第四章固体制剂-1

第四章固体制剂-1

散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣

第一节

概

述

固体制剂(solidpreparations)在所有药物制剂中的占有率高达70%以上，为患者首选剂型。固体制剂的特点：①与液体制剂相比，物理化学稳定性好，生产成本较低，服用与携带方便，但也存在生物利用度偏低的共性问题。②制备过程的前处理经历相同的单元操作，以保证药物与辅料的混合均匀及药物剂量的准确性，而且固体剂型之间有着密切的联系③药物在体内首先溶解后才能透过生物膜、被吸收进入血液循环中。固体剂型的制备工艺流程图药物粉碎过筛混合造粒压片颗粒剂散剂片剂胶囊剂包衣药学院——药剂教研室二固体剂型的体内吸收过程固体剂型崩解（裂碎成小颗粒）药物从小颗粒中溶出溶于胃肠液药物从胃肠粘膜吸收进入血液循环分布于各个组织器官发挥治疗作用口服制剂吸收的快慢顺序一般是：溶液型>混悬型>散剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>丸剂固体制剂的体内吸收途径口服给药崩解溶解生物膜血液循环剂型崩解或分散溶解过程吸收片剂+++胶囊剂+++颗粒剂-++散剂-++混悬剂-++溶液剂--+不同剂型在体内的吸收路径三Noyes-Whitney方程对于各种固体剂型，药物溶出和吸收的速度不同。对于难溶性药物来说，溶出速度成为影响和限制药物吸收的主要因素。Noyes－Whitney方程可说明剂型中药物溶出的规律。dC/dt=kSCs（4-3）式中：dC/dt──溶出速度；k──溶出速度常数；S──溶出质点暴露于介质的表面积；Cs──药物的溶解度。表明，药物的溶出速度与溶出速度常数K、药物粒子的表面积S、药物的溶解度Cs成正比。采取以下措施可改善固体剂型中药物的溶出速度：①增大药物的溶出面积——通过粉碎减小粒径，崩解等措施。②增大溶解速度常数——加强搅拌，以减少药物扩散边界层厚度或提高药物的扩散系数。③提高药物的溶解度——提高温度，改变晶形，制成固体分散物等。第二节散剂一、概述散剂（Powders）系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服，其分类有如下三种方法：①按组成药味多少来分类，可分为单散剂与复散剂；②按剂量情况来分类，可分为分剂量散与不分剂量散；③按应用方法和用途来分类，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。散剂具有以下一些特点：①粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快；②外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用；③贮存、运输、携带比较方便；④制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。二散剂的制备（一）散剂的制备工艺物料前处理→粉碎→过筛→混合→分剂量→质量检查→包装储存一般情况下，将固体物料进行粉碎前需要对物料进行前处理，所谓物料的前处理是将物料加工成符合粉碎所要求的粒度和干燥程度等辅料（二）粉碎1.粉碎（crushing）：是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。通常要对粉碎后的物料进行过筛以获得均匀粒子。粉碎度n：粉碎前的粒度D1与粉碎后的粒度D2之比。N=D1/D2粉碎的意义：①增加表面积，有利于提高难溶性药物的溶出速度和生物利用度②减小粒度，有利于各成分的混合均匀③大量增加粒子数目有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度④有助于从天然药物中提取有效成分等。2．粉碎机理粉碎过程主要是靠外加机械力破坏物质分子的内聚力来实现的。当应力超过物料分子间力时物料即可产生裂缝，最终被破碎。粉碎过程就是机械能转变成表面能的过程。粉碎工具对物料施以外加作用力，物料内部产生应力，当应力超过物料本身的分子间力时即引起破碎。粉碎过程中的外加力有：冲击力（impact）、压缩力（compression）、剪切力（cutting）、弯曲力（bending）、研磨力（rubbing）等。冲击、压缩对脆性物质有效，剪切对纤维状物料更有效。粗碎以冲击力和压缩力为主，细碎以剪切力、研磨力为主，实际上粉碎过程是上述几种综合作用的结果。3．粉碎中能量的消耗

粉碎过程需要很大的能量，其能量主要消耗在①新增加的表面能；②未粉碎粒子的变形；③物料在粉碎室内的移动；④粒子间的摩擦；⑤粒子与粉碎室间的摩擦；⑥振动与噪音；⑦设备转动。但单用于产生新表面能的能量还不足总消耗能量的1%，如何提高粉碎的有效能量利用是粉碎操作研究的主攻方向之一。体积假说（Kick学说）：在粉碎的开始阶段，“粉碎所需的能量与粒子体积的减少成正比”。Bond法则：在粉碎的中间阶段，“粉碎所需的能量与颗粒中裂缝的长度成正比”。表面积假说（Rittinger法则）：在粉碎的最终阶段，“粉碎所需能量与表面积的增加成正比”。功指数（workindex）：将粒度为无穷大（D1=∞）的粒子粉碎成D2=100μm时所需的能量（Ei）。功指数在一定程度上表示粉碎物料的难易程度。功指数越小，可碎性越强。4.粉碎机（1）研钵一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成，主要用于小剂量药物的粉碎和实验室规模散剂的制备。（2）球磨机在不锈钢（或陶瓷）制成的圆筒内，装有直径不同的钢球（或瓷球），当电机转动时，这些钢球（或瓷球）正好能从最高位置落下，使药物受到强烈的撞击和研磨从而被粉碎，故而将这种粉碎机械称为球磨机。（3）冲击式粉碎机（万能粉碎机）冲击式粉碎机的应用比较广泛，适合于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等，故有万能粉碎机之称。注意，万能粉碎机在使用时，应首先开动机器空转，待高速转动时再加入欲粉碎的药物，以免增加电动机启动时的负荷。加入的药物应大小适宜，必要时进行预处理。缺点是粉碎过程中会发热，而不适用于含有大量挥发性成分的药物和具有粘性的药物。（3）流能磨（Fluid-energymills）流能磨系利用高压气体使药物颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用气体可以是空气、蒸汽或惰性气体，速度可达音速或超音速。由于粉碎过程中高压气流（170kPa～2070kPa）膨胀吸热，产生明显的冷却效应，可以抵消粉碎产生的热量。其特点为：①适用于超微粉碎，粒度要求为3～20μm②粉碎过程中温度不升高，故适用于热敏性物料和低熔点物料的粉碎，如抗生素、酶等③通过无菌处理，可适用于无菌粉末的粉碎④和其它粉碎机相比，粉碎费用较高，往往在粒度要求非常细的情况下才能使用。●微粉磨原理:高压空气喷嘴粉碎室①粒子间碰撞分级涡

物料加料口

细粉通过分级涡由内管出料粗粒子继续被粉碎

超高速②受到高速气流剪切作用而粉碎微粉磨●微粉磨流程图空气压缩机→冷却器→贮气罐→过滤器→微粉磨→细旋风分级器→脉冲袋滤器细细粗加料斗（三）筛分筛分是借助于筛网将不同粒度大小的药物分离开来的操作过程。筛分用的药筛按其制作方法分两种，一种为冲眼筛，另一种为编制筛。药筛孔径大小用筛号表示。中国药典标准筛分1-9号九种规格。在制药工业中习惯以目数来表示筛号及粉末粗细。●中国药典药筛标准规定是以筛孔内径大小为根据制订的.共有九种筛号.1.振动筛

工作流程:偏心轮或凸轮装置→筛往复振动→细粉依靠重力通过筛孔筛下→微粉出料口→粗粉顺着筛移动→粗粉排出口→粉碎机

●

为了同时使物料筛析成若干不同粒度范围,振动筛可做成多层的.

●筛孔大的筛面在上,越往下则筛面的筛孔越小.●筛面是筛子进行筛析的主要工作部件,筛面上筛孔的形状有方形、长方形、缝条形、圆形等.振动筛1-调节转速手轮2-机座3-微粉出料口4-回转轴5-台架6-粗粉排出口7-支撑8-筛榫9-上盖10-上盖固定板11-原料入口12-倾斜调节轴13-倾斜调节杆14-偏心轮（四）混合1.混合（mixing）把两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合。混合操作以含量的均匀一致为目的，是保证制剂产品质量的重要措施之一。2、混合度的表示方法

混合度是衡量混合均匀程度的尺度，有两种表示方法。（1）用方差σ2或标准差σ表示。n—抽样次数xi—某一组分在第i次抽样中的分率（重量或个数）—样品中某一组分的平均分率（重量或个数）

可代替某一组分的理论分率。本方法受取样次数、取样位置的因素的影响，具有随机误差，用来表示最终混合状态不完善。σ，σ2值越小，说明混合越均匀，σ2=0，说明混合物为完全混合状态。（2）混合度M

混合度M代表混合操作的均一程度。由于从一混合物取样（取样总是有限的），由于随机误差，试样中的浓度有可能和实际浓度相差较大，所以利用σ2计算可能会带来较大的随机误差。因此常用混合度M表示混合状态，该数值能够表示在任何时间内，混合机空间上的浓度分布。该数值在物料完全混合时为1，而完全分离状态为0，t时间的混合度为Mt。如果以表示混合前两种成分分离状态下的方差。：代表两种成分完全混合均匀状态下的方差,n为试样中固体粒子的总数，那么，混合度的定义如下：Mt(或M)—表示混合到t时间的混合程度；—混合到t时间的方差；

，N为样品数。当两种成分在完全分离状态时，t→0当两种成分完全混合均匀时，t→∞因此,一般混合状态时，M介于0～1之间，能很好的代表混合的均匀程度。3.混合机理混合机内粒子经随机的相对运动完成混合，混合机理概括起来有Lacey提出的三种运动方式：（1）对流混合（convectivemixing）：固体粒子群在机械转动的作用下产生较大的位移时产生的总体混合。（2）剪切混合（shearmixing）：由于粒子群内部力的作用结果，在不同组成的区域间发生剪切作用而产生滑动平面，促使不同区域厚度减薄而破坏粒子群的凝聚状态所进行的局部混合。或：固体粉末的不同组分在机械力作用下，在其界面间发生切变的混合称剪切混合。（3）扩散混合（diffusivemixing）：由于粒子的无规则运动，在相邻粒子间发生相互交换位置而进行的局部混合。三种混合方式在实际的操作中并不独立进行，而是相互联系。一般来说，混合开始阶段的对流和剪切为主导地位，随后扩散作用增加，达到一定混合程度后，混合和离析过程就呈动态平衡过程。4.混合的影响因素在混合机内多种固体物料进行混合时往往伴随着离析现象（segregation），混合和离析是完全相反的过程。主要影响因素有：（1）物料粉体性质的影响（2）设备的影响（3）操作条件的影响具体：①粒径相近的粒子容易混合②圆柱型粒子混合度较高，球形粒子和粒状粒子的混合度较低③粒子密度相近的粒子容易混匀，密度相差较大时，容易离析④表面粗糙的粒子容易混合⑤混合机的转速应适宜⑥填冲量不宜过多，一般30%左右较好⑦填充方式以Ⅰ型混合速度快Ⅰ型：两种粒子上下放入Ⅱ型：两种粒子左右放入Ⅲ型：两种粒子部分上下放，部分左右放影响混合效果的因素及防止混合不匀的措施（1）各组分的混合比例：混合比例过大时，难以混合均匀此时应采用“等量递增法”混合法进行混合。特别是对于含有剧毒药品、贵重药品或各组分比例相差悬殊时更要遵守此原则，以利于得到均匀的混合。即先称取比例小的药物细粉，然后加入等体积的其他细粉混匀，依次倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成。“等量递增”法的注意事项：量小部分用量大部分稀释，有色物质用无色物质稀释，密度小的用密度大的稀释。倍散是在小剂量的毒剧药或药理作用很强的药物中添加一定量的填充剂制成的稀释散，以利于下一步的配制。稀释倍数由剂量而定：剂量0.1-0.01g可配成10倍散（即9份稀释剂与一份药物均匀混合的散剂），0.01-0.001g配成100倍散，0.001g以下应配成1000倍散。配制倍散时应采用逐级稀释法，即“等量递增法”。（2）各组分的密度性质相同、密度基本一致的二种药粉容易混匀，但若密度差异较大时，应将密度小（质轻）者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）者，这样可避免密度小者浮于上面或飞扬，密度大沉于底部而不易混匀。③各组分的粘附性与带电性含粘附性成分时，以量大或不易粘附的成分垫底，然后加入易粘附性成分。因混合摩擦而带电的粉末常阻碍均匀混合，通常可加少量表面活性剂克服，也有人用润滑剂作抗静电剂④含液体或易吸湿性的组分如处方中有液体组分时，可用处方中其它组分吸收该液体，若液体组分量太多，宜用吸收剂吸收至不显润湿为止，常用吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若有易吸湿性组分，则应针对吸湿原因加以解决：a.如含结晶水，则可用等摩尔无水物代替；b.若是吸湿性很强的药物，则可在低于其临界相对湿度条件下，迅速混合，并密封防潮包装；c.若组分因混合引起吸湿，则不应混合，可分别包装。⑤含可形成低共熔混合物的组分

将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿与液化现象，称做低共熔现象。常见的可发生低共熔现象的药物有水合氯醛、樟脑、麝香草酚等，它们以一定比例混合研磨时极易润湿、液化。若该复方散剂不影响药物疗效，可直接使用；若增加疗效，可适当减少剂量；若影响疗效，可分别与其他辅料混合分别包装使用。5.混合方式与设备实验室常用的混合方法有：搅拌混合、研磨混合、过筛混合。固体的混合设备大致分为两大类：即容器旋转型和容器固定型容器旋转型：（1）水平圆筒型混合机（2）V型混合机（3）双锥形混合机V型混合机容器固定性：①搅拌槽型混合机②锥形垂直螺旋混合机（五）分剂量分剂量是将混合均匀的物料，按剂量要求分装的过程。常用的方法有：目测法、重量法、容量法机械化生产多用容量法分剂量（六）质量检查与包装贮存吸湿性是影响散剂质量的重要因素。1.吸湿性散剂比表面积较大,吸湿性与风化性比较显著,因此包装与储存的重点在于防潮

水溶性药物的吸湿平衡曲线

1-尿素2-枸橼酸3-酒石酸4-对氨基水杨酸钠

水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度（Criticalrelativehumidity，CRH），水溶性药物均有固定的CRH值：混合物的CRH约等于各组分CRH的乘积，而与各组分比例无关。测定CRH有如下意义：①CRH值可作为药物吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿；②控制生产、贮藏的环境条件，应将生产以及贮藏环境的相对湿度控制在药物CRH值以下以防止吸湿；③为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择CRH值大的物料作辅料。

非水溶性药物吸湿平衡曲线变化缓慢，无特定的CRH值，仅是药粉表面吸附水蒸气所致，所以水不溶性药物组成的混合物料的吸湿量具有加和性。2.包装材料散剂一般采取密封包装与密闭贮存。三、散剂的质量要求1粒度:除另有规定外，局部用散剂按筛分法依法检查，通过7号筛（120目，125um）的细粉重量不应低于95%。2均匀度

取供试品适量置光滑纸上平铺约5cm2，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀色泽，无花纹、色斑。（3）干燥失重除另有规定外照干燥失重测定法测定，在105℃干燥至恒重，减失重量不得超过2.0%。（4）水分

取供试品照水分测定法测定，除另有规定外，不得超过9.0%。（5）装量差异：单剂量包装的散剂，依法检查，装量差异限度应符合规定，见p121表4-5（6）装量：多剂量包装的散剂，照最低装量检查法检查，应符合规定。（7）无菌：用于烧伤或创伤的局部用散剂，照无菌检查法检查，应符合规定。（8）微生物限度，除另有规定外，照微生物限度检查法检查，应符合规定。第三节颗粒剂一概述颗粒剂（granules）是将药物粉末与适宜的辅料混合而制成的具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。一般可分为可溶性颗粒、混悬型颗粒和泡腾性颗粒，若粒径在105～500um范围内，又称为细粒剂。中国药典规定的粒度范围是大于1号筛（2000μm）的粗粒和小于五号筛（180μm）的细粒的总和不能超过15%。颗粒剂与散剂相比具有以下特点：①飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少。②服用方便，根据需要可制成色、香、味俱全的颗粒剂③必要时对颗粒进行包衣，根据包衣材料的性质可使颗粒具有防潮性、缓释性或肠溶性等，但包衣时需注意颗粒大小的均匀性以及表面光洁度，以保证包衣的均匀性。④注意多种成分颗粒的混合物，如各种颗粒的大小或粒密度差异较大时易产生离析现象，从而导致剂量不准确。二颗粒剂的制备颗粒剂的制备主要涉及制粒技术。制粒方法大体分两大类：湿法制粒和干法制粒颗粒剂的制备工艺流程图

辅料物料粉碎过筛混合制软材制粒干燥整粒质量检查分剂量颗粒剂具体操作步骤如下：（1）粉碎、过筛与混合（2）制软材将药物与适宜的稀释剂（如淀粉、蔗糖或乳糖）、崩解剂（如淀粉、纤维素衍生物等）充分混匀，加入适量的水或其他粘合剂制软材。实际上制软材是一种大量固体粉末和少量液体进行混合的过程，平常也叫捏合。（3）制湿颗粒颗粒的制备常采用挤出制粒法。将软材用机械挤压通过筛网，即可制的湿颗粒。除传统的方法外，近来已有许多新的制粒方法和设备应用于生产实践，其中最典型的就是流化（沸腾）制粒，亦称“一步制粒法”－将物料的混合、粘结成粒、干燥等过程在同一设备内一次完成（4）湿颗粒的干燥除了流化（或喷雾制粒法）制得的颗粒已被干燥外，其他方法必须加以干燥。常用的方法有箱式干燥法、流化床干燥等（5）整粒与分级在干燥的过程中，某些颗粒可能发生粘连，甚至结块。因此要对干燥后的颗粒给予适当的整理，以使结块、粘连的颗粒散开，获得具有一定粒度的均匀颗粒这就是整粒过程。一般采用过筛的方法进行整理与分级。6.质量检查与分剂量将制得得颗粒进行含量检查与粒度测定等，按剂量装入适宜袋中。颗粒剂的贮存基本与散剂相同，应注意多组分颗粒的分层及吸潮等问题。三、颗粒剂的质量检查1.粒度除另有规定外，照粒度和粒度分布测定法检查，不能通过一号筛和能通过五号筛的总和不得过供试量的15%2.干燥失重除另有规定外，照干燥失重测定法测定，于105℃干燥至恒重，含糖颗粒应在80℃减压干燥，减失重量不得过2.0%3.水分：照水分测定法测定，除另有规定外，不得过6.0%4.溶化性：除另有规定外，可溶性颗粒和泡腾颗粒依法检查，应符合规定。5.装量差异：单剂量包装的颗粒剂，其装量差异限度应符合规定。检查方法参考药典有关规定。6.装量多剂量包装的颗粒剂照最低装量检查法，应符合规定第四节片剂一概述片剂（tablets）系指药物与适宜辅料通过制剂技术制成的片状或异形片状的制剂。是应用最广泛的一种剂型，在药物制剂中占重要地位。片剂形状：圆形、椭圆形、三角形、长方形、菱形、动物模型等，以圆形片最多。一概述片剂（tablets）系指药物与适宜辅料通过制剂技术制成的片状或异形片状的制剂。是应用最广泛的一种剂型，在药物制剂中占重要地位。片剂形状：圆形、椭圆形、三角形、长方形、菱形、动物模型等，以圆形片最多。（一）片剂的特点

优点①剂量准确，含量均匀，内部药物含量差异较小；

②化学稳定性好③携带、运输、服用均方便；④生产的机械化和自动化程度高，

产量大，

成本低；⑤可以制成不同类型的片剂，以满足临床的多种需要。片剂的缺点:①婴、幼儿和昏迷病人服用困难。②压片时加入的辅料，有时影响药物的溶出和生物利用度。③如含有挥发性成分，久贮含量有所下降。（二）片剂的分类按用途和用法的不同，片剂可分为口服片剂、口腔用片剂和外用片剂。1、口服用片剂

口服片是应用最广泛的一种，

在胃肠道内崩解吸收而发挥疗效。

（1）普遍压制片（Compressedtablets）普遍压制片是药物与辅料混合压制而成的、未包衣的普通片剂（与下述的包衣片相对而言，亦称其为素片或片芯）。如磺胺嘧啶片、复方乙酰水杨酸片等，片重一般为0.1g～0.5g，服用时以水送下，经胃肠道吸收而发挥其治疗作用。（2）包衣片（Coatedtablets）包衣片是在上述普遍压制片的外表面包上一层衣膜的片剂，包括糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片三种①糖衣片（Sugarcoatedtablets）：以蔗糖为主要包衣材料进行包衣的片剂。如黄连素糖衣片。②薄膜衣片（Filmcoatedtablets）：用羟丙甲纤维素等高分子成膜材料进行包衣的片剂，正逐步取代糖包衣。③肠溶衣片（Entericcoatedtablets）：用肠溶性包衣材料进行包衣的片剂。此种片剂在胃中不溶，如阿司匹林肠溶片。（3）泡腾片（Effervescenttablets）泡腾片是含有泡腾崩解剂的片剂。三种泡腾片用得最多。维生素泡腾片，如维C、维E泡腾片等

退热药泡腾片，如阿司匹林、对乙酰氨基酚泡腾片等。

抗菌药泡腾片，如甲硝唑阴道泡腾片。

（4）咀嚼片（Chewabletablets）是在口中嚼碎后再咽下去的片剂。如法莫替丁复方咀嚼片、头孢克肟咀嚼片等

。对于崩解困难的药物制成咀嚼片，药片经嚼碎后表面积增大有利于吸收。可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用。尤其适合老人、小孩、中风患者、吞服困难及胃肠功能差的患者，可以减少药物对胃肠道的负担。

（5）分散片（Dispersibletablets）分散片是遇水迅速崩解并均匀分散的片剂（在21℃±1℃的水中3分钟即可崩解分散并通过180μm孔径的筛网）。分散片中的药物应是难溶性的，在生产过程中，应将原料药进行微粉化处理

。主要采用适宜的崩解剂加速崩解，崩解剂用量大，崩解速度较快，放入水中可迅速崩解成均匀的混悬液，可提高某些药物的生物利用度。如尼莫地平分散片、阿莫西林分散片等。（6）缓释片（Sustainedreleasetablets）在水中或规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的片剂。如长效氨茶碱片等。

（7）控释片（Controlledreleasetablets）在水中或规定的释放介质中恒速或接近恒速释放药物的片剂。

如氯化钾控释片。（8）多层片（Multilayertablets）将不同种类的颗粒依先后次序填入模孔压制成的由两层或多层构成的片剂称多层片

，一般由两次或多次加压而制成，每层含有不同的药物或辅料。其目的除了避免相互作用外，还可以通过这个手段来达到控制药物释放的目的。如胃仙U即为双层片。

（9）口腔速崩片（orallydisintegratingtablets）：不用水直接将片剂置于口腔内即能迅速崩解或溶解，吞咽后发挥全身作用的片剂。如硫酸沙丁醇口腔速崩片。口崩片应具有高孔隙率的多孔质结构。处方多使用水溶性的定型剂（糖或糖醇）和强力崩解剂，如羧甲基淀粉

钠等。2、口腔用片剂（1）舌下片（Sublingualtablets）舌下片是指专用于舌下或颊腔的片剂，药物通过口腔粘膜的快速吸收而发挥速效作用。如硝酸甘油舌下片。（2）口含片（troches）口含片是指含在口腔内缓缓溶解而发挥治疗作用的片剂，可在局部产生较高的药物浓度从而发挥较好的治疗作用。如复方草珊瑚含片。（3）口腔贴片（Buccaltablets）将片剂粘贴于口腔，经黏膜吸收后起局部或全身作用的片剂。如甲硝唑口腔贴片。3.外用片剂

（1）可溶片（solutiontablets）临用前能溶解于水的非包衣片或薄膜包衣片，如复方硼砂漱口片。（2）阴道用片(vaginaltablets)指直接用于阴道的片剂。主要治疗局部疾患。如鱼腥草素外用片治疗慢性子宫颈炎。二片剂的常用辅料片剂由药物和辅料两部分组成。辅料（excipients）是片剂中除主药外其它一切物质的总称，亦称赋形剂，为非治疗性物质。加入辅料的目的是改善药物的流动性、粘结性、和可压性，利于片剂成型，同时使片剂遇体液能快速崩解、溶解、吸收而产生药物应有的疗效。辅料应无生理活性，性质稳定，不与主药发生反应，不影响主药含量测定，对药物的溶出和吸收无不良影响。选用辅料应遵循以下原则：1．根据主药的性质选用疏水性药物宜选用亲水性辅料，以利于服用后与体液接触，分散于体液液中，加快吸收。亲水性药物可加泡腾崩解剂制成泡腾崩解片或溶液片等对于主药可压性和流动性好的药物，可以不加或少加辅料2．根据用药目的选用要求服用后迅速发挥疗效的，应选用可加快片剂崩解、溶出的辅料。要求延长药效的，可加入对药物释放起阻止作用的辅料。制备口含片，可加入增加片剂硬度的辅料，不需加入崩解剂。3．注意辅料与药物的相互作用的影响如硬脂酸镁为最常用的疏水性润滑剂，本品常含碱性杂质，遇碱不稳定的药物不宜采用。糊精使用不当也会对某些药物的含量测定产生干扰。乳糖遇伯胺类化合物、苯丙胺类药物形成棕色产物，遇含砷化合物和甘油三硝酸酯也会形成有色物，不能使用。磷酸钙对维生素D的吸收有影响，与激素类药物有反应，不适于应用于上述药物的制剂4．辅料的价廉易得性举例：扑尔敏片处方组成：扑尔敏白糊精淀粉羧甲基淀粉40%乙醇硬脂酸镁处方分析：白糊精和淀粉为稀释剂，主要使片剂有足够大小，增加片剂的重量和体积，白糊精尚具有一定的粘合作用。淀粉和羧甲基淀粉为崩解剂，40%乙醇为润湿剂，硬脂酸镁为润滑剂。（一）稀释剂（Diluents）稀释剂（或称为填充剂，Fillers）的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片；常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等；由压片工艺、制剂设备等因素所决定，片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上。如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用。1．淀粉

主要用玉米淀粉常用稀释剂和吸收剂，应用最广泛的崩解剂。杂质少、色泽均匀、吸湿性差、产量高、价格便宜。为白色细微粉末，为多聚葡萄糖，平均分子量达数十万。不溶于水但遇水膨胀。在干燥常温下非常稳定，与大部分药物不起作用。用量一般在干颗粒重20％以上。但单独作稀释剂时，可压性差，难以成形，常与糖分或糊精混合用作填充剂以增加粘合性，并可增大片剂的硬度。

为改善淀粉的可压性，对淀粉进行了处理，得到预胶化淀粉即可压性淀粉，商品名starch1500。本品可压性、流动性良好，是优良的稀释剂。作为多功能辅料，可作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用。可用于粉末直接压片。2.蔗糖粉（sucrose）可做稀释剂和粘合剂，口含片、咀嚼片多用本品有甜味适于口含片改善口感，作填充剂可使片剂硬度增加，表面光洁美观，由于其吸湿性较强，除口含或可溶性片剂外一般不单独使用，强酸、强碱药物也不宜用（使蔗糖转化增加引湿性）。3.糊精（dextrin）主要用做稀释剂，兼有粘合作用为淀粉不完全水解物（淀粉－糊精－低聚糖－麦芽糖－葡萄糖）为白色或黄白色粉末;有粘性可作干燥粘合剂，在冷水中溶解缓慢，在热水中溶解较快，不溶于乙醇。水溶液有较强的粘性，应控制用量，以免使片剂崩解过缓；糊精常影响药物的测定，用量不宜过大。4.乳糖（lactose）是一种优良的片剂填充剂，但价格较贵，在国内应用的不多。乳糖为白色结晶或粉末，无吸湿性，可压性好，性质稳定，与大多数药物不起化学反应，压成的片剂光洁美观；由喷雾干燥法制得的乳糖流动性、可压性良好，可供粉末直接压片用。乳糖遇伯胺类化合物苯丙胺类药物形成棕色产物，遇含砷化合物和甘油三硝酸酯也会形成有色物，不能使用。

6.微晶纤维素可作为稀释剂、崩解剂、助流剂和干燥粘合剂应用。微晶纤维素（Microcrystallinecellulose，MCC）是纤维素部分水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素，具有良好的可压性和流动性，有较强的粘合力，压成的片剂有较大的硬度，可作为粉末直接压片的“干粘合剂”使用。片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。7．

无机盐类

主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等。其中硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。在片剂辅料中常使用二水硫酸钙和无水物作稀释剂和挥发油的吸收剂，目前以二水物应用较多，含一个或1／2水分子的硫酸钙遇水产生固化，不能使用。二水物为稀释剂用于湿法制粒时，应控制湿颗粒的干燥温度在70度以下，防止二水物失去结晶水。8．

甘露醇主要用于口含片、舌下片、咀嚼片稀释剂，亦可用于速溶片。甘露醇呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味，因此较适于制备咀嚼片、口含片、舌下片，但价格稍贵，常与蔗糖配合使用。（二）润湿剂（moisteningagent）和粘合剂（Adhesives）某些药物粉末本身具有粘性，只需加入适当的液体就可将其本身固有的粘性诱发出来，这时所加入的液体称为湿润剂（moisteningagents）。药物粉末本身不具有粘性或粘性较小，需要加入淀粉浆等粘性物质，才能使其粘合起来，这时所加入的粘性物质就称为粘合剂(adhesives)。1.水润湿剂。一般采用纯化水，水本身无粘性，当物料（如中药浸膏或其他含粘性成分的物料）中含有能产生粘性成分时，用水润湿即可诱发物料本身的粘性，使能聚结成软材并制成颗粒。对不耐热、遇水易变质或易溶于水的的药物不宜应用。用水润湿时，由于水的吸收快，湿度不宜均匀，故常采用低浓度的淀粉浆或不同浓度的乙醇溶液代替。2.乙醇润湿剂乙醇主要用于遇水易分解的药物，也可用于遇水粘性太大的药物。随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘性降低，因此，醇的浓度要视原辅料的性质而定，一般为30%-70%。中药浸膏片常用乙醇做湿润剂，但应注意迅速操作，以免乙醇挥发而产生强粘性团块。3．

淀粉浆粘合剂淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂，常用8%～15%的浓度，并以10%淀粉浆最为常用；淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆法两种方法都是利用了淀粉能够糊化的性质。冲浆是将淀粉混悬于少量（1～1.5倍）水中，然后根据浓度要求冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化而成。煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热并不断搅拌（不宜用直火加热，以免焦化），直至糊化。4．

羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠（carboxymethylcellulosesodium，CMC-Na）用作粘合剂的浓度一般为1%-2%，其粘性较强，常用于可压性较差的药物，但应注意是否造成片剂硬度过大或崩解超限。5．

羟丙基纤维素羟丙基纤维素（hydroxypropylcellulose，HPC）是纤维素的羟丙基醚化物，含羟丙基53.4%～77.5%。本品既可做湿法制粒的粘合剂，也可作为粉末直接压片的干燥粘合剂。其羟丙基含量为7%～19%的低取代物称为低取代羟丙基纤维素，即L-HPC，为一种很好的崩解剂。6．

甲基纤维素和乙基纤维素甲基纤维素（Methylcellulose，MC）和乙基纤维素（Ethylcellulose，EC）分别是纤维素的甲基或乙基醚化物，含甲氧基26.0%～33.0%或乙氧基44.0%～51.0%。甲基纤维素具有良好的水溶性，可形成粘稠的胶体溶液而作为粘合剂使用。本品为无臭、无味、白色至黄白色的颗粒或粉末，在冷水中溶，在乙醇及热水中几乎不溶。应用于水溶性及水不溶性物料的制粒中，颗粒的压缩成型性好、且不随时间变硬。乙基纤维素不溶于水，在乙醇等有机溶媒中的溶解度较大，可用其乙醇溶液作为对水敏感的药物的粘合剂。但应注意本品的粘性较强且在胃肠液中不溶解，会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用。目前，常利用乙基纤维素的这一特性，将其用于缓、控释制剂中（骨架型或膜控释型）。7．

羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素（Hydroxypropylmethylcellulose，HPMC）是一种最为常用的薄膜衣材料，因其溶于冷水成为粘性溶液,故亦常用其2%～5%的溶液作为粘合剂使用。制备HPMC水溶液时，最好先将HPMC加入到总体积20%～30%的热水（80℃～90℃）中，充分分散与水化，然后在冷却条件下，不断搅拌使溶解，加冷水至总体积。本品不溶于乙醇和热水，但溶于乙醇和水的混合液。8、聚维酮（PVP）： 又称聚乙烯吡咯烷酮。为白色粉末，化学性质稳定，能溶于水和乙醇成为粘稠胶状液体，常用2～20％水或乙醇溶液，为一良好的粘合剂，常用于泡腾片及咀嚼片的制粒中。但吸湿性较强，用量不当会延迟制剂的崩解与药物的溶出。

9、明胶

明胶浆：2～10％水溶液，有较强的粘性，制成的颗粒较硬，不易崩解。宜用于口含片，使片剂在口腔中缓慢崩解并对舌有润滑舒适感。但明胶溶液需保温使用，以防胶凝。10．

其它粘合剂50%～70%的蔗糖溶液；海藻酸钠溶液；10%～50%的聚乙二醇（PEG）的水溶液或醇溶液等。（三）崩解剂（Disintegrants）崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，除了缓（控）释片以及某些特殊用途的片剂以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。由于它们具有很强的吸水膨胀性，能够瓦解片剂的结合力，使片剂从一个整体的片状物裂碎成许多细小的颗粒，实现片剂的崩解，所以十分有利于片剂中主药的溶解和吸收。崩解剂的作用机理：（1）毛细管作用：崩解剂在片剂中形成易于润湿的毛细管通道，当片剂置于水中时，水能迅速的随毛细管进入片剂内部使整个片剂润湿而瓦解。属于此类崩解剂的有淀粉及其衍生物和纤维素衍生物等。（2）膨胀作用：有些片剂崩解剂除毛细管作用外，自身还能遇水膨胀而使片剂崩解，如羧甲基淀粉钠，其颗粒在水中的膨胀作用十分显著，致使片剂迅速崩解。（3）润湿热：有些药物在水中溶解时产热使片剂内部残存的空气膨胀，促使片剂崩解。（4）产气作用：产生气体的崩解剂，主要用于那些需要迅速崩解或快速溶解的片剂，如泡腾片。在泡腾崩解剂中常用枸橼酸或酒石酸加碳酸钠或碳酸氢钠，遇水产生二氧化碳气体，借助气体膨胀而使片剂崩解。此外，有些酶对片剂中某些辅料有作用，当将它们配置在同一片剂中时，遇水即能迅速崩解。如以淀粉浆为粘合剂时，将淀粉酶加入其中，由此压制的片剂遇水即能迅速崩解。常用的有：淀粉与淀粉酶；纤维素与纤维素酶；明胶与蛋白酶；蔗糖与转化酶等崩解剂加入方法（1）内加法：将崩解剂与处方中其它成分混合均匀后制粒，崩解剂存在于颗粒内部，崩解虽较迟缓，但一经崩解便成细粒，有利于溶出。（2）外加法：崩解剂加在干颗粒中，水分透入后，崩解迅速，但因颗粒内部无崩解剂，所以不易崩解成细粒，溶出较差。（3）内外加法：系将崩解剂分成两份，一份按内加法加入（一般为崩解剂的50-75%），另一份按外加法加入（一般为崩解剂的25-50%）在相同用量崩解剂时，

崩解速率：

外加法＞内外加法＞内加法

溶出速率：

内外加法＞内加法＞外加法

由此可见，内外加法是一种较好的方法。

常见的崩解剂大多数片剂需加入崩解剂，但口含片、舌下片、植入片和长效片不需加入崩解剂。（1）干淀粉可作为片剂的稀释剂、吸收剂，为应用最广泛的经典崩解剂。指在100～105℃干燥后含水量在8％以下的淀粉。由于淀粉的毛细管作用和吸水膨胀作用（其吸水膨胀率约186%）使淀粉可作为崩解剂使用。用量为干颗粒的5～20％，适用于不溶性药物或微溶性药物的制剂，对水溶性药物崩解作用较差，因为可溶性药物遇水产生溶解压，使片剂外部的水不易通过溶液层而透入片剂内部，阻碍了片剂内部淀粉吸水膨胀的缘故。（2）羧甲基淀粉钠

羧甲基淀粉钠（Carboxymethylstarchsodium，CMS-Na）是一种白色无定形的粉末，吸水膨胀作用非常显著，吸水后可膨胀至原体积的300倍，是一种性能优良的崩解剂，价格亦较低，其用量一般为1%～6%。（3）低取代羟丙基纤维素

低取代羟丙基纤维素（L－HPC）这是国内近年来应用较多的一种崩解剂。由于具有很大的表面积和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨胀率在500%～700%崩解后的颗粒也较细小，故而很利于药物的溶出。一般用量为2%～5%。

（4）交联羧甲基纤维素钠

交联羧甲基纤维素钠（Croscarmellosesodium，CCNa）是交联化的纤维素羧甲基醚。由于交联键的存在，故不溶于水，但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，膨胀体积为原来体积的4～8倍，所以具有较好的崩解作用；当与羧甲基淀粉钠合用时，崩解效果更好，但与干淀粉合用时崩解作用会降低。（5）交联聚维酮

交联聚维酮（Cross-linkedpolyvinylpyrrolidone，PVP）是白色、流动性良好的粉末；在水、有机溶媒及强酸强碱溶液中均不溶解，但在水中迅速溶胀但不会出现高粘度的凝胶层,因而其崩解性能十分优越。（6）泡腾崩解剂

泡腾崩解剂（Effervescentdisintegrants）是专用于泡腾片的特殊崩解剂。最常用的是由碳酸氢纳与枸橼酸组成的混合物。遇水时，上述两种物质连续不断地产生二氧化碳气体，使片剂在几分钟之内迅速崩解。含有这种崩解剂的片剂，应妥善包装，避免受潮造成崩解剂失效。（四）润滑剂（Lubricants

在药剂学中，润滑剂是一个广义的概念，是助流剂、抗粘剂和润滑剂（狭义）的总称，其中：①助流剂（Glidants）是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质.②抗粘剂（Antiadherent）是防止原辅料粘着于冲头表面的物质,③（狭义）润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质，这是真正意义上的润滑剂。因此，一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用。1．硬脂酸镁

为最常用的疏水性润滑剂。 白色细腻疏松的粉末，润滑性强，有良好的附着性，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，用量0.1-1%.由于本品为疏水性物质，用量过大，影响片剂的崩解。2．微粉硅胶

微粉硅胶（Aerosil）为优良的片剂助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂。其性状为轻质白色粉末，无臭无味，比表面积大，常用量为0.1%～0.3%，但因其价格较贵，在国内的应用尚不够广泛。3.滑石粉水不溶性润滑剂，但有亲水性，对片剂崩解影响不大。 成分为含水硅酸镁，有较好的滑动性，为优良的润滑剂，一般用量0.1-3%。4.氢化植物油

本品以喷雾干燥法制得，是一种润滑性能良好的润滑剂。应用时，将其溶于轻质液体石蜡或己烷中，然后将此溶液喷干颗粒上，以利于均匀分布（若以己烷为溶剂，可在喷雾后采用减压的方法除去己烷）。常用量1%-6%，常与滑石粉合用。5.聚乙二醇类与月桂醇硫酸钠（镁）二者皆为水溶性滑润剂的典型代表。前者主要使用聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水），制得的片剂崩解溶出不受影响且得到澄明的溶液。月桂醇硫酸钠（镁）为阴离子表面活性剂，不仅能增加片剂的强度，而且可以促进片剂的崩解和溶出。（五）色、香、味及其调节片剂中还加入一些着色剂、矫味剂等辅料以改善口味和外观，但无论加入辅料，都应符合药用规格。三、片剂的制备方法与分类压片过程的三要素：流动性、压缩成形性和润滑性。①流动性好：使流动、充填等粉体操作顺利进行，可减少片重差异；②压缩成形性好：不出现裂片、松片等不良现象；③润滑性好：片剂不粘冲，可得到完整、光洁的片剂。制法分类制粒压片直接压片湿法制粒压片干法制粒压片粉末（结晶）直接压片法半干式颗粒（空白颗粒）压片法

（一）湿法制粒压片法湿法制粒压片法是将湿法制粒的颗粒经干燥后压片的工艺。湿法制粒（wetgranulation）是将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体粘合剂制备颗粒的方法。该方法靠粘合剂的作用使粉末粒子间产生结合力。由于湿法制粒的颗粒具有外形美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成型性好等优点，是在医药工业中应用最广泛的方法，但对于热敏性、湿敏性、等物料可采用其他方法制粒。湿法制粒压片法工艺流程图粉碎过筛混合造粒压片混合润滑剂干燥整粒粘合剂主药辅料

（二）干法制粒压片法干法制粒压片法是将干法制备的颗粒进行压片的方法。干法制粒压片法常用于热敏性物料、遇水易水解的药物，如阿司匹林。干法制粒（drygranulation）是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成所需大小颗粒的方法。其制备方法有压片法和滚压法。压片法（sluggingmethod）：系利用重型压片机将药物粉末压成直径为20-25mm，的胚片，然后破碎成一定大小颗粒的方法。滚压法（rollercompactionmethod）：系利用转速相同的二个滚动圆筒之间的缝隙，将药物粉末滚压成板状物，然后破碎成一定大小颗粒的方法。干法制粒压片法工艺流程图粉碎过筛混合压块压片混合润滑剂粉碎整粒主药辅料2．干法制粒压片

㈢粉末直接压片粉末直接压片

指药物粉末与适宜的辅料混匀后，不经制粒而直接压片的方法。特点：1.对水和热较敏感的药物，可提高稳定性。2.缩短工序，减少辅料用量。3.有利于片剂生产的连续化和自动化。4.产品崩解或溶出较快。国外片剂制备已有40%采用这种工艺。对药物性状的要求药物粉末应具有一定的流动性和可压性，但很多药物粉末不能直接压片，往往借助于辅料弥补不足。对辅料的要求 （1）有良好的流动性和可压性 （2）对空气、湿、热稳定 （3）能与多种药物配伍，有较大的容纳量，不影响主药生物利用度 （4）粒度大小与药物相近。常用于粉末直接压片的辅料微晶纤维素：干燥粘合剂、稀释剂、助流剂和崩解剂，对主药的容纳量可达50%以上。氢氧化铝凝胶：助流剂和干燥粘合剂。CMC-Na：干燥粘合剂

微粉硅胶：助流剂对机械的要求1.改善饲粉装置，在饲粉器上安装振荡装置，可改善粉末常出现的空洞或流动时快时慢的现象。2.增加预压机构，二次压缩，延长压缩时间，可克服可压性不好的困难。3.改进除尘装置，安装自动密闭加料设备以克服粉尘飞扬。结晶药物直接压片某些结晶性或颗粒性药物，具有适宜的流动性和可压性，它们只需稍加粉碎等处理，筛出适宜大小的晶体或颗粒，再加入崩解剂和润滑剂混合均匀，不经制粒直接压片。如硫酸亚铁等。粉末直接压片法工艺流程图粉碎过筛混合混合润滑剂压片主药辅料（四）半干式颗粒压片法半干式颗粒压片法是将药物粉末和预先制好的辅料颗粒（空白颗粒）混合后进行压片的方法。本法适合于对湿热敏感不宜制粒，而且可压性较差的药物等。半干式颗粒压片法工艺流程图粉碎过筛混合混合润滑剂压片主药辅料颗粒四、湿法制粒技术1、挤压制粒方法与设备2、转动制粒方法与设备3、高速搅拌制粒方法与设备4、流化床制粒方法与设备5、复合型制粒方法与设备6、喷雾制粒方法与设备7、液相中晶析制粒法

1、挤压制粒方法与设备

挤压制粒是在原、辅料混合粉末中加入适量液体（润湿剂或粘合剂）制成软材后，用强制挤压的方式使其通过一定大小筛孔的筛网制成颗粒的方法。

挤压制粒机的特点：①颗粒大小由筛网孔径大小控制，粒度分布较窄，形状多为圆柱状、角柱状。②颗粒的松软程度可用粘合剂调节。③制粒前必须经过混合、制软材等程序，劳动强度大，工序多，不适合连续化生产。④强制挤压，易损坏筛网。挤压制粒制软材是关键，“轻握成团，轻压即散”为经验控制办法。159

2.转动制粒方法与设备

在药物粉末加入一定的量的粘合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉末结聚成具有一定强度的球形粒子的方法。转动制粒不经过软材阶段，直接由小颗粒变成大颗粒。转动制粒分三个阶段：（1）母核形成阶段（起模）粉末喷入少量液体润湿，在滚动和搓动作用下粉末聚结成大量母核。（2）母核长大阶段在母核上，一边喷水，一边撒粉使母核长大（泛丸）。（3）压实阶段继续转动、滚动使颗粒压实成具有一定强度的微丸。161

3、高速搅拌制粒方法与设备

先将药物粉末和辅料加入到高速搅拌制粒机的容器内，搅拌混合后加入粘合剂，高速搅拌制粒的方法。162

高速搅拌制粒机理

高速搅拌制粒的特点：①在一个容器内进行混合、捏合、制粒过程。②和挤压制粒相比，工序少，操作简单，制粒速度快。③可制备致密、高强度的适合于胶囊剂的颗粒，也可制备适合于压片的颗粒。164

4、流化床制粒方法与设备

当物料粉末在容器内自下而上的气流作用一保持悬浮的流化状态时，液体粘合剂向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法。165

流化床制粒机理

流化制粒的特点：（1）可以在一台设备内完成混合、制粒、干燥等工序，工艺简单，劳动强度低。（2）粒度均匀，粒子强度小，密度小。（3）颗粒的流动性和可压性均好。5、复合型制粒方法与设备目前的复合型制粒设备主要是转动制粒、搅拌制粒、流化床制粒等方法的有机结合，如转动流化床型、搅拌流化床型、搅拌转动流化床型等，可以取长补短。6、喷雾制粒方法与设备喷雾制粒是将药物溶液或混悬液用雾化器喷雾于干燥室内的热气流中，使水分迅速蒸发，直接制成球状干燥细颗粒的方法。喷雾干燥制粒的特点：①可由液体直接得到固体粉状颗粒。②物料与热风接触时间短，干燥速度可在数秒或数十秒内完成，适合于热敏性物料。。③所得颗粒具有良好的溶解性、分散性和流动性（中空球状颗粒较多）。④设备费用高，能量消耗大，操作费用高。⑤粘性较大的物料不易使用。7、液相中晶析制粒法

液相中晶析制粒法是使药物在液相中析出结晶的同时借液体架桥剂和搅拌作用聚结成球状颗粒的方法。（1）制法把液体架桥剂和药物同时加入到良溶剂中溶解，然后在搅拌下再注入到不良溶剂中，良溶剂立即扩散于不良溶剂中而使药物析出微细结晶，同时在液体架桥剂的作用下使药物结晶润湿、聚结成粒，并在搅拌的剪切作用下使颗粒变成球形。良溶剂：药物在良溶剂中溶解度大。不良溶剂：药物在不良溶剂中溶解度尽可能的小。液体架桥剂：对药物有较强的亲合力，且不溶于不良溶剂。用此方法制粒的第一个药物是水杨酸，所用液体架桥剂是氯仿，良溶剂是乙醇，不良溶剂是水。（2）特点1．在一个过程中可同时进行结晶、聚结和球化，其结晶和球化过程可通过改变溶剂，控制搅拌速度及温度来调节。2．制备的球形颗粒具有良好的流动性、充填性和压缩性，少用辅料或不用辅料可直接压片。3．此技术可用于制备功能性球形颗粒，使其具有速释、缓释、肠溶等作用。一般采用在球晶制粒过程中加入高分子材料共沉淀的方法制备。（二）湿法制粒的机理1、粒子间的结合力有5种不同的方式：（1）固体粒子间的引力主要是范德华力、静电力、和磁力。粒径小于50μm时更加显著，并随粒子间距离减少而增大。这种力在干法制粒中意义更大。（2）自由流动液体产生的界面张力和毛细管力。自由流动液体加入到药物粉末中时，液体在粉末间产生液体架桥作用，液体的架桥作用使粉末产生结合力。液体的加入量不同，产生的作用不同。①当液体加入量很少时，液体在粉末之间的状态为钟摆状（pendularstate），液体分散在颗粒间的空气中，液体为分散相，空气为连续相，粉末之间的作用力来源于架桥液体的气液界面张力。②适当增加所加入的液体量时，空隙变小，液体成连续相，空气成分散相。液体在粉末颗粒间的状态为索带状（funicularstate），此时粉末之间的结合为来自界面张力和毛细管引力。③当液体量增加刚好充满全部颗粒内部空隙而表面没有润湿时，液体在粉末颗粒间的状态为毛细管状（capillarystate），此时粉末之间的结合为来自毛细管负压和界面张力。④当液体充满颗粒内部与表面时，液体在粉末间的存在状态为泥浆状（slurrystate），此时粉末间的结合力消失，靠液体表面张力来保持状态。当液体加入量很少时，液体呈悬摆状，颗粒松散；当液体加入量适当，液体呈索带状，可得到较好的颗粒；当液体呈毛细管状和泥浆状时，颗粒发粘。因此，从液体架桥原理解释，粘合剂液体的加入量不应过少，也不应过多，过少粘性不够，过多粘性太强。当液体存在状态为索带状时最为合适。

（3）不可流动液体产生的附着力与粘着力这种液体的黏度很高，但表面张力很小，容易涂布于固体表面，产生强大的结合力。用淀粉浆制粒产生这种结合力。（4）粒子间固体桥①结晶析出②粘合剂固化产生固体桥③熔融物冷却固化产生固体桥（5）粒子间机械镶嵌2、从液体桥到固体桥的过渡①架桥液中被溶解物质经干燥后析出结晶形成固体桥。②高粘度的液体架桥剂在干燥时溶剂蒸发，残留的粘合剂成固体桥。五、固体的干燥干燥是利用热能使物料中的湿分（水分或其它溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽化了的湿分，从而获得干燥固体产品的操作。（一）、干燥的基本理论1、干燥原理传热过程：湿物料与热空气接触，热空气把热能传至物料表面，再由物料表面传至物料内部，这就是一个传热过程。设空气主体的温度为t，物料表面的温度为tw，那么t－tw＞0为传热的必要条件，其中温差（t－tw）为传热的推动力。传质过程：物料受热后，表面水分首先汽化，物料内部水分扩散到物料表面，不断向空气中汽化，这就是传质过程。设空气中水蒸气分压为P，物料表面的水蒸气分压为Pw，那么Pw－P＞0为干燥过程得以进行的必要条件，分压差（Pw－P）为传质推动力。Pw－P=0，停止干燥；Pw－P＜0不能干燥，反而吸湿。总之，只有湿物料表面所产生的水蒸气分压大于干燥介质中的水蒸气分压时，才能使汽化水分扩散到空气主体中去，而水分汽化所需热能则由空气供给。所以干燥原理就是传热和传质同时进行的过程，两者缺一不可。2、湿空气的性质（1）湿球温度和干球温度前面讲过，物料干燥的条件之一是物料表面的水蒸气分压大于空气中的水蒸气分压时干燥才能进行。压力差是水分蒸发的动力，由于水分的蒸发要消耗蒸发潜热，使物料的蒸发表面冷却到低于空气的温度。因此压力差造成温度差，由于产生了温度差，因此引起热量从空气到液体的传递，最后达到平衡。从空气传递到液体的热量等于液体蒸发所需的热量，这时温度达到稳定，这一温度称为湿球温度。其定义为：由对流方式向蒸发表面进行传热的速度等于因蒸发而消耗热量的速度时，蒸发表面所达到的平衡温度即为湿球温度。它之所以叫湿球温度，是因为可以用一支测温球由吸饱了水的灯芯绳包住的温度计来进行测温，用普通温度计测得的空气的实际温度称为干球温度（其球泡裸露），湿球温度计其球泡用吸饱了水的灯芯绳包住。湿球温度、干球温度和用于蒸发的空气的湿度之间有一种函数关系，因此，可通过测定湿球温度、干球温度来测定空气的湿度。也可用湿度图求得。只要物料表面仍有自由水的液膜存在，物料表面的温度就等于空气的湿球温度。测定空气的湿球温度对测定物料表面的温度非常重要。在恒速干燥阶段，由于物料表面的温度等于空气的湿球温度，而在降速阶段，物料表面的温度不等于空气的湿球温度。

（2）湿度与相对湿度湿度（humidity，H）：系指单位质量干空气带有的水蒸汽的质量。相对湿度（Relativehumidity，RH）：是指在一定总压及温度下，湿空气水蒸气分压与饱和空气中水蒸气分压之比的百分数，常用RH%表示。3．物料中水分的性质（1）平衡水分和自由水分根据物料中所含水分能否干燥除去划分为平衡水分和自由水分。平衡水分系指在一定空气状态下（一定温度、湿度等）物料表面产生的水蒸气分压与空气中水蒸气分压相等时物料中所含的水分，平衡水分是干燥所除不去的水分。值得注意的是，不同物料在相同空气条件下的平衡水分不同，同种物料在不同空气条件下的平衡水分不同，各种物料的平衡水分随相对湿度的增加而增加。自由水分系指物料中所含大于平衡水分的那部分或称游离的水分，即在干燥过程中能除去的水分。(2)结合水分和非结合水分根据物料中水分除去的难易程度不同，把物料中的水分分为结合水和非结合水。结合水主要指存在于细小毛细管中的水分和细胞中的水分。结合水和物料的结合比较紧，难以从物料中去除。非结合水指存在于物料表面、粗大毛细管中和物料孔隙中的水分。非结合水和物料的结合力很弱，较易除去。可见，物料的总水分=结合水+非结合水=平衡水分+自由水分。非结合水为自由水分的一部分，平衡水分是结合水的一部分，就是说，结合水的一部分是可以通过干燥阶段除去的。结合水分仅与物料性质有关，与相对湿度无关，而平衡水分的多少与物料的性质和空气态有关。P145图4-39为非西丁的平衡含水量曲线（20℃测定），如非那西丁的含水量为7%，在相对湿度=20%，t=20℃的空气中干燥，由图可查到：①结合水分=3%；②非结合水分=4%；③平衡水分=0.4%；④自由水分=6.6%。（二）干燥器的物料衡算1．物料中含水量的表示方法（1）以湿品计算（湿基含水量）W（2）以干品计算（干基含水量）可见，干基含水量的分母是不变的，而湿基含水量的分母是变化的。因此，在干燥计算中，常采用干基含水量，但湿基含水量的方法比较方便，工业生产中使用较多。W和X可以换算，其换算公式如下：推导：1．水分蒸发量（W，Kg/s）与空气消耗量（L，Kg干空气/s）G1—表示湿物料总质量（被干燥物料量），其干基含水量为X1，湿基含水量为W1。G2—表示干燥后的物料质量，其干基含水量为X2，湿基含水量为W2。G—代表绝干物料量。那么，（1）其中，（2）推导：所以，同理，把（2）代入（1）式，水分蒸发量W例：有一干燥器每小时处理1000Kg物料，被干燥物料的水分由30%减至0.5%（湿基），试求：（1）水分蒸发量（Kg/s）（2）物料在干燥前后的干基含水量（3）物料在干燥前后绝干物料量解：W1=30%，W2=0.5%被干燥的物料量（由小时换算成秒）（1）水分蒸发量（2）（3）空气消耗量（Kg干空气/s）空气湿度H1（Kg水汽/Kg干空气）变为H2时，水分蒸发量等于空气中水分增加量空气消耗量（三）．干燥速率在单位时间、单位干燥面积上被干物料所汽化的水分量为干燥速率u(Kg/m2s)(物料干基含水量的变化)A—被干燥物料的干燥面积（m2）dt—干燥时间（s）dW—在干燥时间内水分的蒸发量(Kg)负号—表示物料中的含水量随干燥时间的增加而减少。干燥速率曲线（1）恒速干燥阶段恒速干燥阶段，物料中水分含量较多，物料表面的水分汽化扩散到空气中时，内部水分可及时补充到表面，干燥速率取决于水分在表面的汽化速率，而与物料的湿含量无关。主要受外部条件的影响，其强化途径多从外部着手：①提高空气的温度t或降低空气的湿度H（或P）以提高传热和传质推动力，有利于干燥过程的加快。②改善物料与空气的接触情况，提高空气的流速使物料表面气膜变薄，减少传热和传质的阻力，提高干燥速率。（2）降速干燥阶段降速干燥阶段水分含量很低，物料内部水分向表面的移动已不能补充表面的汽化水分，干燥速率降低。这时干燥速率主要有扩散速率决定，其强化措施主要从物料本身考虑。①提高物料的温度，促进内部水分向表面扩散。②改变物料的分散程度。一般来说，在非结合水蒸发以后，进入降速干燥阶段，在降速干燥阶段主要去除部分结合水，因为结合水是较难除去的，所以降速阶段的干燥速率是比较慢的。（四）水分测定按药典方法测定，常用干燥失重测定法。测定微量水分采用甲苯法。（五）干燥方法与设备1、厢式干燥器在干燥器内设置多层支架，在支架上放置料盘，空气以水平方向通过物料表面进行干燥，如烘箱、烘房。厢式干燥器设备比较简单，在制剂生产中广泛应用，但劳动强度大，热量消耗大。2、流化床干燥器（沸腾干燥器）主要部件为多孔气体分散板。传热空气自下而上通过松散的粒状或粉末状物料层形成流化状态而进行干燥，也叫沸腾干燥器。流化干燥速率比较快，适宜于热敏性物料，但不适于含水量较高，易粘结成团的物料，流化干燥器在片剂、颗粒的干燥中得到广泛应用。3、喷雾干燥器同喷雾制粒，干燥时间短，对热敏性物料非常合适，干燥制品多为空心颗粒，溶解性较好。4、红外干燥器红外干燥器是利用红外辐射元件所发出来的红外线对物料进行直接加热的一种干燥方法。由于红外干燥中能量是通过辐射而传递的，所以也称辐射加热干燥。红外线干燥器特别适用于大面积物料表面的干燥。由于物料表面和内部的物质分子同时吸收红外线，故受热均匀。缺点是电能消耗较大。5、微波干燥器微波干燥器属于介电加热干燥，其特点是干燥速度快，受热均匀，对含水物料的干燥特别有利。六、整粒与混合在上述的干燥过程中，某些颗粒可能发生结块和粘连，一般采用过筛的办法整粒，所用筛网要比制粒时的筛网稍细一些，整粒完成后，向颗粒中加入润滑剂（外加的崩解剂亦在此时加入），然后置于混合简内进行“总混”。如果处方中有挥发油类物质，可先从干颗粒内筛出适量细粉，吸收挥发油，然后再与干颗粒混匀。如果处方中主药的剂量很小或对湿、热很不稳定，则可先制成不含药的空白干颗粒，然后加入主药（为了保证混合均匀常将主药溶于乙醇喷洒在干颗粒上，密封贮放数小时后压片），这种方法常称为“空白颗粒法”。七、压片

（1）片重的计算①按主药含量计算片重：应对颗粒中主药的实际含量进行测定，然后按照下面的公式片重=每片含主药量（标示量）/颗粒中主药的百分含量（实测值）②按干颗粒总重计算片重：在药厂中，已考虑到原料的损耗。片重=干颗粒重+压片前加入的辅料量/预定的应压片数217

（二）、压片设备1、压片机主要结构：①加料器—加料斗、饲料器；②压缩部件—上、下冲和模圈；③各种调节器—压力调节器、片重调节器、推片调节器。218

压力调节器连在上冲杆上，用以调节上冲下降的深度，下降越深，上、下冲间距越近，压力越大，反之则小。片重调节器连在下冲杆上，用以调节下冲下降的深度，下降越深，从而调节模孔容积而控制片重。推片调节器连在下冲，用以调节下冲推片时抬起的高度，使恰好与模圈的上缘相平，由饲料器推开。219

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单冲压片机的产量约80~100片/分，最大压片直径12mm，最大填充深度11mm，最大压片厚度6mm。多用于新产品试制。221

旋转压片机主要工作部分有：机台、压轮、片重调节器、压力调节器、加料斗、饲料器、吸尘器、保护装置等。机台分三层，上层装有若干上冲，在中层对应的位置上装着模圈，在下层对应的位置上装着下冲。压片过程：填充→压片→推片。

多冲旋转式压片机工作过程示意图223

旋转压片机按冲数分有16冲、19冲、27冲、33冲、55冲、75冲等。按流程分单流程和双流程两种。单流程仅有一套上、下压轮，旋转一周每模孔仅压出一个药片。双流程有两套压轮、饲料器、刮粉器、片重调节器、压力调节器等，均装于对称位置，中盘旋转一周每副冲压制两个药片。

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旋转压片机的优点：①饲粉方式合理，片重差异小；②由上、下冲同时加压，压力分布均匀；③生产效率高等，如55冲生产能力可达50万片/小时。225

（三）片剂压缩特性的评价方法

评价片剂的压缩特性的最常用的方法有硬度与抗张强度、脆碎度、弹性复原率等。1、硬度与抗张强度Ts硬度(hardness)是片剂的径向破碎力(kN)，常用孟山都硬度计、硬度计测定。抗张强度(tensilestrength，Ts)是表示单位面积的破碎力(kPa或MPa)。Ts=2F/(πDL)式中，F—将片剂径向破碎所需的力，kN；D—片剂的直径，m；L—片剂的厚度，m。226

2、脆碎度(breakage，Bk)脆碎度反映片剂的抗磨损震动的能力，也是片剂质量标准检查的重要项目，常用Roche脆碎度仪测定。方法：20片除去表面附着细粉，称重，置于转鼓内，以25r/min转动4min，取出片剂称重，按下式计算Bk：Bk=(试验前片重-试验后片重)/试验前片重×100%通常以脆碎度<0.8%为合格。228

3、弹性复原率(elasticrecovery，ER)弹性复原率是将片剂从模中推出后弹性膨胀引起的体积增加值和片剂在最大压力下的体积之比。ER=(V-V0)/V0=(H-H0)/H0式中，V、H分别表示膨胀后片剂的体积和高度；V0、H0分别表示最大压力下(膨胀前)片剂的体积和高度。一般片剂的弹性复原率在2-10%。（四）片剂压缩成型性的影响因素

1.物料的压缩成型性任何物质都兼有一定的塑性和弹性，若其塑性较大，则称其为可压性好，压缩时主要产生塑性变形，易于固结成型；若弹性较强，则可压性差，即压片时所产生的形变趋向于恢复到原来的形状，致使片剂的结合力减弱或瓦解，发生裂片和松片等现象。

2．药物的熔点及结晶形态药物的熔点较低有利于“固体桥”的形成，片剂的硬度大，但熔点过低，压片时容易粘冲。立方晶系的结晶对称性好、表面积大，压缩时易于成型。鳞片状或针状结晶容易形成层状排列，所以压缩后的药片容易分层裂片，不能直接压片。树枝状结晶易发生变形而且相互嵌接，可压性较好，易于成型，但缺点是流动性极差。3．粘合剂和润滑剂

一般而言，粘合剂的用量大，片剂愈易成型，但应注意避免硬度过大而造成崩解、溶出的困难。润滑剂在其常用的浓度范围以内，对片剂的成型影响不大，但由于润滑剂往往具有一定的疏水性（如硬脂酸镁），当其用量继续增大时，会过多地覆盖于颗粒的表面，使颗粒间的结合力减弱，造成片剂的硬度降低。4．水分

颗粒中含有适量的水分或结晶水，有利于片剂