抗菌药物合理应用临床问题(新修)

抗生素合理应用的

若干临床问题复旦大学附属中山医院何礼贤提纲如何正确实施经验性抗生素治疗？何时需要联合用药？如何制定给药方案？疗程怎样算合理？应对MDR如何评价和定位碳青霉烯类抗生素？什么是经验性治（empirictherapy）某类（种）感染病原谱及其流行病学分布规律临床病情严重程度免疫状态用药限制因素（肝、肾功能）•••抗生素知识当地耐药情况循征医学证据根据下列资料综合分析而拟定的治疗，决非个人经验脓毒症低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者：存活率79.9%脓毒症低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治疗:6h黄金时间

CritCareMed2006;34:1589–1596Mortalityrisktime如何实施经验性治疗？两个评估：1.病原体及其耐药性（流行病学、相关危险因素）2.病情严重程度两个参考1.指南2.所在医院、地方的资料提纲如何正确实施经验性抗生素治疗？何时需要联合用药？如何制定给药方案？疗程怎样算合理？应对MDR如何评价和定位碳青霉烯类抗生素？联合抗生素治疗的适应症

协同、相加作用

防止耐药性的產生(?)

多种細菌感染

严重感染症的经验性疗法联合抗生素治疗可能的弊端

增加耐药性

增加毒性

拮抗作用

增加花費

联合与单药治疗的随机试验◆参加中心:美、加28个ICU.病例数：740例疑诊VAP患者.◆方法:美罗培南1.0q8h+环丙0.4q12hVs美罗培南1.0q8h◆

结果:d28病死率RR1.05;95%CI0.78-1.42;P=0.74

住ICU时间住院总时间临床和细菌学反应率NS

细菌耐药率艰难梭菌出现率

◆亚组分析(铜绿,不动,MDR-GNB)

细菌清除率61.9%Vs29.9%,P=0.05

临床有效率NS

◆

结论:

1.低危、难治性GNB:单药与联合治疗结果相似;2.高危、难治性GNB:联合治疗可以获得较好细菌学和临床疗效.

WeisteinRA.2008ICAAC/IDSA联合治疗推荐意见敏感菌感染：单药耐药菌感染：单药或联合MRSA：大多单药ESBL：单药（碳青霉烯类）XDR：联合NF-GNB：联合CAP：争议（同时覆盖支原体/衣原

体？）HAP/VAP：联合（早发可以单药）AMG:toxicitybydaysoftherapy提纲如何正确实施经验性抗生素治疗？何时需要联合用药？如何制定给药方案？疗程怎样算合理？应对MDR如何评价和定位碳青霉烯类抗生素？脓毒症改变PK和PD体外循环急性肾衰竭者，药物清除率改变，分布容积增加血浆药物浓度如果药物剂量不随之改变–非最佳的治疗方案!非最佳的临床结局毛细血管渗漏和/或蛋白结合力改变脓毒症心输出量增加清除率增加表观分布容积增加低血浆药物浓度器官功能正常表观分布容积不变正常的血浆浓度终末期器官功能障碍（如肾脏、肝脏）清除率降低高血浆药物浓度提纲如何正确实施经验性抗生素治疗？何时需要联合用药？如何制定给药方案？疗程怎样算合理？应对MDR如何评价和定位碳青霉烯类抗生素？CAPwithLevofloxacinTreatmentClinicalandMicrobiologicResults**Patientsevaluableat7-to14-dayposttherapyvisit†Clinicalsuccessincludescured+improvedPatients(%)92.4n=19891.1n=19293.2n=10392.4n=92DunbarLM,,RGWunderink,MPHabibetalClinInfectDis.2003;37:752-760..MicrobiologicEradicationClinicalSuccess†10090080701020SymptomResolutionat3DaysClinicallyEvaluablePopulationsTennenbergAM,etal.Presentedat99thAmericanThoracicSocietyInternationalConference,

May16-21,2003,Seattle,Washington.Abstract2452. Characteristic750mg(198)500mg(192)Fever(symptoms)Fever(measured)PurulentsputumDyspnea67.4%49%41%35%54.6%36%31%28%P=.006P=.027P=.059P=.132●轻中度CAP相同药物和相同剂量方案不同疗程的RCT研究：

*5项（其中1项为双盲研究），共913例（52~510）;*药物和疗程设计分别是：头孢呋辛7dVs10d、头孢曲松5dVs10d、泰利霉素5dVs7d、阿莫西林3d（静脉给药）Vs8d（静脉3d+口服5d）和吉米沙星5dVs7d;*结果：短程治疗与长程治疗在临床治愈率、细菌清除率、

复发率、不良反应发生率和病死率等指标上均无差异。●轻、中度CAP不同药物、不同疗程的RCT研究：

*主要是阿奇霉素短程治疗（3d、5d和高剂量2克单剂治疗）与其他大环内酯类（红霉素、罗红霉素、克拉霉素）10d（有1项为8d）和左氧氟沙星（7d）的比较，计有7项；另吉米沙星7dVs阿莫西林/克拉维酸10d和泰利霉素5或7d对克拉霉素10d各1项，合计9项共2361例。*结果：确认短程治疗与长程治疗一样有效。PinzoneMR,eScientificWorldJournal,2014,./10.1155/2014/759138DimopoulosG。Drugs2008,68:1841–1854.LiJZ,AmerJMed2007,120:783–790.欧洲多中心随机研究(N=401)VAP抗生素治疗：8dVs16d疗程疗效相似；病死率18.8％Vs17.2％；复发率28.9％Vs26.0％。但是，铜绿假单胞菌等非发酵菌例外。JAMA2003;290:2588疗程和累积存活率01020304050600.00.81.015-day8-day存活概率

复发患MDR菌的出现支气管镜检查后天数42.1%62.3%020406080%“8-day”(n=197)“15-day”(n=204)p=0.038需要参考

病原体:如MRSA、非发酵菌疗程2-3周病情严重程度和病程（急、慢性）宿主免疫状态感染部位：心内膜炎、骨髓炎需要数月为避免耐药，应尽可能缩短疗程

抗菌治疗的疗程Don’toveruseantibiotictherapyinpatientswithpulmonaryinfiltrates

Superinfectionresistance 14 38 0.017MRSA 5 14 Candidaspp.8 14Pseudomonasaeruginosa 8 16VariableShort-course(Study)(%)Longcourse(Control)(%)p-valueSinghetal.AmJRespirCritCareMed2000;162:505–511

Overtreatmentwithantibiotics-higherratesofantibioticresistanceandsuperinfectionsMRSA=methicillin-resistantStaphylococcusaureusAntibiotictherapy提纲如何正确实施经验性抗生素治疗？何时需要联合用药？如何制定给药方案？疗程怎样算合理？应对MDR如何评价和定位碳青霉烯类抗生素？产ESBL肠杆菌是院内感染的主要耐药菌G-菌是导致院内感染的主要致病菌，占71.6%G-菌以肠杆菌最为常见，其次为不动杆菌属及铜绿假单胞菌数据来自2010年CHINET耐药监测结果我国耐药形式严峻，耐药G-菌检出率高检出率(%)产ESBL大肠埃希菌产ESBL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌**在G-菌中的检出率朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329Extended-spectrumβ-lactamasesinGramNegativeBacteria

需要关注：a)misuseofcarbapenemsinuncomplicatedcaseswillresultincarbapenemresistance.b)uncomplicatedinfectionslikenon-bacteremicurinarytractinfectionscanbemanagedwithavarietyofantibiotics,dependingontheirsusceptibility.c)amongthesecarbapenemsarethedrugsofchoiceforseriousinfectionswithESBLproducers.Imipenemandmeropenemarepreferredinnosocomialinfections,whileetrapenamispreferredincommunity-acquiredinfections.RawatD，JGlobInfectDis.2010；2(3):263–274.国家抗微生物治疗指南:ESBLs

菌种首选次选备注产ESBLs肠哌拉西林/他唑巴坦，头孢美唑，亚胺培南/西司他杆菌科细菌头孢哌酮/舒巴坦,头孢米诺，汀、美罗培南、厄他培南头孢西丁帕尼培南/倍他隆治疗有效；体外敏感的环丙沙星、头孢他啶、头孢吡肟临床可能有效。人民卫生出版社，1912年12月。P.63MDR-GNB抗菌治疗

菌株株首选备选说明鲍曼不动杆菌多粘菌素+亚胺/美罗培南多粘菌素+利福平米诺环素铜绿假单胞菌多粘菌素+碳青霉烯多粘菌素雾化吸入嗜麦芽..单胞菌TMP-SMZ替卡西林-克拉维酸产ESBL肠杆菌碳青霉烯可用高剂量头孢吡圬尿路感染：磷民俗、呋喃妥因

产碳青霉烯霉多粘菌素+碳青霉烯多粘菌素+利福平GNB热病（43rd-ed）2013产ESBL肠杆菌感染：碳青霉烯类单药治疗

碳青霉烯类治疗产ESBL肺炎克雷伯菌血流感染(菌血症)患者14天死亡率最低PatersonDLetal.ClinInfectDis2004;39:31-7.14天死亡率(%)碳青霉烯类氟喹诺酮类头孢菌素类内酰胺/

内酰胺酶抑制剂(n=27)(n=11)(n=5)(n=4)XDR-GNB感染的治疗

2013年CHINET:XDR-GNB分离率（%）年份铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌肺炎克雷伯杆菌20020091.717.01.820101.721.03.820111.821.22.320121.517.64.220132.014.62.3中国抗感染与化疗杂志2014,14（5）：365-374两药联合三药联合舒巴坦或其合剂为基础的联合：

（头孢哌酮/舒巴坦或氨苄西林/舒巴坦）+替加环素

（头孢哌酮/舒巴坦或氨苄西林/舒巴坦）+多西环素

舒巴坦+碳青霉烯类替加环素为基础的联合：

替加环素+（头孢哌酮/舒巴坦或氨苄西林/舒巴坦）

替加环素+碳青霉烯类

替加环素+多粘菌素多粘菌素为基础的联合：

多粘菌素+碳青霉烯类

多粘菌素+替加环素

头孢哌酮/舒巴坦+

替加环素+碳青霉烯类

头孢哌酮/舒巴坦+

多西环素+碳青霉烯类

亚胺培南+利福平+

（多粘菌素或妥布霉素）XDR鲍曼不动杆菌感染的治疗方案推荐

（XDR-GNB感染诊治与防控专家共识2014）XDR铜绿假单胞菌感染的治疗方案推荐（XDR-GNB感染诊治与防控专家共识.2014）两药联合三药联合多粘菌素为基础的联合：

多黏菌素+抗PAβ内酰胺类

多粘菌素+环丙沙星

多粘菌素+磷霉素抗PAβ内酰胺类为基础的联合：

抗PAβ内酰胺类+氨基糖苷类

抗PAβ内酰胺类+环丙沙星

抗PAβ内酰胺类+磷霉素环丙沙星为基础的联合：

环丙沙星+抗PAβ内酰胺类

环丙沙星+氨基糖苷类双β内酰胺类联合：

头孢他啶+哌拉西林他唑巴坦

头孢他啶+头孢哌酮舒巴坦

氨曲南+头孢他啶

氨曲南+哌拉西林他唑巴坦多粘菌素+抗PAβ内酰胺类+环丙沙星多粘菌素+抗PAβ内酰胺类+磷霉素多粘菌素静滴+碳青霉烯类+多粘菌素雾化吸入

对于以下情况，应该考虑使用碳青霉烯类晚发HAP疑有多药耐药菌感染，包括产ESBL和AmpC菌近期曾经住院治疗居住在疗养院近期使用过抗生素具有感染多药耐药菌的危险因素以往抗生素治疗失败碳青霉烯类治疗的适用情况MarinHKollef.AppropriateEmpiricAntimicrobialTherapyofNosocomialPneumonia:TheRoleoftheCarbapenems.RespiratoryCare,2004,49(12):1530-1541１．预后预测因素２．肺炎重症度因素轻症组（A组）中度组（B组）重症组（C组）CTRXSBT/ABPCPAPM/BPTAZ/PIPCIPM/CSMEPMCFPM±CLDMCAZ＋CLDM或CPFX＋SBT/ABPC替代药物：CTX替代药物：BIPM、DRPM替代药物：CPR、CZOP替代药物：AZT、SBT/CPZ、PZFX、CLDM・・・・・・B组＋AMK＋CPFX替代药物：PZFX、GM、TOB、ISP不符合符合3項2項日本指南：HAP严重程度分类（组）及抗菌药物选择①I（免疫缺陷）：恶性肿瘤或免疫功能低下②R（呼吸功能）：为保持SpO2＞90％，应使FiO2＞35％。③O（意识状态）：意识水平的下降④A（年龄）：男性大于70岁，女性大于75岁⑤D（脱水）：少尿或脱水①CRP≧20mg/dL②胸部X线阴影部分超过一侧肺的2/3怀疑与绿脓菌相关时，归于B组3.特殊状态①免疫抑制②机械通气③吸入Respirol.2009；14（ssuppl2):s1-s71亚洲共识：HAP分类及病原特点

...45...肺炎链球菌流感嗜血杆菌MSSA或MRSA肠杆菌属肺炎克雷伯菌,大肠埃希菌铜绿假单胞菌不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌住院时间（天）IDSA/ATSHAP治疗指南MRSA革兰阴性肠杆菌，如肺炎克雷伯菌