第五章注射剂

第五章注射剂一、概念和特点(一)概念:注射剂是将药物原料制成的无菌溶液，无菌混悬液、无菌乳浊或供监用前酿成的无菌粉末，供注入的制剂。第五章注射剂

第一节概述(二)特点1、注射剂的药效迅速作用可靠；2、适用于不能混饲或饮水的药物；3、适用于不能口服的动物，如病危或患口腔疾病的伴侣动物；4、可以产生局部定位作用，如局麻药。但也存在一些缺点，如使用不便，注射疼痛，制造复杂，生产费用较大等。第五章注射剂

第一节概述二分类按分散系统分：溶液型注射剂、混悬型注射剂、乳浊型注射剂、固体型注射剂（粉针剂）按给药途径分：iv剂、im剂、皮下注射剂、皮内注射剂第五章注射剂

第一节概述注射剂经不同途径注入体内，其质量要求特别高，为确保安全有效，配制注射剂的原料、辅料、溶媒、容器均应符合兽药典质量标准。三质量要求1、无菌：注射剂中必须不含任何活的微生物，无菌检查必须符合要求2、无热原：热原是细菌等微生物产生的一类微量即能引起动物体温升高和白血球变化的物质总称。注射用溶媒和注射剂中不得含有热原3、澄明度：在规定的条件下检查，注射剂含有的可见异物或混悬物不得超过限度。第五章注射剂

第一节概述三质量要求4、PH值：注射剂应具有与血液相等或接近的PH值不超过血液的缓冲极量。血液PH为7.4，一般洗剂PH在4-9之间，iv在3-10之间，输液PH:75、渗透压：大输液制剂的渗透压要求与血浆渗透压相近6、安全性：对动物机体组织细胞、器官等不引起刺激反应或毒性反应（溶媒的）第五章注射剂

第一节概述二质量要求7、稳定性：应有物理稳定性（不结晶）；化学稳定性（不分解）如复方氨基比林：配制时无色，灭菌后，由于加热而分解成甲醛和乙醛。由于热的分散不均匀，可使成批产品出现不同的PH和深浅黄色，温度越高，分解越快，黄色越深。处理：应加入抗氧化剂，灌封时通入惰性气体，贮存时避光。8、含量测定：通过化学、生物测定法或仪器法对成分测定9、异常毒性：一定量给予动物，在规定时间内不得有动物死亡第五章注射剂

第二节热原检查一、热原的含义和性质（一）含义：热原是微生物及其代谢产物入血液能引起发热等反应。热原注入体内，特别是iv入血液，能引起发热等反应。热原来源不同的最小致热量也不相同。（最小致热量指能使动物体温平均上升0.5-0.6℃需要的热原量）如大肠杆菌提取的热原0.002ug/kg能使家兔发热，而假单胞菌属所产生的热原致热量为1.0-2.0ug/kg。第五章注射剂

第二节热原检查产生热源的微生物①大多数细菌、G－菌产生的热原致热性最强。G－菌细胞壁分离到脂多糖、蛋白质为内毒素，当细菌死亡时破裂放出。G＋菌产生的热原是蛋白质，当细菌产生后放出体外称外毒素，致热反应较上弱。②霉菌也会产生热原第五章注射剂

第二节热原检查（二）热源性质1、耐热性：60℃

1h热原不受影响；100℃也不会热解，只有在180℃

3-4h，250℃

30-45min或650℃

1min才会破坏。2、水溶性：溶于水，呈分子状态3、不挥发性：不具挥发性在制备纯水时易随水气微粒、雾滴进入纯化水，造成污染。4、过滤性：体积小，Φ1nm，能过一般滤器，可通过微孔滤膜5、其它：能被强酸、强碱破坏，超声波破坏第二节热原检查二、污染热原途径1、溶剂中带入：注射用水或其他溶剂如果没有经过适当的蒸馏或处理，虽然经过灭菌仍有热原存在。一般供注射用的溶质，尤其是适于细菌生长的药物如葡萄糖、右旋糖酐更是这样，这些药物多供大输液用，用量较大，往往易出问题。2、原料带入：有些药物容易滋生微生物如葡萄糖、右旋糖酐，这些药物多供大输液用，用量大，往往易出问题。某些用生物方法制造的药物如抗生素常因致热物质未除尽而引起发热反应。3、容器、用具、管道等带入配制注射液的一切容器、用具、装置、管道均应处理后用。4、操作过程污染：应缩短操作时间空气、物体表面、工作人员个人卫生5、输液过程带入：输液时器具有热原第二节热原检查三、除去热原方法1、高温法：由于热原来源不一，对热的耐受性也不相同G－菌、霉菌等的热原耐高温，要200℃2h或250℃30min才能破坏大肠杆菌等的热原对低温40-50℃被破坏20%葡萄糖100℃90min灭菌二次一般注射器、针头、器皿可洗净后250℃30min2、酸碱法：玻璃容器、用具用重铬酸钾、硫酸清洁液第二节热原检查三、除去热原方法3、活性炭吸附法：0.1%-0.5%活性炭除热原1946年，有人将能升高兔体温1℃以上的葡萄糖盐水分别用0.1%、0.3%活性炭，振荡15min后过滤，有效去除热源，自此以后，活性炭处理法逐渐成为注射剂常用的方法。注意事项：①活性炭处理8-12h内应灭菌，避免再污染②活性炭处理可能会降低溶质含量。如生物碱及其盐类可被活性炭吸附第二节热原检查三、除去热原方法4、超声波法：用此法处理水，制备注射用水5、反渗透法：6、离子交换法：7、超过滤法：8化学法：KmnO4法：如水源为池水、河水等可1：3000-1：5000加入H2O2法：药+0.1%H2O2煮沸除热原→+MnO25mg煮沸→过滤第二节热原检查四、热原检查：供im的2ml以下的注射剂一般不作热原检查；作iv的输液及药品应作热原检查。1、供试用家兔：试验7日内予测体温，每隔1h

测体温1次，共测4次，4次的体温在38.3-39.6℃之间。热原阴性的兔子应休息2天，方可供第二次检查用热原阳生的兔子应休息2周，方可供第二次检查用。2、试验用具：注射器、针头、广口瓶、三角瓶等一切与供试品接触的器皿应250℃

30min或180℃

2h去除热原。第二节热原检查3、检查法：①家兔停食2h以上，测体温，测2-3次，末二次体温差不超过0.2℃，即以平均值为该兔正常体温，38.3-39.6℃之兔间体温差﹤1℃。②取兔3只，耳iv37℃规定剂量供试品药液.③每隔1h测体温，三次，三次中最高温减去最低温为升高度数。4、结果判定：3只兔体温升高均﹤0.6℃；升高总数﹤1.4℃合格.或复试的5只兔，升高﹥0.6℃，不超过1只；初试复试8只兔，升高总数﹤3.5℃第三节注射剂的生产车间和制剂室

注射剂的生产车间的设计是一种综合的建筑设计，它涉及到管道、下水道、通风、照明以及一些特殊设备的安装等各方面。第三节注射剂的生产车间和制剂室位置选择注射剂车间应选择环境比较安静，空气比较洁净的地方，周围应该开旷宽敞、光线充足。第三节注射剂的生产车间和制剂室

房间布局注射剂生产，一般根据生产工艺过程可分为五个室：洗瓶室、配滤室、无菌室（灌封室）、质检室和包装室。其中无菌室是注射剂生产的核心地区，为减少人员和物料的进出，无菌室应与有关的室相邻接，但为避免污染，又应有足够的缓冲间和传递窗经灭菌后进入第三节注射剂的生产车间和制剂室内部结构

室内墙壁要平直，无缝隙，无死角，天棚呈弧形，室内电气线路、抽气管道应全部嵌入墙内，壁与天棚及地板连接处应成弧形，便刷洗，地板可用水磨石或陶瓷料水泥。要求高的洁净室采用空调，不设计窗户。门要光滑，开启方向朝洁净度高的房间。一般制剂室的设计要力求简单，便于消毒，有条件的单位可设立无菌操作室。第四节注射剂的溶媒（溶剂）一、注射用水多采用重蒸馏法制备。质量要求在《中国兽药典》（九O年版）一部中有严格规定。第四节注射剂的溶媒（溶剂）一、注射用水一般制剂室的注射用水应为新制的去离子水或重蒸馏水，陈旧的不宜用来配制注射剂。注射用水临用前亦要按兽药典规定进行水质检查。盛装注射用水的容器，最好用中性玻璃瓶，充分洗净后再用。盛满水后立即用洁净的磨砂玻璃盖塞紧，盖上用塑料布包扎。力求在短时间内用完。第四节注射剂的溶媒（溶剂）除了蒸馏水的检验项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等应符合规定处，还必须通过热原检查。第四节注射剂的溶媒（溶剂）

二、注射用油常用的油溶剂为麻油、花生油、茶油等.要求:除符合各该油项下的规定外，并应精制使符合下列规定：无异臭；无腐败味；色泽不得深于6号标准比色液；在10℃时应保持澄明；皂化值为185-200；碘值为79-128；酸值不大于0.56。第四节注射剂的溶媒（溶剂）三、其他注射用溶剂

对于不溶或难溶于水或在溶液中不稳定的药物，常用非水溶剂制备注射液，这些溶剂必须安全无害，用量应不影响疗效。第四节注射剂的溶媒（溶剂）常用的溶剂有：乙醇、甘油、第四节注射剂的溶媒（溶剂）丙二醇聚乙二醇（PEG-200、-300、-400、-600）第四节注射剂的溶媒（溶剂）二甲基乙酰胺、苯甲酸苄酯、N-（β-羟基乙基）乳酸胺、油酸乙酯、肉豆蔻异丙酸、乳酸乙酯等。第五节注射剂的附加剂一、增加溶解度的附加剂（同液体制剂）二、防止或延缓主药的氧化变质的附加剂许多药物如肾上腺素、SD－Na、VitC等配制注射液时，易氧化变质，结果使药液变色，析出沉淀或增加性及失去药效等。氧化原因由于该药品化学结构中某些基因与空气中的氧相互作用。如肾上腺素化构中的酚羟基，能被氧化变成带色的醌式结构物。另外金属离子也能促进氧化.第五节注射剂的附加剂二、防止或延缓主药的氧化变质的附加剂1.通入惰性气体2.加入金属离子络合剂3.抗氧化剂:为一些极易被氧化的还原物质，用量小，还原性强，对机体无害。第五节注射剂的附加剂二、防止或延缓主药的氧化变质的附加剂1.常用抗氧化剂及其用量：偏酸性药液：焦亚硫酸钠0.1-0.2%；亚硫酸氢钠0.1-0.2%抗坏血酸0.1-0.2%；二、防止或延缓主药的氧化变质的附加剂

1.常用抗氧化剂及其用量：偏碱性药液：亚硫酸钠0.1-0.2%；硫代硫酸钠0.1%硫代硫酸钠若用于酸：S2O32-↓+2H+→H2SO3+S↓二、防止或延缓主药的氧化变质的附加剂

1.常用抗氧化剂及其用量：有时用一种、二种抗氧化剂，有的甚至用三种.如氯丙嗪注射液盐酸氯丙嗪0.25kg焦亚硫酸钠0.01kg无水亚硫酸钠0.01kg抗坏血酸0.02kgNaCl0.06kg加水至10000ml第五节注射剂的附加剂二、防止或延缓主药的氧化变质的附加剂2、络合剂：能与药物中金属离子络合成难解离物，防止溶液氧化重金属来源：原料中含有杂质；注射用水；配制用容器措施：1.杜绝重金属离子的来源；2.加络合剂（依地酸二钠（EDTA-Na）依地酸钠钙）第五节注射剂的附加剂二、防止或延缓主药的氧化变质的附加剂3、惰性气体：N2或CO2碱性溶液通往N2.中性或酸性可通N2或CO2(如SD-Na通N2，VitC通N2或CO2)要求：惰性气体应纯净工业用CO2（处理）：可能含有硫化物、水分、细菌，应先通过浓硫酸及CuSO4溶液的洗气瓶，除去水份与硫化物，再通过1%KmnO4的洗气瓶，杀菌。工业用N2（处理）：可能含有O2，有机杂质等，应先通过碱性焦没食子酸（除O2）、硫硫酸、1%KmnO4（除微生物及有机杂质）、注射用水（洗涤）等洗气瓶处理。第五节注射剂的附加剂三、调整PH值的附加剂（一）目的：1.机体适应性:注射剂的PH值应与机体血液PH值相近，特别是大型输液，不能超过机体的血液缓冲极量。

PH值对注射剂的药物的吸收速度和刺激性有直接关系，一般溶液的PH值在4-9之间，过高或过低都会影响到组织吸收或引起组织刺激或坏死。2.药物稳定性:合适的PH值对保证和提高药液稳定性有重要意义。有些在酸性中稳定：葡萄糖注射液、盐酸普鲁卡因、盐酸肾上腺素；有些在碱性中稳定：SD-Na、SQ-Na（二）常用的PH值调整剂：盐酸、硫酸、枸橼酸；NaOH、NaHCO3、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠第五节注射剂的附加剂四、调整渗透压1、iv、滴入大量注射液、椎管内注射应调整至血浆渗透压，以免红细胞破裂（低渗）或萎缩（高渗）2、皮下或im调整渗透压有利于药物吸收。常用：葡萄糖、NaCl、磷酸盐、枸橼酸盐等。第五节注射剂的附加剂五、抑菌剂

应用对象：1.凡采用低温灭菌、过滤除菌或无菌操作法制备的注射液，可按药物的性质加入适宜的抑菌剂。2.加有抑菌剂的注射液一般仍要应用适宜的方法灭菌，注射量大的注射液，添加的抑菌剂必须特别谨慎选择，供静脉或椎管注射用的注射液，除特殊规定外，均不得添加抑菌剂。

加入量：加入量应能抑制注射液内微生物的生长，并对动物体内无毒、无害，其本身不因受热或PH值改变而降低抑菌效能，亦不影响主药疗效和稳定性。第五节注射剂的附加剂五、抑菌剂

常用的抑菌剂：①苯酚：使用浓度0.5%适用于偏酸性注射液；②甲酚：使用浓度0.25-0.3%，用于药物油溶液，不宜与铁盐或生物碱类配伍；③三氯叔丁醇：使用浓度0.25-0.5%，用于偏酸性注射液，在高温及碱性溶液中抑菌效能降低；④硝酸苯汞：使用浓度0.001-0.002%，适用于氯霉素、硫酸链霉素等注射液；⑤苯甲醇：使用浓1-3%适用于偏酸性注射液，并有局部止痛作用；⑥尼泊金类：使用浓度0.1%左右，水溶液呈中性，使用范围广，不宜与吐温-80配合使用。第六节注射剂的生产工艺一注射剂容器及处理（一）安瓿的质量要求1、外观与清洁度：透明、光洁检查：灌入注射用水→熔封→高压灭菌→澄明度检查2、耐热压性：100支安瓿→注入蒸馏水熔封→121℃

30min爆破率﹤5%3、耐酸碱性：1/100N

HCl灌入熔封→121℃

30min；0.004%NaOH或0.03%NaOH→121℃

30min，不得有易见到的脱片，不合格容器﹤2%4、中性检查：洗净干燥→注入甲基红酸性液至正常装量→熔封→121℃

30min→测PH值应为4.2-6.2。第六节注射剂的生产工艺一注射剂容器及处理（二）容器的处理1、洗涤：直接冲洗质量差（预处理）则应：0.1-0.5%盐酸或0.5%醋酸，100℃蒸煮30min→冲洗洗涤方法：手工洗涤；加压喷射气法；甩水洗涤法2、干燥和灭菌烘条100℃以上或200℃以上45min干热灭菌（安瓿口朝下置于铝盒中）第六节注射剂的生产工艺二、注射液的配制及滤过（一）配制前准备配液室为无菌操作室①室内地面、墙面、工作台、消毒、擦拭、紫外线照射30min②配液人员更换灭菌衣帽第六节注射剂的生产工艺二、注射液的配制及滤过（二）用具的清洁处理玻璃、糖瓷、不锈钢配液缸等（不用铝缸）配液前清洁，滤器等带输送管道应先用蒸馏水反复抽洗、清洗。每次配液后要及时清洗、干燥、灭菌以备下次用。第六节注射剂的生产工艺二、注射液的配制及滤过（三）配液配制注射液的原辅料应符合标准，一般化学试剂均不应做注射剂的原辅料。（应做钡、砷、汞等检查）1、投料计算：

计算时成品标示量的百分数一般按100%计，对灭菌后或贮存期含量会下降的产品，可酌情增加投料量。原料实际用量＝原料理论用量/原料实际含量×成品标算量的百分数原料理论用量＝实际配液数×成品含量%实际配液数＝实际灌注量+灌注时损耗量第六节注射剂的生产工艺二、注射液的配制及滤过以下为注射液的增加装量通例表（见书）。标示装量增加量（易流动）粘稠液0.5ml0.10ml0.12ml1.0ml0.10ml0.15ml2.0ml0.15ml0.25ml5.0ml0.30ml0.50ml10.0ml0.50ml0.70ml20.0ml0.60ml0.90ml50ml以上2%3%第六节注射剂的生产工艺二、注射液的配制及滤过例：配10ml装量的2%盐酸普鲁卡因液（含量99%）2000支实际灌注量＝（10ml+0.5ml）×2000=21000ml实际配液量＝1000ml+(21000ml×5%)=22050ml原料理论用量＝22050×2%=441g原料实际用量＝441/99%×100%=445.46g第六节注射剂的生产工艺二、注射液的配制及滤过（三）配液2、配液方法①浓配法：用于质量较差原料，可将溶解度小的杂质去除，将全部原料投入小剂量溶媒→加热溶解→过滤→稀释②稀配法：用于原料质量较高时，将全部原料加入溶媒中一次配成注意事项①剧毒药品应容器应单独使用，以免交叉污染②性质不稳定药物应将稳定剂先于溶媒中，再加原料③含量小的针剂，采用浓配法，以免浓度不均匀④据药物性质，有时要控温、避光。二、注射液的配液方法第六节注射剂的生产工艺二、注射液的配制及滤过（四）过滤1.常用的滤器及选择粗滤的器材有滤纸、长纤维脱脂棉、白布、绸布、尼龙布等。精滤的器材有微孔滤膜、垂熔玻璃漏斗、砂滤棒和石棉板滤器等。第六节注射剂的生产工艺1.常用的滤器及选择常用的过滤装置①高位静压滤过装置此种装置适用于小量生产配制，又缺乏加压或减压设备时采用。配液间可设在楼上，将滤棒（插入楼上配液缸内）与滤球（连接于楼下贮液瓶上方）连接于管道，使药液通过管道滤过到楼下进行灌封。②减压滤过装置主要配套装置为抽滤瓶真空泵。适应于各种滤器，设各要求简单，多见于制剂室的小量配制。但由于系统中压力不够稳定，操作不当，易使滤层松动，影响质量。③加压滤过装置此法为大量生产所采用。是通过离心泵压送药液通过滤器进行过滤，可将配液、过滤、灌封置同一平面上进行。第六节注射剂的生产工艺

二、注射液的配制及滤过

1.常用的滤器及选择常用的过滤装置小量生产可用常压过滤大量生产用减压过滤：真空抽滤助滤剂：活性炭（0.02-0.5%）一级针型用炭及“767”型针用炭第五节注射剂的生产工艺二、注射液的配制及滤过2、影响过滤因素①过滤面积大，加快流速②液体粘稠，降低流速③加压、减压，增加流速④沉积滤渣，颗粒影响流速第六节注射剂的生产工艺三、灌装与封口手工或半自动、自动藻装装量应适当增加，以保证不少于标示量。第六节注射剂的生产工艺三、灌装与封口第六节注射剂的生产工艺四、灭菌与检漏1.灭菌药液灌装后应立即灭菌，不可久置，更不可过夜。灭菌方法有热压、流通蒸汽灭菌、低温间歇灭菌，具体选用应根据药液中原、辅料的性质决定。121℃

15-20min安瓿制剂应用流通蒸汽100℃灭菌30-60min第六节注射剂的生产工艺四、灭菌与检漏1.灭菌药液灌装后应立即灭菌，不可久置，更不可过夜。灭菌方法有热压、流通蒸汽灭菌、低温间歇灭菌，具体选用应根据药液中原、辅料的性质决定。121℃

15-20min安瓿制剂应用流通蒸汽100℃灭菌30-60min第六节注射剂的生产工艺四、注射剂的灭菌与检漏2.检漏（1）检漏的意义漏气或安瓿中有微小裂缝存在，导致：①微生物或污物可以进入安瓿②安瓿中药物泄漏出来并损坏包装③贮存时，温度变化导致内容物热胀冷缩，如有孔隙则安瓿内外物质交换就会增强第六节注射剂的生产工艺四、注射剂的灭菌与检漏2.检漏（2）检漏方法：减压法使用灭菌检漏两用灭菌器降温→抽气→色水→放气→淋洗→剔除①灭菌完毕后，从进水管放进冷水使安瓿温度下降②关紧锅门抽气，如有漏气安瓿则安瓿内空气也抽出，当真空度达到85.3kPa-90.6kPa后，停止抽气③将色水放进灭菌锅中盖过安瓿，关闭色水阀④开放气阀，再将色水抽回贮存器⑤开启锅门，将注射剂车架推出，淋洗后，剔去带色的漏气安瓿另一种：将灭菌后安瓿趁热放入色水中，安瓿遇热内部压力收缩，色水从孔渗入而检出。色水：曙红0.05%（因带荧光，易发现，较灵敏）第六节注射剂的生产工艺五、注射剂的质量检查（一）装量检查标示量为2ml或以下，取样5支；2ml-10ml，取样3支；10ml以上取样2支，用干燥注射器抽取，注入干燥量筒中。如为油溶液、混悬液→加热摇匀→