见线粒体遗传病以线粒体结构和功能缺陷为主要发病原因的疾病称线粒体病。线粒体病的主要发病原因———mtDNA突变mtDNA突变导致的疾病主要累及肌肉、中枢和外周神经系统，与衰老和肿瘤相关。线粒体病一线粒体基因突变的类型（了解）（一）碱基突变

1错义突变：线粒体DNA中的蛋白质编码序列突变，如Leber遗传性视神经病

2tRNA基因突变：如肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病由tRNA（Lys)突变引起（二）缺失、插入突变（三）mtDNA拷贝数目突变又称Leber病。其主要病变为视神经退行性变，直至萎缩，发病较早，表现为急性亚急性视力减退，中心视野丧失最明显。发病机制由于mtDNA点突变导致其第11778位精氨酸→组氨酸Leber遗传性视神经病（Leber’s

heredi

taryopticneuropathy,LHON）二常见线粒体遗传病正常眼底MERRF综合症—肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病多系统紊乱，肌阵挛性癫痫，共济失调，肌细胞减少，轻度痴呆，耳聋，脊髓退化。大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（可被特异性染料染成红色，—破碎红纤维）。由tRNA（Lys)突变引起本章节重点:掌握线粒体DNA