课件-药理5内分泌甲状腺

甲状腺激素及抗甲状腺药

ThyroidHormoneandAntithyroidDrugs高慧第一节甲状腺激素（T3、T4）第二节抗甲状腺药3第一节甲状腺激素（T3、T4）甲状腺（20～30g）：是人体最大的内分泌腺,位于气管上端两侧，甲状软骨下方，左右两叶，中间由峡部相联，呈“H”形。基本结构单位：甲状腺腺泡滤泡细胞滤泡旁细胞胶质毛细血管红细胞5第一节甲状腺激素（T3、T4）上皮细胞滤泡旁细胞腺泡腔甲状腺激素的合成与释放甲状腺激素储存降钙素甲状腺腺泡甲状腺激素维持机体正常代谢、促进生长发育所必需的激素1891年,英国医生Murray首次用绵羊甲状腺提取物治疗粘液性水肿（myxedema,甲减）。甲状腺激素包括甲状腺素T4Thyroxine

三碘甲状腺原氨酸T3triiodothyroxine7【构效关系】甲状腺素的代谢T3与T4都有多条代谢通路，包括脱碘，切开，接合，氧化或脱羧（主要在肝脏）甲状腺激素甲状腺素（四碘甲腺原氨酸，T4）三碘甲腺原氨酸（T3）T3作用快而强，T4作用慢而弱占分泌总量的90%以上活性比T4约大5倍腺细胞摄碘能力很强:人体每天摄碘的1/3进入甲状腺.甲状腺含碘总量为800μg,为全身含碘总量的90%.钠/碘转运泵将碘离子运入滤泡细胞。2.碘离子离开滤泡细胞，在甲状腺过氧化酶的作用下被活化。3.活化碘被连接到甲状腺球蛋白的赖氨酸残基上。4.碘化酪氨酸接合形成连接在甲状腺球蛋白上的T4,

T3。5.滤泡细胞通过胞吞作用将碘化TG摄入细胞。6.在滤泡细胞的溶酶体中，T3，T4被从TG上分离。7.T3,T4被释放进入循环。合成与储存浓集过氧化酶甲状腺球蛋白酪氨酸残基(TG)一碘酪氨酸（MIT）二碘酪氨酸（DIT）过氧化酶过氧化酶MIT/DITT3/T4滤泡腔+IoI-滤泡碘泵储存TGTG活化缩合Na+-I-同向转运体及甲状腺滤泡细胞碘转运示意图甲状腺激素分泌调节TRH:促甲状腺激素释放激素TSH:促甲状腺激素14甲状腺激素的生理作用诱导胚胎期神经因子合成促进神经元分裂和突起的形成促进胶质细胞和髓鞘的生长刺激骨化中心发育，使软骨骨化，促进长骨和牙齿的生长甲亢患者BMR增高，喜凉怕热，极易出汗甲低患者BMR降低，喜热恶寒CNS兴奋性降低,记忆力减退等组织间隙有大量粘多糖沉积而引起水肿甲亢时，餐后血糖迅速升高甚至出现糖尿，但随后又快速降低甲亢患者血液胆固醇含量低于正常15【作用机制】先天性甲状腺功能减低症呆小病克汀病由于先天因素，使甲状腺激素合成不足，导致小儿代谢低下、生长发育迟缓、智力发育障碍。国内统计占出生婴儿1/7000-8000典型症状生长发育障碍特殊面容体态智能低下生理功能低下126cm80cm生长发育障碍7岁6月地方性克汀病注：18岁患者与同龄女性身长的比较。下肢比躯干短，智力低下，反应迟钝，聋，哑，舌大，腹大，基础代谢低，呼吸、心跳缓慢，体温低。特殊面容黏液性水肿以皮肤内散在或弥漫性黏蛋白沉积和显微镜下胶原破碎为特征的代谢障碍性疾病。黏蛋白:由成纤维细胞产生,存在于基质内，具有很强的吸湿性,能够结合其自身体积1000倍的水分。典型症状：汗少怕冷，疲困，体重增加，智力减退；面部表情淡漠，面颊及眼睑水肿面色苍白；皮肤呈象牙色，干燥粗糙，脱屑而增厚，尤以手臂、大腿明显；有非凹陷黏液水肿高TSH水平刺激成纤维细胞粘液性水肿单纯性甲状腺肿由甲状腺非炎性或肿瘤性原因阻碍甲状腺激素合成而导致的代偿性甲状腺肿大。不伴有甲亢或甲减的表现，甲状腺呈弥漫性或多结节性肿大。1、口服易吸收：T4：生物利用度50-75%,且较不稳定；T3：95%左右。2、血浆蛋白结合率高：

T3和T4均高达99%以上。T3游离量为T4的10倍，作用快而强，t1/2为2天，维持短；T4作用慢而弱，t1/2为5天，维持时间长。3、肝、肾线粒体内脱碘,肾排泄。4、可通过胎盘和进入乳汁。【体内过程】乳汁中的碘化物是血浆中的10倍

T3

T4

生物利用度50~75%90~95%

作用

快、强

弱、长

游离量0.3%0.03%

t1/21天6~8天【体内过程】常见的T4,T3药物：左甲状腺钠片（LevothyroxineSodium），三碘甲状腺原氨酸钠（Liothyronine）。亦有T3,T4混合剂型（复方甲状腺素，liotrix）。较老的剂型来自脱水的动物甲状腺，其含有T3及T4，但生物活性波动很大，不如纯品。【临床应用】1、呆小病(cretinism)胎儿或幼儿小量开始，终身治疗。2、黏液性水肿(myxedema)垂体功能低下：宜先给糖皮质激素，再用甲状腺制剂。黏液性水肿昏迷：静注大剂量T3，同时给予氢化可的松;也可用T3片剂研碎后加水鼻饲。3、单纯性甲状腺肿(simplegoiter)

口服甲状腺片，缺碘所致者常与碘剂合用。【临床应用】4、不典型及亚临床型甲状腺功能减退症多见于慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲亢术后或药物治疗后，由TSH测定(升高)或TRH兴奋试验(呈过度反应)确诊。5、T3抑制试验：用于高摄碘率者的鉴别诊断：

T3抑制50%：单纯性甲状腺肿

T3抑制50%：甲状腺功能亢进。【临床应用】协助诊断甲低病变部位29【不良反应】甲状腺功能亢进症状：心悸，手震颤，多汗，兴奋，失眠，重者呕吐，腹泻，发热，体重减轻；可诱发心绞痛，心力衰竭或心律失常。宜用受体阻断剂对抗，并停用甲状腺激素。甲状腺毒症(thyrotoxicosis)是指由于甲状腺本身或甲状腺以外的多种原因引起的甲状腺激素增多，造成机体各系统的兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的疾病的总称。甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism，简称甲亢)，是指甲状腺本身的病变引发的甲状腺毒症。其病因主要是弥漫性毒性甲状腺肿(Graves病)、多结节性毒性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤(Plummer病)。第二节抗甲状腺药Graves病的病因尚不十分清楚，约15%的患者亲属有同样疾病。许多研究认为Graves病是一种自身免疫性疾病(autoimmunedisease)。由于免疫功能障碍可以引起体内产生多淋巴因子和甲状腺自身抗体(甲状腺刺激免疫球蛋白，thyroid-stimulatingimmunoglobulin,TSI)，抗体与甲状腺细胞膜上的TSH受体结合，刺激甲状腺细胞增生和功能增强。怕热多汗多食消瘦心慌手抖眼突甲肿甲亢症状33第二节抗甲状腺药定义：用以治疗甲状腺功能亢进，暂时或长期控制症状的药物。目前常用的有硫脲类碘及碘化物放射性碘受体阻断药34一、硫脲类硫氧嘧啶类——甲硫氧嘧啶（MTU）、丙硫氧嘧啶（PTU）咪唑类——甲巯咪唑（他巴唑）、卡比马唑【体内过程】1、口服吸收迅速：2h血浓度达峰值；2、生物利用度(80%)与蛋白结合率均高(75%)；3、分布广，以甲状腺浓集较多；易进入乳汁和胎盘；4、肝代谢，作用维持短，一次给药6-8h，须8h给药一次。一、硫脲类36一、硫脲类【药理作用】抑制甲状腺激素的合成抑制过氧化酶，阻止酪氨酸碘化及缩合不抑制激素的释放，不拮抗激素的作用对已合成的甲状腺素无效PTU抑制外周组织的T4转变为T3，可作为重症甲亢和甲状腺危象首选药免疫抑制作用：降低血中甲状腺刺激免疫球蛋白(TSI)长期使用：反馈性增加TSH→腺体代偿性增生、增大、充血、压迫症状血液中碘化物碘泵甲状腺细胞

过氧化物酶活性碘TG上的酪氨酸残基MITDIT

过氧化物酶DITT3T4滤泡腔胶质

蛋白水解酶血液T3T4硫脲类作用机制T4外周组织脱碘酶需待已合成T4及T3耗竭后才生效，2～3周症状缓解，1～3月基础代谢率恢复正常迅速降低血清T3水平——缓解甲状腺危象抑制

抑制抑制【临床应用】1、甲亢内科治疗：轻症或不宜手术和放射性碘治疗的中、重度甲亢放射性碘治疗的辅助治疗。2、甲亢术前准备：使甲状腺功能控制在正常水平，减少麻醉和手术合并症，及术后发生甲状腺危象。易致腺体增生，手术易出血术前两周加服大剂量碘剂。一、硫脲类3、甲状腺危象辅助治疗：

甲亢因感染,外伤,手术,情绪激动等应激状态大量T3和T4突然释放入血高热，心衰，肺水肿，水电解质紊乱等而死亡。

大剂量碘剂抑制T3和T4释放。合用硫脲类阻断新激素的合成。一、硫脲类【不良反应】发生率3～12%。丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑少；甲硫氧嘧啶较多。1、过敏反应（最常见）：皮疹，瘙痒，发热，少数可见剥脱性皮炎。2、甲状腺肿或甲状腺功能减退：3、消化道反应：厌食，呕吐，腹痛，腹泻。4、白细胞减少和粒细胞缺乏（最严重）。一、硫脲类【药理作用】1、小剂量碘:合成甲状腺激素的原料,促进激素合成。2、大剂量碘(≥6mg/d)：降甲状腺素水平（Wolff-Chaikoffeffect）(1)抑制释放：抑制蛋白水解酶T3和T4与TG解离↓;。(2)抑制合成：抑制过氧化物酶酪氨酸碘化和偶联↓;(3)抑制TSH作用:拮抗TSH促进T3和T4释放之作用；使腺体缩小，血管增生减轻，质地变韧--更便于手术；(4)作用自限性用药2周后→腺泡摄碘能力↓→抗甲状腺作用消失，甲亢症状复发甚至加重→不能单用。二、碘和碘化物碘化钾、碘化钠(liquoriodineco.)或复方碘溶液(卢戈氏液Lugol’ssolution)甲状腺的自身调节示意图聚碘作用血碘水平(mmol/L)1.010.0高碘阻断现象【临床应用】1、单纯性甲状腺肿：缺碘地区食盐中添加万分之一或十万分之一碘化钾或碘化钠

早期患者：口服碘化钾或复方碘溶液(0.1-0.5ml/日)；2、甲状腺术前准备：

先用硫脲类控制病情，术前2周给予大剂量碘剂,使腺体缩小变韧，血管增生减轻，便于手术。3、甲状腺危象：碘化钾0.5g加到10%葡萄糖溶液中静脉滴注;

或复方碘溶液(碘5%,碘化钾10%)3.6ml口服。4、减轻放射性碘对甲状腺的损害。二、碘和碘化物核事故时，主要的放射性污染之一为放射性碘，其摄入后，浓集于甲状腺，而其摄入量与血清稳定碘浓度成反比，因此每天给予80-100mg碘化物，可减少放射性碘的摄入，保护甲状腺。【不良反应】1、一般反应：呼吸道不适,眼结膜刺激症状等,停药可消退。2、过敏反应：用药后立即或几小时后发生，发热，皮疹，皮炎；亦可有血管神经性水肿，重者可有喉头水肿及窒息。3.诱发甲状腺功能紊乱：长期服用碘化物可诱发甲亢。可通过乳汁及胎盘，致新生儿甲状腺肿，孕妇及乳母慎用。

二、碘和碘化物三、放射性碘【化学】临床应用的放射性碘是131I，t1/2为8.1天。【药理作用】1、甲状腺高度摄碘131I被甲状腺浓集可产生射线(占99%)在组织射程仅2mm破坏甲状腺实质,而很少波及周围组织类似甲状腺次全切手术2、131I也可产生少量射线(占1%)可在体外测得作甲状腺摄碘功能测定用。【临床应用】1、治疗甲状腺功能亢进症：1）用于不宜手术或手术后复发

及硫脲类无效或过敏者2)须严格掌握适应症<20岁、孕妇乳母及肾功不良者不宜应用。2、甲状腺摄碘功能测定：甲亢时摄碘率较高，且摄碘高峰时间前移；甲减病人与此相反。三、放射性碘【不良反应】1、剂量过大可致甲状腺功能减退应严格掌握剂量，密切观察有无不良反应，如发生应补充甲状腺激素。2、重症病例剂量过大可致甲状腺危象：可能因从被破坏的腺体放出大量激素所致，宜先用其它抗甲状腺药控制病情，待BMR明显降低后再用放射性碘治疗。三、放射性碘四、-受体阻断剂【药理作用】1、阻断-受体，改善甲亢症状：可控制甲亢病人交感-肾上腺系统兴奋所致心率加快，心收缩力增强等症状，不干扰硫脲类对甲状腺的作用，作用迅速，但单用时作用有限，若与硫脲类合用则疗效迅速而显著。2、适当减少甲状腺激素的分泌：抑制5’-脱碘酶和5-脱碘酶，减少外周T4生成T3。【临床应用】1、控制甲亢症状：在硫脲类、放射性碘等疗效尚未显现前用作辅助治疗。甲状腺危象时静脉注射