侵袭性真菌感染诊治进展

侵袭性真菌感染诊治进展侵袭性真菌感染诊治进展侵袭性真菌感染诊治进展吕晓菊教授四川大学华西医院感染性疾病中心博士、二级教授、博导卫生部合理用药专委会抗菌药物组专家中华医学会感染病分会细菌与真菌病学组委员中国药学会抗生素专委会委员国家基本药物目录制定专家库成员四川省感染病分会委员、省感染病医师协会常委美国微生物学会()会员《中国抗生素杂志》编委《中国感染与化疗杂志》编委《中国临床药理学杂志》编委《中华医学杂志英文版》编审专家国家自然科学基金、国家新药、卫生部重大项目评审专家吕晓菊教授四川大学华西医院感染性疾病中心博士、二级教授、博导卫生部合理用药专委会抗菌药物组专家中华医学会感染病分会细菌与真菌病学组委员中国药学会抗生素专委会委员国家基本药物目录制定专家库成员四川省感染病分会委员、省感染病医师协会常委美国微生物学会()会员《中国抗生素杂志》编委《中国感染与化疗杂志》编委《中国临床药理学杂志》编委《中华医学杂志英文版》编审专家国家自然科学基金、国家新药、卫生部重大项目评审专家★侵袭性真菌感染√

★诊断技术

★治疗策略★侵袭性真菌感染√

★诊断技术

★治疗策略

★念珠菌病

最常见自身感染

血流感染，口炎，

肠炎，阴道炎，

心内膜炎，

尿路感染等

曲霉病肺炎

肝脏、肾脏、中枢等侵袭性真菌感染

隐球菌感染

脑膜炎肺炎

卡氏肺胞菌肺炎

组织胞浆菌病

青霉病

毛霉病

芽生菌病

球孢子菌病6侵袭性真菌感染的病原体念珠菌属曲霉属隐球菌属镰孢菌属赛多孢菌接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）>7080%20031397

,.J.2006;44:1782-7.

8侵袭性念珠菌感染病死率.,2004;23:317%烟曲霉（342例）冯秀娟陈科帆吕晓菊等文章待发表华西医院2010年1月～3月肺曲霉病者的基础疾病基础疾病例数构成百分率%慢性阻塞性肺疾病2639.39肿瘤1928.79肺间质纤维化57.50肺结核46.06支气管哮喘34.55慢性肾功能衰竭69.09糖尿病812.12自身免疫性疾病34.55移植术后11.52支气管扩张症23.03粒细胞缺乏症11.52M,.2007;67(11):1567-1601不同患者中侵袭性曲霉病的发病与病死率#括号中的数据来自单个研究结果患者发病率（%）#病死率（%）急性白血病5～24（～50）30～40异基因造血肝细胞移植1060实体器官移植（1～）11～1450～60其他原因所致免疫抑制（、、烧伤等）

4～7（～12）70～85★深部真菌感染

★诊断技术√

★治疗策略

★诊断技术

临床表现无特异性

常规检查无特异性

影像学检查特异性低

病原学金标准难！

重要真菌感染部位与表现部位与表现念珠菌病曲霉病发热＋＋＋＋＋＋＋＋多发性关节炎＋＋－血尿素氮↑＋＋＋皮肤损害＋＋－肝损害＋＋＋窦道形成－＋＋呼吸系统－＋＋＋中枢系统稀少＋＋R.，，2005影像学诊断

肺曲霉病表现的演变.J2001;19:253-9曲霉菌病肺部表现的演变吕晓菊摄于2009年4月非培养的方法1.直接涂片2.抗原监测3.组织病理检测病原学诊断真菌直接涂片的诊断价值诊断阳性率高、快速（2-4报告）支气管肺泡灌洗液培养阳性率40％，涂片64％，涂片＋培养67％有助于鉴别真菌类型有隔菌丝：曲霉属无隔菌丝：根毛霉属、根霉属、毛霉属、犁头霉属、小克银汉霉属1997,29:535;1992,86:243,2003,3:230-240真菌直接涂片的诊断价值肺毛霉菌病：真菌培养的阳性率不高怕“冷”组织匀浆可能会破坏毛霉菌，“假阴性”有时，直接涂片是唯一诊断手段卡氏肺孢菌：只能涂片染色检查，无法体外培养,2003,3:230-240男27例,女26例脑脊液墨汁染色找到隐球菌为确诊依据最快:第一次腰穿查见隐球菌（31例）最慢:第六次腰穿查见隐球菌（6例）

平均3次可查到隐球菌华西医院53例隐球菌脑膜炎刘巧吕晓菊等中国感染与化疗杂志2007;7(1):56培养手工培养方法价廉缓慢组织标本有助于查隐球菌与曲霉血标本曲霉敏感性差自动培养方法利于早期诊断、提高敏感性有助于诊断念珠菌，隐球菌,组织胞浆菌血流感染曲霉血流感染价值不大病原学诊断C.C.C.C.23曲霉半乳甘露聚糖（试验）曲霉细胞壁上一种多聚糖抗原标本：血清、脑脊、胸水、批准:用于造血干细胞移植受者和血液系统恶性疾病患者侵袭性曲霉病的诊断敏感性80.7％，特异性89.2％假阳性见于：新生儿或儿科患者、异体骨髓移植者、菌血症者、自身抗体阳性者、使用、者酵母菌、丝状真菌细胞壁成分可检测除隐球菌和接合菌以外的侵袭性真菌标本：血液、、适用于血液系统恶性肿瘤患者深部真菌病和真菌血症的诊断敏感性67%～100%，特异性90％假阳性见于：输注白蛋白或球蛋白、血液透析、输注抗肿瘤的多糖类药物、外科手术后早期、标本接触某些纱布等G试验并未在儿科和实体器官移植患者进行评价1,3葡聚糖（G试验）

.%%%%11009043100≥265965797≥360998096aZ,..2004;39:199-205两种试验敏感性、特异性相当都能早期诊断侵袭性曲霉病，而G实验更早出现两者结合，可以互补弥补假阴性可能多用于粒细胞缺乏患者，其他患者有待研究半乳甘露聚糖()葡聚糖（G试验）★李娟等研究168例脑膜炎（18例隐球菌）患者：☆墨汁染色涂片查隐球菌敏感性61.1%☆脑脊液真菌培养敏感性38.9%☆脑脊液隐球菌抗原检测诊断隐球菌脑膜炎敏感性100%，特异性99.4％☆治疗前脑脊液隐球菌抗原滴度较高的患者预后差。隐球菌抗原检测李娟吕晓菊等四川大学学报2010病原学诊断-组织病理学检查支气管液气管粘膜骨髓曲霉病分层诊断确诊侵袭性曲霉病：宿主因素（免疫功能低下）临床表现/影像学表现组织病理学阳性曲霉培养阳性临床诊断侵袭性曲霉病：宿主因素（免疫功能低下）临床表现/影像学表现）替代性微生物学证据拟诊侵袭性曲霉病：宿主因素（免疫功能低下）临床表现/影像学表现）,.2008;46:1813–21★深部真菌感染

★诊断技术

★治疗策略√

31抗真菌药物多烯类两性霉素B及含脂制剂制霉菌素脂质体（）吡咯类（）(三唑类,）氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑()棘白菌素类（）卡泊芬净米卡芬净(,)阿尼芬净()5天然耐药获得耐药90-60原则治疗策略治疗免疫抑制0363738394041体温培养+T组织+-7071421283542495663-140.1110粒缺时间粒细胞经验治疗疑似预防治疗无目标治疗确诊先发治疗拟诊33治疗策略-1预防性治疗对尚无真菌感染的高危病人给予抗真菌药，可减少侵袭性真菌感染并减少抗真菌药的全身应用，降低与真菌感染相关的病死率和某些粒缺和器官移植患者的总病死率药物：氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B及含脂制剂、米卡芬净、泊沙康唑’s?实体器官移植受者受者粒缺患者侵袭性念珠菌病高发的中的高危患者侵袭性真菌病高发的婴儿室，且新生儿出生体重<1000g2009;48:503–352009指南念珠菌病的推荐治疗

预防性抗真菌治疗

预防治疗推荐实体器官移植易发生念珠菌病的肝脏移植()、胰腺移植()和小肠移植()高危患者，术后预防治疗推荐(1)氟康唑200-400(3-6)至少7-14天(2)两性霉素B脂质体1–2至少7-14天入住的患者在侵袭性念珠菌病发生率较高的成人中，高危患者推荐使用氟康唑400(6)进行预防（）化疗引起的中性粒细胞减少(1)首选:氟康唑400(6)()或泊沙康唑200()或卡泊芬净50()(2)备选:口服伊曲康唑200()但和首选药物相比，疗效并无优势，而耐受性较差干细胞移植患者中性粒细胞减少阶段氟康唑400(6)()或泊沙康唑200()或米卡芬净50()36治疗策略-2经验治疗临床研究已证实，对粒缺发热患者经广谱抗菌药治疗无效者采用可减少真菌感染的发生率和病死率在经验性治疗中药物的选择不仅要考虑药物的确切疗效，更应考虑药物的安全性经验治疗可选用两性霉素B、两性霉素B脂质体（）、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净37非粒细胞缺乏患者疑为侵袭性念珠菌病的经验治疗非粒细胞缺乏患者疑为念珠菌病的经验治疗初始治疗建议氟康唑首日（800[12]，继以400[6]）、卡泊芬净、米卡芬净或阿尼芬净（）。对于病情比较严重，已使用吡咯类，或可能为光滑念珠菌或克柔念珠菌感染的患者，推荐使用棘白菌素类（）。如果对上述抗真菌药不能耐受或无法获得上述抗真菌药，可以选用或()。38粒细胞缺乏患者疑为侵袭性念珠菌病的经验治疗建议使用、卡泊芬净（）或伏立康唑（）。氟康唑（首日800[12]，以后每日400[6]）或伊曲康唑也可选用（）。有效，但是比毒性更大（）。如果患者先前接受过吡咯类治疗，建议经验治疗不再选用吡咯类（）。39治疗策略3先发治疗（）是经验治疗的逻辑延伸高危人群持续发热粒细胞减少提示曲霉感染或G实验阳性2008;46:327–60

800&400&478455a*96patientswithaCCI>4receivedfluconazole2004;32:2443-49P=0.03P<0.0014041治疗策略-4目标治疗对已获病原真菌的侵袭性真菌病患者采用针对性抗真菌治疗非中性粒细胞减少患者

念珠菌血症的治疗首选备选备注氟康唑首日800(12)，此后每日400(6)或棘白菌素类药物()每日3-5或每日0.5-1或伏立康唑首日400(6)，此后200(3)()中重度感染以及近期使用过唑类药物的患者，予以棘白菌素类药物()。在患者首次血培养转阴、念珠菌血症关头和体征消失后继续治疗14天分离株可能对氟康唑敏感(如白色念珠菌)且临床病情稳定的患者，建议将棘白菌素类药物换为氟康唑()光滑念珠菌首选棘白菌素类药物()氟康唑或伏立康唑初始治疗改善且血培养转阴的患者继续使用三唑类完成治疗()分离菌株可能对氟康唑敏感(如白色念珠菌)且临床病情稳定者建议将或换为氟康唑()采用氟康唑治疗近平滑念珠菌感染()无明显转移性并发症的念珠菌血症，在血培养转阴、相关症状缓解后继续治疗2周()强烈建议拨除非中性粒细胞减少念珠菌血症患者的静脉内导管()中性粒细胞减少患者

念珠菌血症的治疗首选备选备注棘白菌素类药物或每日3-5()氟康唑首日800(12)，此后400(6)；或伏立康唑首日400(6)，此后200(3)()近期未使用唑类药物且病情不太严重的患者，推荐使用氟康唑；若需覆盖霉菌，推荐使用伏立康唑。建议拨除血管内导管，但尚存在争议病情不太严重且近期未使用三唑类药物的患者氟康唑是一种合理的治疗选择()已接受氟康唑或伏立康唑初始治疗，临床症状改善且血培养随访转阴的患者继续使用三唑类完成治疗()氟康唑或是近平滑念珠菌感染初始治疗的首选药物()无持续性真菌血症及转移性并发症的念珠菌血症，建议在患者血培养转阴、相关症状缓解及中性粒细胞恢复后继续治疗2周()应考虑拨除静脉内内导管()2010;50:291–322感染患者隐球菌脑膜脑炎的抗真菌治疗2010;50:291–322器官移植受者隐球菌脑膜脑炎治疗方案2010;50:291–322非感染、非器官移植受者隐球菌脑膜脑炎治疗方案2010;50:291–322非中枢神经系统隐球菌病治疗方案2010;50:291–322中国肺隐球菌病的治疗原则

无症状患者密切观察或氟康唑200-400，3-6个月轻至中度症状无其他系统累及患者氟康唑200-400，6-12个月或伊曲康唑200-400，6-12个月或两性霉素B0.5-1（·d)，总剂量1-2g重