孕产妇临床合理用药

孕产妇临床合理用药孕妇在妊娠期间可能因为并发各种疾病而使用药物。由于妊娠期是一个特殊的生理时期，在孕妇体内，药物会出现药代动力学和药效的变化；药物也可能通过胎盘屏障，对胚胎造成不良影响。第一部分孕产妇临床合理用药的重要性2021/3/102妊娠期间，孕妇体内雌、孕激素水平大幅度增加，使肠蠕动减弱，药物在消化道内停留时间延长。有些药物在解毒时，葡萄糖醛酸药物结合能力被抑制，而导致药物在体内蓄积增加。雌激素水平的增加，胆汁在肝脏淤积，也可使药物在肝脏的廓清速度下降。妊娠期间一般肾脏过滤率会有所增加，使药物经肾脏的排出加快。但如果发生妊娠并发症导致肾功能受损，药物排出会受到影响。妊娠期血容量的增加会使有些药物在血中浓度下降；血容量增加也会使白蛋白浓度降低，同一些药物的结合量也减少，使血中游离药物浓度相对增加。(一)药物代谢在孕妇体内的变化2021/3/103

(二)药物对胎儿的影响

妊娠前期：从女性发育成熟到卵子受精时期：使用药物一般比较安全。但要注意在体内半衰期长的药物，它可能会影响胚胎的正常生长。

大致分以下几个时期一2021/3/104

(二)药物对胎儿的影响受精第1日～第14日：受精卵发育到胚细胞形成。这段时间里，如果药物导致大量胚囊细胞受损，会导致胚胎的死亡。如果只有少量细胞受损，不会影响其它胚囊细胞最终分化发育成为正常个体。二2021/3/105

受精第15日～妊娠3个月左右：该期是经典的致畸期。这段时间内，首先是心脏、脑开始分化发育，继而是眼、四肢、性腺与生殖器官等。由于各种器官、躯干、四肢在这短短的时间内迅速分化，所以极易受到包括药物毒性在内的各种致畸因素影响。一旦正在分化器官受到影响，就可能形成畸形。这段时期内，药物毒性作用越早，发生畸形可能越严重。三(二)药物对胎儿的影响发育4周的胎儿

颈部已经开始变得明显，心脏和血管继续发育8周的胎儿眼睑和耳朵正在形成，同时胎儿的手臂和腿已经形成，手指和脚指正在长长，并越来越明显。2021/3/106

妊娠3个月～分娩：胎儿各主要器官基本分化完成，并继续发育生长。这段时期药物致畸可能性大大下降。但有些药物仍可能影响到胎儿正常的发育。四(二)药物对胎儿的影响12周的胎儿已经开始有她自己的动作了。能听到胎儿的心跳声。这时候胎儿的性器官也开始变得清楚了。20周的胎儿

这个阶段的胎儿可以作吮吸拇指、打哈欠、伸懒腰并做鬼脸等动作。2021/3/107

A级经临床对照研究，无法证实药物在早期妊娠与妊娠中晚期对胎儿危害作用，所以对胎儿伤害可能性最微小。是没有致畸性的药物。

B级经动物实验研究未见对胎儿的危害。无临床对照实验，没有得到有害证据。可在医生观察下使用。

C级动物实验表明对胎儿有不良影响。由于没有临床对照实验，只能在充分权衡药物对孕妇的好处、胎儿潜在的利益和对胎儿的危害情况下，谨慎使用。

D级有足够的证据证明对胎儿有危害性。只有在孕妇有生命威胁或患严重疾病，而其他药物又无效的情况下考虑使用。X级各种实验证实会导致胎儿异常。除了对胎儿造成的危害外，几乎没有益处。是孕前或妊娠期间禁用药物。(三)妊娠药物危险性分级(FDA分级)：2021/3/108妊娠药物危险性分级FDA分级标准A级:没有致畸性B级：医生观察下使用C级：权衡利弊谨慎使用D级：其他药物无效时考虑X级：孕前或妊娠期禁用2021/3/109沙立度胺早期四肢长骨多处缺损、指趾畸形、短肢或无肢“海豹肢体畸形”心、眼、耳、肾、受损及锁肛甲氨蝶呤早期无脑儿、脑积水、腭裂、流产环磷酰胺早期四肢及外鼻畸形、腭裂、耳缺如己烯雌酚妊娠期女胎青春期患阴道腺病、男性女性化、睾丸发育不良雄激素早期女胎男性化丙硫氧嘧啶妊娠期成骨迟缓、智力低下、甲状腺肿甲硫咪唑早期长期应用甲状腺机能低下四环素早期手指畸形、先天性白内障、长骨发育不良后期乳齿黄染、珐琅质形成不全肾上腺皮质激素早期腭裂、无脑儿、并指畸形、死胎、成骨迟缓(四)常用孕妇用药对胎儿的影响

续下页2021/3/1010苯妥英钠妊娠期腭裂、唇裂、心脏、骨骼发育不全苯巴比妥妊娠期四肢畸形、肝、脑缺损氯丙嗪妊娠期脑发育不良、视网膜病变氯氮早期腭裂、唇裂甲丙氨酯早期先天性心脏病水杨酸类妊娠期肾畸形、中枢神经损害、发育障碍、新生儿紫癜、死胎非那西丁妊娠期肾、骨骼畸形美可洛嗪早期唇裂、腭裂、小肢症、脑脊髓功能障碍苯海拉明妊娠期唇裂双香豆素妊娠期软骨发育不良、颅内出血、死胎华法林早期小头畸形、大脑发育不良、先天性失明氯喹妊娠期耳聋、脑积水、。肾畸形、死胎链霉素妊娠期耳聋接上页2021/3/1011为提高细菌性感染的抗菌治疗水平，保障患者用药安全及减少细菌耐药性，2004年8月19日卫生部颁布了《抗生素临床应用原则》，对感染性疾病中最重要的细菌性感染的治疗原则及预防性应用指征以及合理给药方案的制订原则进行了阐述，并列出了常用抗生素的适应证及注意事项、各种常见细菌性感染的病原体治疗。中华医学会妇产科学分会感染性疾病协作组根据妇产科感染性疾病的特点，制定《妇产科抗生素使用指南》(《指南》)，希望能更好地帮助妇产科临床医师正确使用抗生素。

第二部分抗生素临床应用2021/3/1012

临床应用抗生素的基本原则

(2)选用的品种及给药方案是否正确、合理。

(1)有无应用抗生素的指征；

2021/3/1013一、妊娠期抗生素的应用

需考虑药物对孕妇和胎儿两方面的影响。对胎儿有致畸或明显毒性作用的药物，如四环素类、喹诺酮类等，妊娠期避免应用。对孕妇和胎儿均有毒性作用的药物，如氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等，妊娠期避免应用；确有应用指征时，须在血药浓度监测下使用，以保证用药安全、有效。

产科常见感染及抗生素应用2021/3/1014

妊娠期感染应使用药物毒性低，对胎儿及孕妇均无明显影响，也无致畸作用药物，如青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类等。

请注意2021/3/1015妊娠期应用抗生素的危险性分类

FDA分类

：无

：青霉素类、红霉素、两性霉素B、甲硝唑、头孢菌素类、阿奇霉素、特比荼芬、呋喃妥因、青霉索类+β内酰胺酶抑制剂、克林霉素、利福布丁、氨曲南、磷霉素、乙胺丁醇、美罗培南、克霉唑、厄他培南

：亚胺培南(或)西司他丁、氟康唑、磺胺药(或)甲氧苄啶、乙胺嘧啶、氯霉素、伊曲康唑、氟喹诺酮类、利福平、克拉霉素、酮康唑、利奈唑胺．异烟肼、万古霉素、氟胞嘧啶、咪康唑、吡嗪酰胺、伊曲康唑、制霉菌素

：氨基糖苷类、四环素类

：奎宁，乙硫异烟胺，利巴韦林A类B类C类D类X类2021/3/1016

哺乳期抗生素的应用

1.哺乳期感染者接受抗生素治疗后，药物可自乳汁分泌，通常母乳中药物浓度不高，不超过哺乳期患者每日用药量的1％；2.少数药物乳汁中分泌量较高，如氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、甲硝唑等。3.青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类和氨基糖苷类等在乳汁中浓度低。然而，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿的潜在影响，并可能出现不良反应。2021/3/1017

如氨基糖苷类抗生素可导致乳儿听力减退；氯霉素可致乳儿骨髓抑制；磺胺甲恶唑等可致核黄疸、溶血性贫血；四环素类可致乳齿黄染；青霉素类可致过敏反应等；因此，治疗哺乳期感染者时，应避免选用氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺等药物。哺乳期感染者应用任何抗生素时，均宜暂停哺乳，停止哺乳时间可根据不同药物代谢的时间而定。警惕这些常用抗生素对乳儿的不良影响2021/3/1018分类A等级的药物极少，维生素属于此类药物，如各种维生素B、C等，但是在正常范围剂量的维生素A是A类药物，而大剂量的维生素A，每日剂量2万IU，即可致畸，而成为X类药物。分类B等级的药物亦不很多，可喜的是日常用的抗生素均属此类。溴隐亭、胃复安、胰岛素、二甲双胍、硫酸镁、氨甲环酸均属B类药第三部分其它等级药物分类A等级分类B等级2021/3/1019在抗结核药物中，仅乙胺丁醇是B类药。在常用的解热镇痛药中吲哚美辛(消炎痛)、双氯芬酸(扶他林)、布洛芬(芬必得)均属B类药。要注意的是，妊娠32周后，服用吲哚美辛有可能使胎儿发生动脉导管狭窄或闭锁，以致胎儿死亡。32周后不应再服吲哚美辛。在心血管系统药物中洋地黄、地高辛及毛花甙丙(西地兰)均属B类药。肾上腺皮质激素类药物中强的松也属B

类药。其它等级药物有哪些?2021/3/1020

这一类药物或者问世时间不够长或者较少在孕妇中应用，主要在早期妊娠对胎儿是否会造成损害尚无报道，故难以有比较确切的结论。以抗生素类的喹诺酮类药物为例，该类药物在动物实验中发现氧氟沙星对软骨有损害。分类C等级的药物较多。对C类药物的使用要谨慎，如果有可以替代的药物则选用替代的药，否则在权衡利弊后，向患者或患者家属说明选用该药的理由。分类C等级2021/3/1021阿司匹林、扑尔敏、阿托品、654-2、HCT、西沙必利、番泻叶、地塞米松、HCG、利福平、无环鸟苷、疫苗、免疫球蛋白、B12、V-C、V-D、K1;抗病毒药，大多属于C类，如阿昔洛韦，即无环鸟苷及治疗AIDS病的齐多夫定。部分抗癫痫药和镇静剂如乙琥胺、非氨脂、巴比妥、戊巴比妥等。自主神经系统药物中，拟胆碱药、抗胆碱药均属C类；拟肾上腺素药中部分属C类，如肾上腺素、麻黄素、多巴胺等在肾上腺皮质激素类药物中，倍他米松及地塞米松均属C类药分类C等级2021/3/1022降压药中甲基多巴、哌唑嗪及所有常用的血管扩张药，如酚安拉明、安拉唑林、戊四硝脂均属C类药，利尿剂中呋噻米、甘露醇均为C类药。降压药2021/3/1023降压药按其作用机制和特点大致可分为以下几类1)血管扩张药；2)α、β受体阻滞药；3)钙通道阻滞药；4)中枢性降压药；5)血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）；6)其它降压药。降压药的品种繁多，但多数降压药缺乏孕期应用的经验。因而多数属C级。因为妊娠期用药除需注意药物对母体的影响外，尚须顾及胎儿的安全性。现就妊娠期最常用的降压药作一简要介绍。降压药物的种类和药物选择2021/3/10241.肼屈嗪:（FDA）分类为C类，肼屈嗪无交感神经阻滞作用，能直接松弛小动脉平滑肌，从而降低全身的血管阻力。本品口服吸收良好，主要在肝内经乙酰化代谢转化。口服治疗轻度高血压，每日3次，每次15-20mg。静脉给药用于高血压急症的治疗，剂量为12.5-25mg加入5%葡萄糖液250-500ml静脉滴注，一般为20滴/分－30滴/分。肼屈嗪容易通过胎盘，脐血中的药物浓度稍高于母血。迄今尚无关于应用本品致胎儿畸形的报道。由于肼屈嗪不影响子宫－胎盘血流灌注，对胎儿较安全，故本品较普遍用于治疗妊娠期高血压。肼屈嗪（肼苯达嗪）硝酸甘油、硝普钠等

血管扩张药2021/3/10251拉贝洛尔

FDA分类为C类。拉贝洛尔除有β受体阻滞作用外，尚兼有α受体阻滞作用。应用本品可降低血压、减慢心率，但不抑制心肌，不减少心排血量。但有心力衰竭者不应使用本品。拉贝洛尔能通过胎盘，脐血平均药物浓度约为母血药物浓度的40-80%。目前尚无关于应用本品致胎儿畸形的报道。而且有研究证明本品不会减少子宫－胎盘血流灌注，有利于胎儿生长发育。有文献报道本品有促进胎肺成熟的作用。亦有文献报道其有促进子宫收缩的作用，有早产倾向的病人不宜使用。口服剂量开始为每次100mg，每日2次-3次。可增加至每次200mg，每日3次-4次。重症高血压可静脉注射50~100mg，加入5%葡萄糖按0.2-0.6mg/min静脉滴注，5日为一疗程，血压稳定后改口服。

α、β受体阻滞药拉贝洛尔（柳胺苄心定）、酚妥拉明、美托洛尔（倍他乐克）、2021/3/10262

酚妥拉明

FDA分类为C类，酚妥拉明为α受体阻滞药，可舒张血管，降低血压和肺动脉压，对心脏有兴奋作用，增加心排血量。在产科临床，用于妊高征患者出现血压急剧升高或合并左心衰竭的治疗。静脉滴注本品时，应根据病人的反应调整药物浓度和滴注速度。常用剂量为酚妥拉明10mg加入5%葡萄糖液500ml中静脉滴注。动物实验未发现酚妥拉明有致畸作用。3美托洛尔

FDA分类为C类，美托洛尔为β1受体的阻断药，可选择性作用于心脏，减慢心率，减少心排血量，降低收缩压。在产科临床，用于治疗妊娠期高血压和心动过速。美托洛尔容易通过胎盘。在妊娠晚期，脐血与母血中的药物浓度几乎相同。动物实验未发现有致畸作用。β受体阻滞药可降低胎儿交感神经系统的反应性，胎儿基线心率降低，故服药期间作无刺激试验（NST）可出现假阴性。β受体阻滞药有促子宫收缩作用，故有先兆早产征兆的孕妇不宜使用。鉴于对新生儿可产生较持久的β受体阻滞作用，故新生儿在出生前接触本品者，于初生1日－2日内应严密观察是否出现心动过缓和其他β受体阻滞所致的症状。剂量开始为每日100mg，早、晚分服，必要时增至400mg/d，早、晚分服。2021/3/1027

硝苯地平FDA分类为C类。硝苯地平为二氢吡啶类钙通道阻滞药，可松弛血管平滑肌，扩张冠状动脉和周围小动脉，降低血压。目前较广泛用于治疗妊娠期及产后高血压，其降压效果比较温和。一般认为本品并不降低子宫、胎盘的灌注，对胎儿无不良影响。动物实验发现怀孕大鼠应用最大剂量30倍于人的硝苯地平对胎仔有致畸作用。在人类，硝苯地平是否有致畸作用尚无充分和可供对照的研究报道。故在孕早期还须慎用本品。在应用硫酸镁的同时用钙通道阻滞药可使血压急剧下降，目前不主张舌下含服。常用剂量为每次10mg，每日3次，每日总量不超过60mg。本品最常见的不良反应为脸面潮红、头痛及心动过速，与硫酸镁有协同作用。

钙通道阻滞药

2021/3/1028目前较为常用的为甲基多巴，其它可乐定。甲基多巴

FDA分类为C类，本品在中枢神经系统中转化为α－甲基去甲肾上腺素，激动血管运动中枢的α受体，从而抑制外周交感神经，降低血压。甲基多巴降压效果比较温和，能通过胎盘，脐血中的药物浓度与母血接近。本品曾广泛用于治疗妊娠高血压，未发现对胎儿有严重不良影响，亦未见对胎儿致畸的报道。用法：250mg口服，每日三次。副作用嗜睡、便秘、口干、心动过缓。

中枢性降压药

2021/3/1029较具代表性的药物为卡托普利，FDA分类为D类，卡托普利的作用机制是使血管紧张素Ⅰ不能转化成血管紧张素Ⅱ，从而达到降压的目的，并有抑制醛固酮系统的作用。动物实验发现有杀胚胎作用并可增加胎仔死亡率。在怀孕的兔和羊的实验中还观察到，卡托普利可降低子宫－胎盘血流灌注，致胎仔宫内缺氧。妊娠中、晚期应用卡托普利可减少子宫-胎盘血液灌注，致胎儿宫内发育迟缓。另外可使胎儿发生低血压，肾脏供应不足，肾功能受损，引起少尿或无尿，并由此发生羊水过少，故妊娠期禁用。血管紧张素转化酶抑制药妊娠期禁用2021/3/1030对分类属于D的药物在妊娠期特别是在早期妊娠阶段尽可能不用。在抗生素中四环素族是个典型，妊娠期中用了四环素或土霉素，破坏了胎儿齿釉质，至成人时牙齿发黄，这是用了四环素族药物的后果。氨基糖甙类药物在妊娠期尽可能不用，例如链霉素等，它们可能损伤第八对颅神经而发生听力丧失。抗肿瘤药几乎都是D类药，以甲氨蝶呤为例，在20世纪40年代末期，人们就认识到在白血病合并妊娠应用MTX可以发生绒毛坏死而导致流产，所以在50年代初Hertz等萌发了用MTX治疗绒毛膜癌的想法而获得成功，时至今日MTX已广泛用于治疗与滋养细胞有关的疾病，如异位妊娠、胎盘植入等;其他抗肿瘤药物如顺铂、5氟脲嘧啶等亦纷纷加入这个行列。所以抗肿瘤药在妊娠期禁用。分类D等级2021/3/1031在中枢神经系统药物中的镇痛药，小剂量使用为B类药，大剂量使用则为D类药，特别是长期应用对胎儿有害，主要表现是胎儿生长发育不良以及分娩后对药物的成瘾性，烦躁不安、啼哭等。抗癫痫药中不少是D类药，例如扑痫酮、三甲双酮等都有致畸作用，要注意的是癫痫病患者妊娠后本身的胎儿的畸形率就比一般人群为高，用抗癫痫药可以增加畸变率，特别是当几种抗癫痫药物同时应用于难已控制的癫痫发作则更增加胎儿的畸变率，这是诊治癫痫合并妊娠时，必需向患者和家属交代清楚