抗真菌药临床应用

抗真菌药临床应用真菌感染包括浅表真菌感染和深部真菌感染。浅表真菌病侵犯人体皮肤角质层、毛发、指(趾)甲等浅部组织，其感染称为“癣”,如头癣、脚癣、股癣、花斑癣等。常用药物：醋酸、乳酸、水杨酸、灰黄霉素、制霉菌素、克念菌素、克霉唑、咪康唑、益康唑、联苯苄唑、酮康唑深部真菌感染累及皮肤(角质层以下)、粘膜、皮下组织，全身组织和器官的感染，如败血症、心内膜炎、脑膜炎、腹腔感染、肺部感染、尿路感染和眼内炎等。深部真菌病的病原条件致病性真菌－如念珠菌、隐球菌、曲菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌等属，在防御免疫功能低下者易获感染致病性真菌－如组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌等，感染多呈地区性流行深部真菌病目前存在的问题发病率上升病死率高(念珠菌40％，侵袭性曲菌病50－100％)念珠菌属中非白念株增多，耐药程度高少见的真菌感染增多(足根霉菌属、镰刀菌属等)诊断困难现有抗真菌药－品种少，毒性大，疗效不满意我院抗真菌药类别通用名给药途径级别多烯类两性霉素B制霉菌素静脉口服限制非限制三唑类氟康唑静脉,口服口服非限制,静脉限制伊曲康唑伏立康唑静脉,口服静脉,口服口服非限制,静脉限制口服限制,静脉特殊棘白菌素类卡泊芬净静脉特殊多烯类－两性霉素B特点抗菌谱广,多数真菌引起危重深部真菌感染的主要药物。半衰期长(24h)可1日1次用药。缺点对卡氏肺孢子虫无效，部分曲霉耐药；血药浓度相对较低；不易进入脑脊液。必要时可与氟胞嘧啶联合用药。配制静滴或鞘内时，均先以灭菌注射用水5ml配制25mg，用5%GS稀释（NS产生沉淀），滴速≤10mg/100ml，避光缓慢静滴≥6h，稀释后pH≥4.2。多烯类－两性霉素B不良反应

即刻反应寒战、高热、头痛、眩晕和血压下降。肾毒性、低钾症、贫血、血栓性静脉炎、室颤或心脏骤停、肝毒性等。用药前常给予解热镇痛药、抗组胺药和少量皮质激素密切复查血、尿常规及肝肾功能、血钾、心电图等。肾功能不全者需严格减量,必要时需作血药浓度监测。多烯类－两性霉素B用法用量包括静脉、鞘内、局部给药静脉：试验剂量1～5mg,每日或隔日＋5mg,直至0.5～0.7mg/(kg·d),光滑、克柔最高量1mg/(kg·d)。疗程一般1～3月,长至6～24月,累积量为2～4g。鞘内：首量0.05～0.1mg,每周2～3次,每次渐增至0.5mg,不超过1mg,总量约15mg。常加小量激素。局部用药：①气溶吸入5～10mg，浓度0.2%～0.3%；②超声雾化0.01%～0.02%，每次5～10ml，每日2～3次；③持续膀胱冲洗，每日以两性霉素B5mg加入1000ml灭菌注射用水中，按每小时注入40ml速度进行冲洗，共用5～10日。两性霉素B与其脂质体比较抗真菌作用与两性霉素B相同，剂量为常规制剂的3-5倍肾毒性低，即刻反应较轻，用前不需试验剂量 输药时间短30－60分钟，疗程中仍需监测肝、肾功能适应证：深部(系统性)真菌感染伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者经两性霉素B常规制剂治疗无效者制霉菌素对念珠菌属的作用较强。口服治疗念珠菌肠炎。用法：成人50～100万单位，tid；小儿每日5～10万单位/kg，分3～4次服。制霉菌素甘油剂外涂治疗口腔感染，栓剂治疗阴道感染。免疫缺陷者、长期应用广谱抗菌药的、及有严重原发基础疾病的患者间断短程口服5～7天,预防念珠菌全身感染。氟胞嘧啶特点：抗真菌谱窄,主要隐球菌属和念珠菌属。口服吸收完全，可进入脑脊液。适应症：较重感染,如隐球菌脑膜炎、念珠菌败血症、肺炎、尿感等。单用易产生耐药，宜与两性霉素B联合。用法用量：口服，一次1.0～1.5g，qid。为避免或减少恶心、呕吐，可遵医嘱。氟胞嘧啶注意事项血液病患者、肝功能减退者、孕妇慎用。定期检查血象。禁忌：肾功能不全者、严重肝病、对本品过敏者禁用。不良反应：比两性霉素B低，消化道反应、皮疹、骨髓抑制、肝毒性、致畸等。氟康唑临床应用：抗菌谱较窄，念珠菌、隐球菌引起的深部感染；粘膜念珠菌病；皮肤真菌病等。克柔和光滑天然不敏感。特点：①已为非中性粒细胞减少患者念珠菌血症的标准药物。

②血流动力稳定,未用唑类药物的轻.中度念珠菌血症可作为首选。③口服吸收完全(95%),口咽部、食管和阴道念珠菌病。④对脑脊液、眼玻璃体的高穿透性,可治疗中枢神经系统感染和念珠菌眼内炎。⑤主要经肾排出,尿浓度高,可作为念珠菌尿路感染的治疗药物不良反应：皮疹（剥脱性皮炎、渗出性多形红斑）；消化道反应；肝毒性，一过性转氨酶升高，肝毒性症状。定期检查肝功能。氟康唑注意事项：

①肝功能不全患者应慎用，肾功能受损患者，根据肌酐清除率≤50ml/min（未透析），负荷量不变，维持用量减50%。②静速≤10ml/min；静脉改为口服，不需改变剂量

③有潜在心律失常危险的患者需慎用，应用前必须严格纠正钾、镁和钙的异常。配伍禁忌：本类药物有QT间期延长和尖端扭转室速风险，禁止与延长QT间期和经过CYP3A4酶代谢的药物合用！如特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁等。伊曲康唑临床应用：抗菌谱广，曲霉菌、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌病、孢子丝菌病、芽生菌病等系统性真菌病。口服还用于真菌性皮肤病、角膜炎和口腔、阴道念珠菌病。不推荐用于尿路感染用法用量：静滴时须经过滤器，新鲜配制，静滴＞1h，口服宜空腹。前2天200mg,q12h,此后200mg,qd。静滴继以口服(口服液)200mgBid，禁忌证：肝肾功能不全慎用；肌酐清除率<30ml/min禁用；本类药物配伍禁忌不良反应：胃肠道反应、头痛、皮疹、肝酶增高等。长期可有低血钾、水肿、肝炎和脱发等症状。伏立康唑适应证：侵袭性曲菌病；足放线病菌属、镰刀菌病；非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症；对耐氟康唑严重侵袭性念珠菌感染；主要用于治疗患有进展性、可能威胁生命的感染。不推荐尿感剂量口服成人首日负荷维持<40kg6mg/kg(400mg),q12h,100mg,q12h>40kg6m/kg(400mg),q12h，200mg,q12h静滴6m/kg(400mg),q12h，200mg,q12h不良反应：视觉异常、发热、恶心，肝功能异常、呕吐、皮疹、头痛和幻觉等。注意事项：①肾功能轻度至重度减退者无需调整剂量，但肌酐清除率<50ml/min的患者，可发生赋形剂蓄积，宜口服给药。②大多数肝功能异常不需调整剂量，轻度到中度肝硬化者负荷剂量不变，维持剂量减半。

三种三唑类的特点比较氟康唑伊曲康唑伏立康唑抗真菌作用主要深部真菌非白念、曲菌大多耐药浅部及深部真菌曲霉、念珠菌、隐球菌深部真菌广谱曲霉、耐flu念珠菌、足放线病菌属和镰刀菌属给药途径口，静口，静口，静蛋白结合率(％)1199.858CSF，穿透性(％)60-80<1有效血药浓度适应证深部、白念，隐脑粘膜和食道感染深部曲菌(39％-70％)甲癣，不用于尿感治疗免疫缺陷患者中进行性的、可威胁生命的感染。不用于尿感用法用量第1天负荷400mg,qd之后维持200mg,qd前2天负荷200mg,q12h,之后维持200mg,qd第1天负荷6mg/kg,q12h之后维持4mg/kg,q12h不良反应胃肠道、头痛皮疹、肝(轻)胃肠道，肝视觉障碍、发热、恶心、皮疹、呕吐、寒战、头痛棘白菌素类抗真菌作用：对白念珠菌、热带、克柔、球拟酵母作用强对曲菌属、卡氏肺孢子虫具抑菌作用对隐球菌属、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌纲无效特点

①中性粒细胞减少念珠菌血症，近期有唑类使用史者首选②脑脊液、玻璃体穿透性差，尿排出少，不宜用于中枢神经系统及尿路的念珠菌属感染。③不良反应少。肾功能减退时不需调整剂量,肝功能减退时除卡泊芬净外亦不需调整剂量。④与其他抗真菌药无交叉耐药,给药后耐受性好卡泊芬净适应证：①经验性治疗中性粒细胞减少、伴发热病人的可疑真菌感染。②经其他药物治疗无效或不能耐受的侵袭性曲菌病。剂量：第1天70mg，qd，此后50mg，qd，静滴＞1h。每日最高剂量不超过100mg。不可用糖水稀释。

肝功能损害Child-Pugh7-9分，负荷不变，维持35mg，qd.Child-Pugh9分以上者不宜用。相互作用：不可与环孢素同用。与依非韦伦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平同时使用时，增加剂量70mg。与他克莫司合用时应监测其血浓度及调整剂量。米卡芬净适应证：由曲霉菌和念珠菌引起的下列感染：真菌血症、呼吸道真菌病，胃肠道真菌病剂量：曲霉病：成人50~150mg，qd念珠菌病：成人50mg，qd严重或难治性患者，根据情况可增至300mg注意事项：肝功能不全患者慎用。对新型隐球菌无效。应避免阳光直射。不良反应：少，可有发热、头痛、腹泻、静脉炎、肝酶增高，多不需停药。

隐球菌感染诊治专家共识引起人感染主要是新生隐球菌和格特隐球菌可感染任何组织脏器,中枢神经系统,肺和皮肤。表1HIV阴性患者隐球菌感染的抗真菌治疗方案肺部感染中枢神经系统感染皮肤感染无症状患者密切观察或氟康唑200-400mg/d,3-6个月初期诱导治疗，至少8周两性霉素B(0.5-1mg/(kg·d))联合氟胞嘧啶(100mg/(kg·d),分4次口服)巩固治疗，至少12周氟康唑200-400mg/d或伊曲康唑200-400mg/d局部感染氟康唑200-400mg/d,6-12月轻至中度症状、无其他系统累及患者氟康唑200-400mg/d,或伊曲康唑200-400mg/d,6-12个月隐球菌血症治疗同CNS感染重度症状患者及严重免疫抑制宿主治疗同CNS感染①如果不能应用口服唑类药物,或肺隐球菌病较重或呈进行性加重时,推荐两性霉素B,0.4-0.7mg/(kg·d),总量为1-2g。对肺部病灶局限、内科疗效不佳者，可考虑手术。②无法耐受AmBd,用AmB脂质体(3～4/(kg·d),ivgtt)。诱导治疗未使用氟胞嘧啶,或者曾中断,诱导治疗至少延长2周肺部感染中枢神经系统感染皮肤感染轻到中度氟康唑首剂400mg,后改为200mg，q12h;或伊曲康唑首剂400mg,后改为200mg,q12h,疗程为6-12月。重症或合并中枢感染隐球菌性脑膜炎治疗。①两性霉素B(0.7-1mg/(kg·d))联合氟胞嘧啶(100mg/(kg·d))诱导治疗2周,继用氟康唑(400mg/d)治疗至少10周,氟康唑200mg/d,终生维持。②两性霉素B(0.7-1mg/(kg·d))联合氟胞嘧啶(100mg/(kg·d))6-10周,氟康唑200mg/d,终生维持。③伏立康唑（第1天负荷6mg/kg,q12h，维持4mg/kg,q12h）与两性霉素B(0.5-0.7mg/(kg·d))加氟胞嘧啶(100-150mg/(kg·d))联合,2周后,停用伏立康唑,继续应用两性霉素B和氟胞嘧啶12周,氟康唑200mg/d,终生维持可选用两性霉素B+氟胞嘧啶、氟康唑或伊曲康唑治疗。局部病灶可手术切除后酌情使用抗真菌药。表2HIV阳性患者肺部与中枢神经系统隐球菌感染的抗真菌治疗方案若患者持续6个月以上CD4+T细胞计数>200/L,可以根据具体情况考虑停止抗真菌治疗特殊情况中枢神经系统感染、播散性感染没有氟胞嘧啶时诱导治疗AmBd(1mg·kg-1·d-1,ivgtt)，2周,或AmBd(0.7mg·kg-1·d-1,ivgtt)联合氟康唑(800mg/d,po),2周,序贯氟康唑(800mg/d,po),巩固8周。氟康唑(200～400mg/d,po)维持治疗,直到免疫状态恢复。没有多烯类时诱导治疗氟康唑(≥800mg/d