单基因高血压

单基因高血压中国医学科学院北京协和医学院北京阜外医院高血压中心参谋国家心血管病中心内科学教授，遗传学教授主任：胡盛寿院长；副主任:惠汝太基因突变引起的继发性高血压

7个导致嗜铬细胞瘤的基因8个导致盐敏感高血压的致病基因1.提示继发高血压线索

1〕年轻人高血压：年龄<30岁，无肥胖;2〕突发高血压;3〕恶性高血压;4〕血压控制后，又突然恶化;5〕严重耐药高血压〔>3个降压药〕;6〕有其它提示继发性高血压的线索。继发性高血压特点：一般血压较高〔160/100毫米汞柱以上〕；多数难治。单基因遗传性高血压1.家族性高醛固酮血症І型〔FHI〕2.家族性高醛固酮血症Ⅱ型〔FHⅡ〕3.先天性肾上腺皮质增生〔CAH〕1〕11β-羟化酶缺乏症2〕17α-羟化酶/17，20裂解酶缺乏症5.拟盐皮质类固醇过多症〔AME〕6.与肾脏有关的基因突变导致的高血压：1〕Liddle氏综合征2〕假性低醛固酮血症Ⅱ型〔Gordon综合征〕1〕多发性内分泌肿瘤〔MEN〕2〕Von-Hippel-Lindau综合征3〕遗传性神经纤维瘤病〔VonRecklinghansen氏病〕低肾素性单基因遗传性高血压〔8种〕的特点

单基因遗传性高血压突变基因突变基因位置醛固酮肾素血钾遗传方式治疗家族性高醛固酮血症Ⅰ型嵌合CYP11B18q21

↑

↓

↓

AD糖皮质激素

+CYP11B2；家族性高醛固酮血症Ⅱ型

7p22

↑

↓↓

AD安体舒通11-β羟化酶缺乏症CYP11B

18q21

↓

↓

↓

AR糖皮质激素17α-羟化酶/

CYP17

10q24.3

↓

↓↓

AR糖皮质激素17，20裂解酶缺乏症

妊娠加重的高血压盐皮质类固醇受体突变4q31.1

↓

↓↓

AD分娩拟盐皮质类固醇过多症HSD11B2

16q22

↓

↓↓

AR利尿剂、安体舒通、糖皮质激素Liddle综合征SCNN1B

16p12

↓

↓

↓

AD氨苯喋啶/

SCNN1G16p12

↓

↓

↓

AD阿米洛利

Gordon综合征WNK1WNK412p1317q21-22↓

↓

↑

AD噻嗪利尿剂表型学：临床类似原发性醛固酮增多症，有关的

单基因疾病的诊断路径：首先确定是否存在原醛1，筛查试验：ARR〔醛固酮/肾素活性的比率〕2，确诊试验：4个3，肿瘤定位，良、恶性：影像4，鉴别腺瘤还是增生？5，两侧还是一侧病变：手术还是保守？原醛诊断：筛查/确诊/定位筛查：清晨血浆肾素活性，醛固酮：禁用安体舒通，依普利酮，大剂量阿米洛利。其他降压药可不停。一般疑诊为原醛：≥20〔醛固酮ng/dl/PRAAIng/ml/小时〕2.且血浆醛固酮≥15ng/dl，同时PRA<1ng/ml/小时。3.唾液Na+/K+比率小于1，如小于那么有醛固酮增多症的诊断意义〔正常人唾液Na+/K+>1〕。如停药有危险，必需控制血压：用缓释异搏定，肼苯哒嗪，a-阻滞剂。如果停用上述药物所测定的ARR结果没有诊断价值，如果高血压可以用缓释异搏定，肼苯哒嗪或a-阻滞剂控制，停以下药物至少两周，β-阻滞剂，中枢a2-冲动剂〔可乐宁，a-甲基多巴〕，ACEI，ARB，肾素抑制剂。二氢吡啶钙拮抗剂然后再化验。假设患者有以下指征，疑心GRA，

建议做地塞米松抑制试验及遗传检查1)原发性醛固酮增多症已经确诊，但是肾上腺CT等影像检查阴性，2)有原发性醛固酮增多症家族史，3)或本人或直系亲属年龄<40岁即发生脑血管意外，4)或本人或直系亲属20岁以前发生高血压。GRA毕竟是一种罕见疾病，不能对所有确诊的原发性醛固酮增多症患者进展地塞米松抑制试验或基因检查。GRA发病机制糖皮质激素可以治疗的醛固酮增多症(GRA〕假性家族性高醛固酮血症-II型〔PHA-II〕编码醛固酮合成酶与编码11-羟化酶的基因位于第8号染色体，同源性95%；GRA患者,11-羟化酶基因的5‘-调控序列融合到醛固酮合成酶的编码区，杂交基因的产物-醛固酮合成酶对ACTH敏感。杂交基因位于束状带。醛固酮的产生在ACTH调控下。地塞米松抑制试验

〔DST，Dexamethasonesuppresstest〕地塞米松剂用量：推荐mg口服，q6h，共2天。地塞米松负荷时间过长(>1周)会导致GRA患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活，出现假阴性结果。地塞米松抑制试验不能完全鉴别产生醛固酮的腺瘤与GRA，嵌合基因检查可以使诊断敏感性与特异性均到达100%，高度可疑的患者应当建议进展基因诊断。文献报告地塞米松剂量2–8mg/天，试验时间：2天到4周；多数试验使用Liddle等推荐的口服地塞米松0.75–2.0mg/天至少用两天，在口服地塞米松前及负荷完成后测定血浆醛固酮浓度，同时测定皮质醇以保证ACTH得到充分抑制。1〕SouthernBlot2〕Long-rangePCRS1:CYP11B2S2:嵌合基因携带突变者：Father,Br.1,Index基因诊断GRA治疗地塞米松依普利酮螺内酯因为GRA患者的高醛固酮与高血压均是ACTH调控的醛固酮过分泌所致，糖皮质类固醇可以反响性抑制ACTH分泌。因此，小剂量皮质类固醇〔如每天地塞米松口服〕可纠正GRA患者的高醛固酮血症及高血压〔有时需要8周方见效〕。另有报告，螺内酯，依普利酮〔每天50-100mg〕亦有效。假性家族性高醛固酮血症-II型(PHA-II型),

地塞米松不能抑制的高血压低肾素,高醛固酮，18-oxo皮质醇，18-羟皮质醇，类固醇非常高。上述表现反响17-羟化酶与醛固酮合成酶氧化反响活泼。地塞米松无效，提示是另一种常染色体遗传性高血压。基因检查：目前还没有发现醛固酮合成酶有缺陷。但是，病理改变：肾上腺特别大，两侧可达82克。组织学：束状带增生，细胞肥厚，球状带萎缩。

Liddle氏综合征1:liddle；4：Gitelman，

2a/b：隐/显性PHA1；5：Gordon；

3a/b/c/d:Bartter氏综合佂I,II.II.IV型；★降压药作用点。

TALLH:Henle氏襻厚升支；DCT：远端集合管；CT：集合管〔MR受体〕；

ROMK2：肾外髓钾通道；NKCC2：钠钾氯交换通道；CLC－KB：氯通道复合因子－肾B；

NCCT：钠氯共转运体。1:liddle；4：Gitelman，

2a/b：隐/显性PHA1；5：Gordon；

3a/b/c/d:Bartter氏综合佂I,II.II.IV型；★降压药作用点

Liddle氏综合征汪一波,……惠汝太ClinicalEndocrinology2021患者22岁，男性，13岁查体发现高血压，2021年来阜外医院就诊,血压:160/120mmHg，四个降压药无效。化验:血钾：3.05mEq/L, 24小时尿钾：37mmol〔高醛固酮时，血钾时，24小时尿钾>30mEq〕 双肾上腺增强CT：正常； 双肾超声、CT扫描：无异常； PRA：立位小时， 血醛固酮：78.5pg/ml〔参考－〕 24小时尿醛固酮：〔参考－〕治疗反响：安体舒通160mg/天；两周，血压血钾无反响。

Liddle氏综合征临床特点：少年高血压〔95％有继发原因〕降压药反响不好低血钾血尿醛固酮正常安体舒通治疗无效。拟诊：非原醛低血钾高血压：〔1〕Liddle氏综合征,(2)妊娠加重的高血压〔MR突变〕，〔3〕AME。Liddle氏综合征是一种罕见的常染色体遗传病，由上皮钠通道C－末端β-或γ-亚单位截短或错义突变所致；上皮钠通道由基因SCNN1B

或SCNN1G编码；这些突变使上皮钠通道不能被胞饮失活，导致钠通道持续激活，钠重吸收增加，高血压，低血钾

我们发现这位患者在SCNN1B与SCNN1G的C末端583密码子存在AGCTC缺失引起的移码突变〔frameshiftmutation〕,在585位引入一个新的终止密码子，导致PY模体〔PYmotif〕缺失。汪一波……惠汝太ClinicalEndocrinology2021

Liddle氏综合征1:liddle；4：Gitelman，

2a/b：隐/显性PHA1；5：Gordon；

3a/b/c/d:Bartter氏综合佂I,II.II.IV型；★降压药作用点。

TALLH:Henle氏襻厚升支；DCT：远端集合管；CT：集合管〔MR受体〕；

ROMK2：肾外髓钾通道；NKCC2：钠钾氯交换通道；CLC－KB：氯通道复合因子－肾B；

NCCT：钠氯共转运体。1:liddle；4：Gitelman，

2a/b：隐/显性PHA1；5：Gordon；

3a/b/c/d:Bartter氏综合佂I,II.II.IV型；★降压药作用点

Liddle氏综合征药物治疗

氨苯蝶啶，两周后血压维持在130-120/80-70mmHg，血钾达到以上。阿米洛利：5mg-10mgqd副神经节病(副节病)－嗜铬细胞瘤交感神经的一个特点是具有副神经节，如肾上腺髓质，此处的节后神经元是神经内分泌细胞，分泌激素(主要是肾上腺素，局部去甲肾上腺素)直接入血，在被运送到靶器官。副神经节细胞源于副神经节小体，是一种化学感受器，能迅速感受血中的PO2和PCO2；副神经节小体分布在较大血管的外膜下，任何有副神经节小体的部位均可能发生副神经节瘤〔亦叫副节病〕。肾上腺外副神经节瘤：1908年Alezai‘s和Peyron首先报道了一组副神经节瘤病，1912年，Pick建议将肾上腺内嗜铬细胞瘤命名为嗜铬细胞瘤。首先确诊嗜铬细胞瘤：家族遗传性嗜铬细胞瘤目前所知，至少50%产生儿茶酚胺的肿瘤生前没有作出诊断。以往认为10%的嗜铬细胞瘤〔副节病〕为基因突变所致，分子遗传学的进展，发现1/4-1/3嗜铬细胞瘤〔副节病〕〔20-30%〕由基因突变所致！新的检查方法嗜铬细胞瘤分泌37种升压物质；1.Meta-NE，Meta-E：根本上不受药物影响，不受是否发作的影响2.24小时尿变肾上腺素，变去甲肾上腺素；3.扫描定位：131碘-间碘苄胍，18-F-多巴胺-PET，奥区肽-PET淘汰：5.激发试验，抑制试验一般不再做了。6.VMA淘汰嗜铬细胞瘤生化诊断的误区尽管在40多年前就已证明，血浆儿茶酚胺代谢产物“变肾上腺素与变去甲肾上腺素〞是在肿瘤细胞内生成后释入循环中的，但人们一直认为由循环中的去甲肾上腺素与肾上腺素(嗜铬细胞瘤细胞释放)转化而来。因此，对这些代谢产物在嗜铬细胞瘤的诊断中的重要价值没有引起足够的重视[EndocrPatho.2021.14(3):193-212AnnNYAcad.Sci.2021,970:29-40]。阜外经历：新的实验诊断方法：排除嗜铬细胞瘤高血压且排除嗜铬细胞瘤的患者：324例平均年龄45岁。其中男199例，女125例病例：手术及病理确诊的嗜铬细胞瘤患者：7例平均年龄47岁，其中男3例，女4例收集时间：2021年12月—2021年2月MNs检测结果〔〕NMN（变去甲）MN对照（µg/24h）人数324324平均值±标准差294±267152±114最小值41最大值1374715患者（µg/24h）人数77平均值±标准差4376±25911426±1956最小值225549最大值91135934嗜铬细胞瘤定位检查

检查顺序：先生化－功能确定，再影像定位CTB超MRI123I/131I-MIBG下腔静脉插管分段抽血测定血浆CA水平正电子发射示踪X线体层扫描〔PET〕

CT定位诊断：腹主动脉右侧〔右肾下极以下水平〕占位，考虑异位嗜铬细胞瘤ClinicallySilentPheochromocytomaApproximately5%ofadrenalincidentalomashaveprovedtobepheochromocytomas.所有可疑患者均应做24小时尿儿茶酚胺，敏感性与特异性91%-98%；血浆变肾上腺素/变肾上腺素,敏感性96%-100%；特异性较低〔85%-89%，大于60岁的患者特异性77%〕；因此，只有当可疑性特别大时才做血变肾上腺素，变去甲肾上腺素。一，神经纤维瘤-1型：占嗜铬细胞瘤的1%，具有特征性改变，不难诊断：多发性神经纤维瘤，牛奶咖啡斑，腋下雀斑〔黑色素〕，虹膜Lisch结节〔虹膜错构瘤半球形白色或黄棕色隆起斑点〕。神经纤维瘤-1型的致病基因：NF1基因突变。NF1基因定位：17q11.2，含57个外显子，编码神经纤维瘤蛋白〔neurofibromin〕，36个假基因。NF1突变分布在整个基因，突变检出率90%(NEJM354:2729)。大约90%的突变位于外显子，10%是大的缺失、重排(JClinEndocrinolMetab2021，91:3478)。2，MEN2〔多发性内分泌肿瘤-2型〕：致病基因：RET〔〕突变，50%MEN2患者有嗜铬细胞瘤的表现。嗜铬细胞瘤多为良性，几乎均位于两侧肾上腺。功能增强突变，多位于外显子10，11；爆发型MEN2B型：早发病，进展性加重的甲状腺髓样癌〔密码子918，883突变〕。634与918密码子突变对是否出现嗜铬细胞瘤有预测作用，家族史(ClinEndocrinol(Oxf)2021，65:699–705).MEN-1基因突变携带者：要做甲状旁腺，胰腺-十二指肠垂体肿瘤的检查。MEN2：甲状腺髓癌，嗜铬细胞瘤，甲状旁腺机能亢进；根据DNA监测结果，进展预防性甲状腺切除，被认为是癌症治疗过程中最大的成就之一〔在癌症发生前切除，根治性治疗〕。SurgClinNorthAm.2021;89(5):1047-68.3，希林二氏病

VonHippel-Lindau综合征(VHL)常染色体显性遗传，易患嗜铬细胞瘤及其他内分泌与非内分泌肿瘤。初以视网膜(vonHippel)与脑(Lindau)血管母细胞瘤为主,此后，肿瘤蔓延至脑干，脊柱。其他重要特征：透明细胞癌，肾细胞癌,胰岛细胞瘤，内耳内淋巴管囊肿瘤,附睾囊性腺瘤，及多发性胰腺、肾囊肿(Lancet2021，361:2059–2067〕。大约20–30%VHL患者有嗜铬细胞瘤的表现。有些VHL家族，90%有嗜铬细胞瘤。1型(嗜铬细胞瘤很罕见)，2型(主要表现嗜铬细胞瘤)(InternationalAgencyforResearchonCancer;2021，215–217).VonHippel-Lindau综合征VHL基因突变。VHL基因是一种真正的〔bonafide〕肿瘤抑制基因，假设双等位基因灭活一定会导致肿瘤形成。直接测序，LOH(杂合缺失，杂合性丧失分析，正常等位基因的丧失称为杂合缺失，lossofheterozygosity,LOH)表现：1〕血管母细胞瘤,2〕透明细胞癌肾细胞癌，3〕嗜铬细胞瘤，4〕副交感-副神经节瘤〔头颈部〕。VHL肿瘤抑制基因位于3号染色体短臂(3p25-26)，有3个外显子，编码蛋白pVHL；突变为“loss-of-function，〞热点突变：161，167密码子，有嗜铬细胞瘤表现者多为错义突变。4，副神经节瘤〔副节病，paraganglioma，PGL〕综合征4个PGL易感基因已经找到3个，SDHB,SDHC,SDHD，编码4个琥珀酸脱氢酶的3个亚单位，或编码线粒体复合物II〔位于呼吸链，电子传递〕与Krebs循环的关键交界处(NatRevCancer2021，3:193–202)。复合物II由两个构造性亚单位组成,把A，B亚单位编码的催化位点锚到线粒体膜上(亚单位C与D)。SDHB,1p36,8个外显子，是PGL-4的易感基因,较常见SDHC(1q36,6个外显子)是PGL-3的易感基因,罕见。SDHD(11q23,4个外显子)是

PGL-1的易感基因，最常见虽然PGL2易感基因定位到11q13,尚未克隆到。SDHA突变

不引起副节病，纯合子或复合突变引起Leigh综合征

，一种由于线粒体氧化磷酸化障碍所导致的严重退行性脑病。琥珀酸脱氢酶-B〔SDHB〕，C〔SDHC〕,D〔SDHD〕突变，导致10%-30%嗜铬细胞瘤-副神经瘤，没病症.SDHB免疫组化对区分SDHB-相关及不相关嗜铬细胞瘤-副神经瘤综合征的敏感性达100%，特异性达84%；不一定做基因检查〔LancetOncol.2021Aug;10(8):764-71〕仅仅适合手术切下的肿瘤的病理诊断。副神经节瘤〔PGL〕定位，良恶性敏感性非转移PGL转移性PGLSDHB转移性PGLCT100%MRI100%18F-氟-L-DOPA-PET81%45%20%18F-氟-脱氧葡萄糖PET88%74%83%18F-氟多巴胺-PET/CT78%76%82%123-I-MIBG显像78%57%57%建议：有转移PGL，但基因突变不明：(18)F-FDAPET；SDHB突变携带者：〔18)F-FDG或(18)F-FDAPET非SDHB突变携带者：(18)F-DOPA或(18)F-FDA

JClinEndocrinolMetab.2021Dec;94(12):4757-67.目前至少已有6个致嗜铬细胞瘤基因被克隆1〕RET〔proto-oncogene〕重