循证医学和药物治疗

循证医学和药物治疗提纲循证医学概述循证临床实践的步骤系统评价和meta分析循证医学的基本概念循证医学的起源循证医学的概念证据随着医学科学的迅速发展，临床医学的研究也非常活跃，每天都有许多医学论文发表，有新的科学证据产生。这些新的成果只有及时被临床医生了解和应用，病人才能得到最好的治疗。医学研究临床应用临床应用严重滞后于医学研究有充分证据证明有效的治疗方法长期未被使用如心肌梗死的溶栓疗法在20世纪70年代已有多篇文献证实，在80年代末才得以广泛应用研究证明无效，甚至有害的治疗方法却长期应用如利多卡因预防心肌梗死后的心律失常循证医学的提出我们生活在知识爆炸的时代，医学研究的信息呈指数增长。医生要保持自己的知识更新非常困难，而且越来越困难。医疗资源有限，合理使用有限的医疗资源是各国的普遍要求DavidLawrenceSackett,OC,FRSC(bornNovember17,1934)isaCanadianmedicaldoctorandapioneerinevidence-basedmedicineHefoundedthefirstdepartmentofclinicalepidemiologyinCanadaatMcMasterUniversity,andtheOxfordCentreforEvidence-BasedMedicine.HeiswellknownforhistextbooksClinicalEpidemiologyandEvidence-BasedMedicine.

McMasterdoctorearnstopprize

DavidSacketthonouredforfosteringevidence-basedmedicine

Cochrane协作网

Cochrane图书馆系统评价Cochrane协作网的由来Cochrane1979年首先提出应该按照人类共同关心的大病种、大疗法收集全世界范围内质量可靠的所有相关的RCT，进行综合分析，并随着新的临床试验的出现予以更新，以便得出更为可靠的结论，后效评价这些大病种的大疗法是否真正有效。他启动自己的基金资助了最早的研究，其结果令人震惊，因而吸引了更多的学者参与。显示了7个RCT数据的系统评价，均设有安慰剂对照。每一条横线代表一个试验的结果（横线越短，结果越肯定），方图代表综合结果。纵线做为一种位置标记，如果两种治疗相比具有相似的疗效则横线将分布在此线同侧；横线与纵线接触，表示试验的各种治疗措施尚未发现显著的差异。方图在纵线左侧表明治疗有效，横线或方图在纵线的右侧表明治疗是弊大于利。Cochrane协作网标志图图标显示用氢化可的松治疗早产孕妇降低早产儿死亡率疗效的系统综述结果,1972-1991年共有7项RCT报告,均显示该治疗使早产婴儿死亡率下降30%-50%。但在1989年前未见过该实验的系统性综述，大多数产科医生不知道该治疗有效，结果千分之十早产儿没有得到响应治疗而死亡。

1992年在英国成立了第一个Cochrane中心。一年的实践证明只靠英国一个国家不可能完成这一巨大的工程，因此1993年在牛津召开了第一届Cochrane年会，正式成立Cochrane协作网到1999年3月止，全世界已发展到包括中国和中国中心在内的13个国家，15个中心的5000多人，绝大多数是志愿者什么是循证医学？Evidencebasedpracticeistheconscientious,explicitandjudicioususeofcurrentbestevidenceinmakingdecisionsaboutthecareofindividualpatients.

慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究依据制定出病人的治疗措施——DavidSackettPatientpreferenceResearchevidenceEvidencebasedmedicineEvidencebased(clinical)practice（狭义概念）Evidencebasedhealthcare（广义概念）EVIDENCE

证据医疗决策的依据依据的优劣决定决策的成败医疗决策怀疑病人患某种疾病，医生要决定让病人做某项检查以确诊或排除这种疾病采用这种检查而不用另一种检查？病人出现某种临床问题，医生要为病人选择某种治疗措施采用这种治疗而不用另一种治疗？医学证据这种检查比另一种检查更准确、对病人伤害小、价格便宜，等等——何以证明？这种治疗措施比另外一种效果更好、副作用较小、以及花费少——何以证明？能证明……吗？医生的经验直觉医学理论（比如中医的某种学说）推理科学实验（比如动物实验和体外实验）专家意见……临床研究作为医学证据关于病因的临床研究关于诊断或筛查的临床研究关于治疗或干预的临床研究关于预后的临床研究临床问题病因问题诊断问题治疗问题预后问题受试对象（基础状态）

随机分配

选择干预组对照组

执行接受干预不接受干预

随访随访随访

检测结果结果

随机对照试验（RandomizedControlledTrial）

证据按质量和可靠程度可分为五级一级：所有随机对照试验的系统评价/Meta-分析二级：单个的样本量足够的RCT结果三级：设有对照组但未用随机方法分组四级：无对照的病例观察五级：专家意见适用于治疗或干预的临床研究研究设计（依证据级别）治疗诊断病因预后系统评价随机对照试验非随机的对照试验队列研究（观察）无对照的病例系列个案报告系统评价队列研究系统评价随机对照试验队列研究病例-对照研究系统评价队列研究病例-对照研究/实验性研究和观察研究的不同在于是否由研究者安排暴露EssentialstepsofEBM

----DavidSackettToconvertourinformationneedsintoanswerablequestion(thatis,toformulatetheproblem)Totrackdown,withmaximumefficiency,thebestevidencewithwhichtoanswerthesequestions.Toappraisetheevidencecritically(thatis,toweighitup)toassessitsvalidity(closenesstothetruth)andusefulness(clinicalapplicability)ToimplementtheresultsofthisappraisalinourclinicalpracticeToevaluateourperformance循证临床实践的实施步骤如何提出临床问题

治疗问题诊断问题病因问题预后问题

AetiologyorCausation:Whatistheriskthatthisexposurewillcauseagivendisease?Diagnosis:whattestshouldIusetoinvestigatethispatient’spathologyandhowaccurateisthattest?TreatmentandPrevention:Doesthisinterventionimprovethisconditioninpatientssuchasthisone?Prognosis:Giventhispatient’sdemographicfactors,whatisthenaturalhistoryofthiscondition?治疗问题某种疾病“最好”的治疗是什么？什么样的治疗措施“起效最快”、“效果最好”、“副作用最少”？PICO形式PatientsorPopulationInterventionComparisonOutcomesPICO的目的搞清楚问的问题是什么？明白要回答这个问题需要什么样的信息？可以根据问题选择合适的检索词。可以拟订和修改检索策略。AquestionaboutselectingtherapyIncoronarypatientswhodevelopheartfailureonibuprofen,wouldsimpledrugwithdrawalplusdiureticssufficeorshouldtheybeofferedanangiotensin-convertingenzyme(ACE)inhibitor,inordertoalleviatetheheartfailure?PIC

OAquestionofselectingadiagnosistestInpatientswithheartfailure,howaccurateisthebed-sidetestforpost-Valsalvasystolicovershootinpredictingleftventricularfunction?P:Participants(对象),ptswithheartfailureI:Indicator(指标),C:ComparisonO:OutcomeAquestionaboutpredictingprognosisInanelderlywomanwithcoronaryheatdisease,byhowmuchdoestheappearanceofheartfailureshortenherlife?P:ParticipantsI:PrognosticindicatorC:ComparisonO:OutcomeAquestionofdeterminingetiologyInanelderlywomanwithpreexistingcoronaryheartdisease,canibuprofenprecipitateheartfailure?P:ParticipantsI:ExposureC:ComparisonO:Outcome查询证据要查找什么类型的文献如何查找文献在哪里检索文献要查找什么类型的文献

哪一类文献包含的信息准确、可靠，就找哪一类文献最理想的是找到系统评价，因为它是最可靠、最准确的研究证据，被类为Ⅰ级证据如果没有系统评价只能找证据级别相对较低的其他类型研究原始（primary）证据来源和二次（secondary）证据来源如果是干预或治疗的疗效问题找随机对照试验，如果没有，找非随机对照试验如果是诊断/筛查准确性问题找队列研究（所有受试者都接受被研究的诊断实验和标准诊断实验）如果是预后问题找纵向队列研究、病例对照研究如果是病因/危险因素的问题找随机对照试验如果是危险因子的接触罕见，疾病结果常见，找队列研究如果是危险因子的接触常见，疾病结果罕见，找病例对照研究如果没有系统评价，找以下研究查找文献——检索词及其应用MeSH：美国国立图书馆索引用的标准词文本词：textword，实际在文献中出现的词BooleanOperator（布尔算子）OR——或

AND——和NOT——非Truncation:*$MeSHTextWordsPneoplasmsneoplasms,cancer,tumor,carcinoma,malignancies,…IimmunotherapyCO如果同一PICO成分有多个检索词,按照其含义用“AND”或“OR”先行组合,然后再用“AND”与另一个PICO成分组合。在哪里检索文献CochraneLibraryPubMedClinicalQueriesClinicalEvidence()ACPJC()Bandolier(www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/)CentreforEvidenceBasedMedicine()最重要的证据资源

Evidenceforhealthcaredecision-makingCochrane系统评价数据库Cochrane临床试验数据库CochraneReviews:CochraneDatabaseofSystematicReview(CDSR)OtherReviews:DatabaseofAbstractsofReviewsofEffects(DARE)ClinicalTrials:TheCochraneCentralRegisterofControlledTrials(CENTRAL）MethodsStudies:CochraneDatabaseofMethodologyReview(CDMR)TechnologyAssessmentEconomicevaluationCochrane图书馆：内含多个数据库评价过程——三个问题值得看研究结果吗（可靠性）？如果是，那么研究结果是什么（效应值及其精确度）？这些结果适合于你的病人吗？可借助评价表进行，可以从CentreforEvidence-BasedMedicine下载评价表（/critical_appraisal.asp有价值的研究切题：就是该文献研究的内容包含你提的问题。（1）研究目的（2）什么样的设计，这种设计是否最适合所研究的问题（3）研究特征（PICO各成分）是什么？可靠：方法学质量评价：考察研究可能存在的偏倚（bias）因素

Methodologicalqualityassessment关于偏倚偏倚与抽样误差不同，不能通过增加样本量而减少它是临床研究在设计、实施或分析环节存在的系统偏差，导致研究结果与真值不同偏倚可能夸大或者低估干预措施的效果、某种危险因子的作用以及某种关系的程度。受试对象（基础状态）

分配

选择偏倚干预组对照组

执行偏倚接受干预不接受干预

脱漏偏倚随访随访

检测偏倚结果结果

RCT可能出现的偏倚

控制偏倚采取的措施随机化分组（randomizedallocation）隐藏（concealment）盲法（blinding）意愿治疗分析（intention-to-treatanalysis）中药和手术治疗胆石症病人总数100随机分组中药50手术50实际治疗中药40手术10手术45治疗有效35842有效率Intention-to-treatanalysis

治疗意愿分析Analysisoftheresultsofaclinicaltrialbasedoninitialtreatmentassignmentregardlessofwhetherthesubjectscompletedthefullcourseoftreatment研究结果按原先分组的情况分析，不论研究对象是否完成试验研究结果是什么？差异的统计学意义差异的临床意义效应值（effectsize）和精确度相对危险度（relativerisk,RR），95%可信区间（CI）需要治疗的病人数（Numberneededtotreat,NNT）

均数差（Meandifference,MD），95%CIRisk=发生某事件的人数÷观察的总人数-----实际上指某事件的发生率odds=发生某事件的人数÷未发生某事件人数比如24人沿一斜坡滑雪，6人滑倒Risk=6÷24=0.25Odd=6÷(24-6)=0.33在事件发生率很低情况下，risk和odds接近。RiskandOddsORRR干预组odds/对照组odds干预组risk/对照组risk=1，干预组和对照组的事件发生频率一致＞1，干预使事件发生频率增高＜1，干预使事件发生频率降低离1越近，效应值越小，离1越远，效应值越大。95%CI如果包括1，说明差异无统计学意义（P0.05），否则差异有统计学意义（P0.05）。OR和RR反映治疗组和对照组事件发生频率对比可信区间（ConfidenceInterval，CI）一个试验的结果——效应值点估计同一试验重复多次，结果不一致——效应值范围可信区间是指真实的效应值所分布的范围，范围越小，说明对真实效应值的估计越精确95%CI指对每一项研究估计的效应值的分布范围，人们有95%的把握认为效应真值是在此区间之内如果OR或RR的95%CI不包括1，说明干预组和对照组比较，危险（或比值）的差异有统计学意义，P＜0.05。否则无统计学意义，P＞0.05。Total(95%CI)Woittiez1998So1997Tollofsrud1995Woods1993Rackow1983Grundmann1982Zetterstrom1981bZetterstrom1981aLucas1980Boutros1979Virgilio1979Shah1977Lowe19770.010.11101001000AlbuminbetterRRAlbuminworseAlbuminvsnocolloidinhypovolaemiaRR1.46(0.97-2.22)Numberofdeaths -albumin 38/256(14.8%) -control 26/278(9.4%)RiskRatio(RR)Albuminvs.nocolloidinhypoalbuminaemia0.1110100Total(95%CI)Rubin1997Golub1994Greenough1993Kanarek1992Foley1990Brown1988Nilsson1980Bland1976AlbuminbetterRRAlbuminworseRR1.69(1.07to2.67)Numberofdeaths -albumin 41/259(15.8%) -control 24/248(9.7%)RD干预组risk－

对照组risk

=0，干预组和对照组的事件发生频率一致＞0，干预使事件发生频率增高＜0，干预使事件发生频率降低离0越近，效应值越小，离0越远，效应值越大。95%CI如果包括0，说明差异无统计学意义（P0.05），否则差异有统计学意义（P0.05）。RD反映治疗组和对照组事件发生频率差别伏立康唑与二性霉素治疗侵袭性曲霉菌治疗成功的危险差（RD）NNT指获得（或避免）1个事件需要治疗的病人数。NNT越大，效应值越小例子：6328人用戒烟口香糖，1149人戒烟成功对照组8380人，893人戒烟成功口香糖组成功率：1149/6328=18.2%对照组成功率：893/8389=10.6%RD=18.2%-10.6%=7.6%NNT=1/RD=1/7.6%=13.2MD干预组mean－

对照组mean

=0，干预组和对照组的测量值一致＞0，干预组测量值高于对照组＜0，干预组测量值低于对照组离0越近，效应值越小，离0越远，效应值越大。95%CI如果包括0，说明差异无统计学意义（P0.05），否则差异有统计学意义（P0.05）。MD反映治疗组和对照组测量值差别研究结果适合于你的病人吗？病例特征治疗背景利益-风险分析成本-效益分析病人价值取向系统评价

meta分析

系统评价（systematicreview）

指针对某一具体临床问题，系统、全面地收集所有临床研究，采用临床流行病学严格评价文献的原则和方法，筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量合成(Meta-分析），得出综合可靠的结论。其与一般意义的综述不同。一般意义的综述可能只是就关于一个问题的数篇文献进行概括性的描述，可能带有主观性，以支持综述作者的观点。Meta-分析是1976年由Glass提出来的，通过综合多个目的相同且相互独立的研究结果，以提供量化结果来回答根据临床情况提出的研究问题，这是目前进行系统评价的一种研究手段和方法。系统评价有时与Meta分析这个名词通用，但严格意义上说二者是不同的。系统评价可以用、也可以不用meta分析，标以meta分析的文献可能做过系统全面的检索（此时可以说是系统评价），也可能没有。为什么做系统评价？作为临床医生的决策参考：解决信息多、时间少的问题；对RCT的质量和结果有评价，结论可靠性增加；经过meta分析，有综合的结果。综合多个样本量较小的试验结果，使权重增加。前人工作的总结——为进一步的研究提供线索证据按质量和可靠程度可分为五级一级：所有RCT的系统评价/Meta-分析二级：单个的样本量足够的RCT结果三级：设有对照组但未用随机方法分组四级：无对照的病例观察五级：专家意见HumanalbuminsolutionLicensedindications(inUK)hypovolaemicshockburnshypoalbuminaemiaSystematicreviewtrialscomparingalbuminwithnoalbuminforthelicensedindicationsfound32trials30trialswithdataondeathTotal(95%CI)Woittiez1998So1997Tollofsrud1995Woods1993Rackow1983Grundmann1982Zetterstrom1981bZetterstrom1981aLucas1980Boutros1979Virgilio1979Shah1977Lowe19770.010.11101001000AlbuminbetterRRAlbuminworseAlbuminvsnocolloidinhypovolaemiaRR1.46(0.97-2.22)Numberofdeaths -albumin 38/256(14.8%) -control 26/278(9.4%)Albuminvs.nocolloidinburnsGreenhalgh19950.010.1110100Total(95%CI)Goodwin1983Jelenko1978AlbuminbetterRRAlbuminworseRR2.40(1.11to5.19)Numberofdeaths -albumin 19/81(23.5%) -control 8/82(9.8%)Albuminvs.nocolloidinhypoalbuminaemia0.1110100Total(95%CI)Rubin1997Golub1994Greenough1993Kanarek1992Foley1990Brown1988Nilsson1980Bland1976AlbuminbetterRRAlbuminworseRR1.69(1.07to2.67)Numberofdeaths -albumin 41/259(15.8%) -control 24/248(9.7%)ConclusionThereisnoevidencefromtheavailablecontrolledtrialsthatalbuminreducesmortalityincriticallyillpatientswithhypovolaemicshockburnshypoalbuminaemiaConclusionThereisastrongsuggestionthatalbuminincreasesmortalityincriticallyillpatientswithhypovolaemicshockburnshypoalbuminaemia系统评价的制作过程选题拟定纳入标准和排除标准检索确定纳入的试验评价纳入试验的方法学质量抽取试验的结果数据汇总分析讨论总结Sulfasalazine

forankylosingspondylitis

JChen,CLiuCochraneLibrary2005,Issue3IsSulfasalazineEffectiveinAnkylosingSpondylitis?ASystematicReviewofRandomizedControlledTrials

TheJournalofRheumatology200633(3)目的（选题）

评价柳氮磺胺吡啶（SSZ）治疗强直性脊椎炎（AS）的疗效和毒性作用纳入标准研究设计：随机对照试验或准随机对照试验病人（P）：诊断为AS的病人干预（I）：SZZ口服，至少12周比较（C）：SSZ:安慰剂，SSZ:空白，SSZ:其它药物结果指标（O）：分主要指标和次要指标（ASAS结果指标）主要结果指标身体功能疼痛脊柱活动度周围关节/附着点（疼痛、肿胀和压痛）脊柱放射学改变医生总体评估病人总体评估次要结果指标髋放射学脊柱僵硬疲劳急性相蛋白：ESR,CRP检索策略MEDLINEEMBASECENTRALCINAHL（CumulativeIndextoNursing&AlliedHealth）参考目录手检无语种限制确定纳入的研究根据纳入和排除标准进行两人以上独立进行，再核对提出排除的充分理由避免偏倚方法学质量评估随机化隐藏盲法退出试验和失访意向治疗分析(Intension-to-treatanalysis)RevMan软件分析异质性分析汇总分析：二分变量用相对危险度(RR),需要治疗病人数(NNT);连续变量用加权均数差(WMD)或标准均数差(SMD)敏感性分析分组分析结果11个随机对照试验纳入，均为SSZ与安慰剂比较，共895例，治疗时间12周至3年汇总分析显示只有ESR和脊柱僵硬显示SSZ显著优于安慰剂WMD(ESR):–4.79mm/h(95%CI–8.80to–0.78)WMD(脊柱僵硬VAS100mm):–13.89mm(95%CI–22.54to–5.24)显示SSZ明显有益的试验：病程最短、伴外周关节炎的病人比例最高、基础ESR最高Table1.RandomizedcontrolledtrialscomparingsulphasalazinewithplaceboStudyandDurationoftreatmentPatientsnumberandcharacteristicsOutcomesassessedResultsreportedResultsinthepresentanalysisClegg1996[3]36weeks264(SSZ-131,placebo-133)29%withPADD(year):18.511.6ESR(mm/h):26.418.0(SSZ),25.222.0(placebo)CRP(μg/ml):1.9±2.3(SSZ),1.9±2.2(placebo)Primaryoutcomesincludedresponsetotreatment,improvementinPhGA,PGA,backpainandmorningstiffness.Secondaryoutcomesincludednightpain(event),durationofmorningstiffness,backpainVAS,spondylitisfunctionindex,joint/tendernessscore,jointswellingscore,dactylitisscore,enthesopathyindex,spondylitisarticularindex,chestexpansion,Schober’stest,occiput-to-walltest,fingers-to-floortest,ESRandCRPDrop-out:19.3%Bothendpointvalueandchangefrombaselinewerepresentedforallcontinuousoutcomes.NodifferencewasfoundbetweentreatmentgroupsinalloutcomesexceptESR,whichdeclinedmorewithSSZthanplacebogroup(p<0.0001).WhencomparingSSZresponderswithnonresponders,theformerhadagreaterdecreaseinESR(p<0.04).SubgroupanalysisshowedthatinpatientswithPA,55.9%ofSSZgroupand30.2%ofplacebogroupgotperipheralresponse(p=0.023).

Alltheresultsreportedhavebeenconfirmedexceptsubgroupanalysisbecausenoinformationabouttreatmentallocationwasavailableforanalysis.MDforESR(changefrombaseline)was–3.10mm/h,95%CI–4.85to–1.35mm/h,favoringSSZgroup.Corkill1990[9]48weeks62(SSZ-32,placebo-30)19%withPADD(year):12.38.2(SSZ),16.111.4(placebo)ESR(mm/h):1516(SSZ),2426(placebo)SpinalpainVAS,spinalstiffnessVAS,peripheraljointpainVAS,Schober’stest,chestexpansion,cervicalflexion,cervicalrotation,andESR.Drop-out:1.6%Nosignificantdifferencewasfoundbetweentreatmentgroups.BecauseSDswerenotgivenforalloutcomes,theseresultscouldnotbeanalyzed.

Davis1989[10]3months30(SSZ-15,placebo-15)23%withPADD(year):8.6(SSZ),8.4(placebo)ESR(mm/h):247.8(95%CI,SSZ),26.48.6(placebo)CRP(mg/L):27(median,SSZ),17(placebo)PainVAS,spinalstiffnessVAS,sleepdisturbance(event),occiput-to-walltest,fingers-to-floortest,ESRandCRP.Drop-out:6.7%InSSZgroup,allclinicaloutcomesshowedsignificantlyimprovedwheninitialand3monthsresultsarecompared.PainVAS,spinalstiffnessVASandCRPcouldnotbeanalyzedbecausemeansandSDswerenotgiven.Nosignificantdifferencewasfoundinanyotheroutcomes.Dougados1986[11]6months60(SSZ-30,placebo-30)NonewithPADD(year,median):10ESR(mm/h,median):13.5(SSZ),11.0(placebo)PGA,scoreofdailyNSAIDs,painVAS,jointindex,frequencyofnocturnalawakening,functionindex,Schober’stest,fingers-to-floortest,chestexpansionandESR.Drop-out:21.7%SuccessinPGAwasmoreinSSZthaninplacebogroup(15/30v6/30,p<0.05).SSZresultedinasignificantreductioninscoreofdailyNSAIDs(p<0.05)andsignificantimprovementoffunctionindex(pwasnotgiven)comparedwithplacebo.Nosignificantdifferencewasfoundinotheroutcomes.Allcontinuousoutcomeswerepresentedasmedianand95%CI.ForRevMananalysis,weassumedthatmeanisequaltomedianforeachoutcomeandcalculatedSDfrom95%CIandsamplesize.SuccessinPGAwasmoreinSSZthaninplacebogroup(RR2.5,95%CI1.12to5.56).Nosignificantdifferencewasfoundbetweentreatmentgroupsinotheroutcomes.

StudySSZPlaceboWMD(random)WeightWMD(random)orsub-categoryNMean(SD)NMean(SD)95%CI%95%CI01EndpointNissila1988

3819.00(24.00)3733.00(19.00)78.14-14.00[-23.78,-4.22]

Subtotal(95%CI)

38

37

78.14

-14.00[-23.78,-4.22]Testforheterogeneity:notapplicableTestforoveralleffect:Z=2.80(P=0.005)02ChangefrombaselineTaylor199116-14.40(31.20)17-0.90(21.90)21.86

-13.50[-32.00,5.00]Subtotal(95%CI)

16

1721.86

-13.50[-32.00,5.00]Testforheterogeneity:notapplicableTestforoveralleffect:Z=1.43(P=0.15)Total(95%CI)

5454100.00

-13.89[-22.54,-5.24]Testforheterogeneity:Chi2=0.00,df=1(P=0.96),I2=0%Testforoveralleffect:Z=3.15(P=0.002)-100-50050100FavourstreatmentFavourscontrol

StudySSZPlaceboWMD(random)WeightWMD(random)orsub-categoryNMean(SD)NMean(SD)95%CI%95%CI01ChangefrombaselineDougados198623-2.00(59.29)24-2.00(85.05)0.890.00[-41.77,41.77]Feltelius198614-2.20(9.50)15-3.50(17.00)10.021.30[-8.64,11.24]Clegg199695-5.30(11.20)108-1.70(11.80)22.42-3.60[-6.77,-0.43]Schmidt200218-6.90(3.60)29-3.80(1.50)24.82-3.10[-4.85,-1.35]Subtotal(95%CI)

150

176

58.15

-3.11[-4.62,-1.60]Testforheterogeneity:Chi2=0.87,df=3(P=0.83),I2=0%Testforoveralleffect:Z=4.03(P<0.0001)02EndpointNissila19883823.00(25.00)3742.00(22.00)9.18-19.00[-29.65,-8.35]Davis19891517.80(15.99)1325.60(18.60)7.01-7.80[-20.75,5.15]Winkler19892624.40(11.90)2320.30(10.90)15.694.10[-2.28,10.48]Krajnc19906323.00(21.00)1940.00(19.00)9