基础医学遗传病课件LESSONnew

基础医学遗传病课件LESSONnew一、概念：人类遗传学是研究人类遗传变异的基本学科，是遗传学的主要分支学科之一。人类遗传学在系统介绍遗传学原理的同时，联系人类实际，采用人体相对性状，说明人类性状的遗传与变异，说明遗传疾病及传递方式。二、研究内容：1.支配遗传现象的客观规律是什么?2.变异是如何发生的，有无规律可循?3.遗传和变异的物质基础是什么?它们的化学结构和性质如何?4.人类有无能力控制遗传和变异，控制和治疗人的遗传疾病，并进而控制人类自身的未来命运?

三、分支学科：1.与医学实践结合:医学遗传学(medicalgenetics)临床遗传学（clinicalgenetics)2．横向、纵向比较:群体遗传学(populationgenetics)进化遗传学(evolutiongentics)行为遗传学(behaviorgenetics)发育遗传学(developmentalgenetics)3．从起因研究:辐射遗传学(radiativegenetics)药物遗传学(phamacogenetics)毒理遗传学(geneticstoxicology)免疫遗传学(immunogenetics)肿瘤遗传学(cancergenetics)4．研究层次、技术:细胞遗传学

(cytogenetics)

分子遗传学(moleculargenetics)生化遗传学(biochemicalgenetics)

体细胞遗传学(somaticcellgenetics)

……遗传病

geneticdisease简介分类研究方法二、产生原因

遗传因素=====环境因素

疾病一、概念

遗传物质改变而产生的疾病称遗传病（geneticdisease）。

完全由遗传因素决定发病；

eg:成骨不全，先天性聋哑基本由遗传因素决定，但需要环境中的一定诱因才能发病；

eg:苯丙酮尿症遗传因素和环境因素都对发病有一定作用；

eg:哮喘，消化性溃疡基本上由环境因素决定发病，与遗传无关。

eg:烈性传染病，外伤人类疾病的大体分类

3214※家族性疾病与遗传病※先天性疾病与遗传病三、易混淆的概念

家族性疾病（familialdisease）是指某种表现出家族聚集现象的疾病，即在一个家庭中不止一个成员罹患。

eg:缺碘地区甲状腺功能低下所致痴呆许多遗传病，特别是显性遗传病常见家族聚集现象，但也有不少遗传病，特别是隐性遗传病和染色体病并不一定有家族史。※家族性疾病与遗传病※先天性疾病与遗传病三、易混淆的概念

先天性疾病（congenitaldisease）是指出生时即表现出来的疾病。由环境因素引起的先天畸形和出生缺陷并不是遗传病。

eg:妊娠期风疹感染所致的先天性白内障有些遗传病致病基因在出生前表达，可表现为先天发病。但有些遗传病有其特定的发病阶段，并不表现为先天性。

eg:脊髓小脑性共济失调症出生缺陷或先天畸形占1.3%每年出生人口估计数2000万涉及遗传因素占70~80%由染色体畸变引起占50%

自然流产占全部妊娠的7%住院就诊的约1/4~1/3患有遗传病70万18～24万？四、遗传病的危害人群中，约20～25％患遗传病约3～5％患某种单基因病约15～20％患某种多基因病约1％患染色体病我国人群中智力低下发生率约为2.2％，其中1/3以上有多基因、单基因或染色体改变的基础。体细胞遗传病中的恶性肿瘤构成我国不同地区人群死亡原因的第一或第二位。

未受累的人群中，据估计平均每个人都携带由5～6个隐性有害基因。这些人没有患病，但却是致病基因的携带者(carrier)，携带者可将有害基因传递给后代，形成遗传负荷(geneticload)。简介分类研究方法遗传的物质基础

线粒体DNA核内染色体(46,XX/XY)

染色体病单基因病多基因病

线粒体病肿瘤基因-DNAMajorTypesofGeneticDiseases单基因病（MonogenicDisease）多基因病（PolygenicDisease）

线粒体病（MitochondrialDisorder）

染色体病（ChromosomeDisease）体细胞遗传病（SomaticCellGeneticDisease）BasicConceptionDominant——

AHomozygote

——

AAoraaHeterozygote

——

AaGenotype&PhenotypeRecessive

——aSymbolofPedigreeⅠⅡ12123一、单基因病

Monogenicdisease,singlegenedisorder

指受一对主基因（majorgene）影响而发生的疾病，它的遗传符合孟德尔定律，也称孟德尔式遗传的疾病。

Autosomaldominant——AD

Autosomalrecessive——AR

X-linkeddominant

——

XD

X-linkedrecessive

——

XRY-linkeddiseases单基因病分类：MIM

MendelianInheritanceinMan

人类基因和遗传性疾病表型的数据库OMIM

OnlineMendelianInheritanceinManMckusick并指（趾）I型(MIM185900)（一）常染色体显性遗传

Autosomaldominant，

AD

一种疾病，其致病基因位于1-22号常染色体上，如果遗传方式为显性，杂合时即可发病，则称为~。AaaaaaAaAaaaP×AaaagameteaaA

Aaaa

F1

1:1（I）常染色体显性遗传的特点：

患者双亲之一患病，且常为杂合子；

患者同胞有½

发病，男女患病机会相等；

患者子代有½

可能性发病，男女患病机会相等；

家系中连续几代都可能出现患者，即该病呈连续传递。AaaaaaAaAaaa

完全显性Completedominance

不完全显性Incompletedominance

半显性Semidominance

共显性Codominance

延迟显性Delayeddominance

不规则显性Irregulardominance

从性显性Sex-influenceddominance（II）常染色体显性遗传的类型：１．完全显性（Completedominance）AA与Aa患者在表型上无差别。并指（趾）I型

(MIM185900)1212341ⅠⅡⅢHOX4D2q31-q37２．不完全显性（Incompletedominance)

Aa患者在表型上介于AA患者与纯合隐性aa的正常人之间，即常表现为轻病患者。软骨发育不全

(MIM100800)12ⅠⅡⅢ1231ACH4p16.3３．共显性（Codominance）一对等位基因之间无显隐性关系，杂合时两种基因分别表达基因产物，形成相应表型。MN血型

(MIM111300)ABO血型

(MIM110300)

ＩＡＩＢ

iＩＡ

AABAＩＢ

AB

B

BiABO４．不规则显性（Irregulardominance）

Aa在不同条件下，可表现为显性，也可表现为隐性，存在不规则性。

外显率（penetrance）在一个群体中有致病基因的个体中，表现出相应病理表型人数的百分率。完全外显，不完全外显。表现度（expressivity）

一种致病基因的表达程度。轻度，中度，重度多指（轴后型）

(MIM174200)12312312312ⅠⅡⅢⅣ13q31-q34Marfan综合征(MIM134797)FBN115q21.3５．延迟显性（DelayedDominance）

Aa在生命的早期，致病基因并不表达，达到一定年龄以后其作用才表达出来。Huntington舞蹈症

(MIM143100)

12345ⅠⅡⅢ

12

1234042452132发病年龄发病率IT154p16.3(CAG)n正常：n=9~34;20患者：n=37~100;466．从性显性（Sex-influenceddominance）杂合子Aa的表达受性别的影响，在某一性别表达出相应表型，在另一性别则不表达出相应的性状。eg：男性秃发(BaldnessMIM109200)男性杂合子Aa即有表达，女性杂合子不表现早秃，而是以隐性方式传递几代之后，在其男性后代中出现早秃。这种差异可能与雄激素的作用有关。

完全显性Completedominance

不完全显性Incompletedominance

半显性Semidominance

共显性Codominance

延迟显性Delayeddominance

不规则显性Irregulardominance

从性显性Sex-influenceddominance（II）常染色体显性遗传的类型：

Autosomaldominant——AD

Autosomalrecessive——AR

X-linkeddominant

——

XD

X-linkedrecessive

——

XRY-linkeddiseases单基因病分类：（二）常染色体隐性遗传

AutosomalRecessive，

AR

一种疾病，其致病基因位于1-22号常染色体上，如果遗传方式为隐性，则称为~。P×1:1:1:

1F1gamete×1:1（I）常染色体隐性遗传的特点：

患者双亲无病，是致病基因携带者；

患者同胞中有1/4可能性发病，男女发病机会相等；

系谱中看不到连续几代的遗传，常为散发病例；

近亲婚配子女发病风险增高。AaAaAAAaaaAa白化病I型

(MIM203100)OCA111q14-q21

需要注意的问题：I

小家庭中，AR患者同胞患病的比例偏高原因：

漏检造成的：

完全确认—AD

不完全确认—AR

AaAaAAAaaaAa解决办法：

Weinger

先证者法

把先证者除去，仅计算先证者同胞间的发病比例。校正公式：C＝Σa(r—1)Σa(s—1)II近亲婚配条件下，子代发病风险增高1.近亲（Closerelatives）

3-4代之内有共同祖先的个体。2.亲缘系数（Coefficientofrelationship）一级亲属F=0.5二级亲属F=0.25三级亲属F=0.125ⅠⅡⅢⅣ12123451231例：致病基因频率a-0.01

携带者频率

Aa-0.02

随机婚配近亲婚配(表兄妹）

0.02×0.02×0.25=0.00010.02×0.125×0.25=0.000625

发病风险高

6.25

倍亲缘关系越近，致病基因频率越低，近亲婚配的相对风险越高。a-0.001

Aa-0.002

0.002×0.002×0.25=0.0000010.002×0.125×0.25=0.0000625

发病风险高

62.5

倍

Autosomaldominant——AD

Autosomalrecessive——AR

X-linkeddominant

——

XD

X-linkedrecessive

——

XRY-linkeddiseases单基因病分类：（三）X连锁遗传病

一种疾病，其致病基因位于X染色体上，在上下代之间随着X染色体传递，则称为~。

交叉遗传

（criss-crossinheritance)

男性X连锁基因只能从母系传来，将来只能传给女儿。

半合子

（hemizygote)

对于X连锁基因而言，男性只有一条染色体，称~。1:1×××P1:1:1:1F1gamete1:1:1:11．X连锁显性遗传病

X-linkeddominant，XD

（I）X连锁显性遗传的特点：

系谱中女性患者多于男性患者；

患者双亲之一患病，如果双亲无病，则疾病源于新生突变；由于交叉遗传，男性患者的女儿全部发病，儿子则全部正常；女性子女的患者则有1/2发病；

该病连续传递。VitaminDResistantRickets

(MIM307800)HPDRXp221:1×××P1:1:1:1F1gamete1:1:1:12．X连锁隐性遗传

X-linkedrecessive，XR（I）X连锁隐性遗传的特点：

系谱中男性患者远多于女性患者；男性患者的子女正常，该病不连续传递，但可通过其女儿传给其外孙；由于交叉遗传，患者的男性亲属有发病风险；

PseudohypertrophicMuscularDystrophyGowersign

Becker(BMD)

MIM300376Duchenne(DMD)MIM310200DMDXp21.2-p21.3HemophiliaA

MIM306700KingGeorgeⅢPrinceAlbert

QueenVictoria

ElizabethⅡ2423332722F8CXq28

Autosomaldominant——AD

Autosomalrecessive——AR

X-linkeddominant

——

XD

X-linkedrecessive

——

XRY-linkeddiseases单基因病分类：（三）Y连锁遗传病

一种疾病，其致病基因位于Y染色体上，在上下代之间随着Y染色体传递，从男性传给男性，则称为~。

全男性遗传

（holandricinheritance)HairyEarsMIM425500

Autosomaldominant——AD

Autosomalrecessive——AR

X-linkeddominant

——

XD

X-linkedrecessive

——

XRY-linkeddiseases单基因病分类：MajorTypesofGeneticDiseases单基因病（MonogenicDisease）多基因病（PolygenicDisease）

线粒体病（MitochondrialDisorder）

染色体病（ChromosomeDisease）体细胞遗传病（SomaticCellGeneticDisease）二、多基因病

Polygenicdisease

人类的一些遗传性状或遗传病不是决定于一对主基因，其遗传基础是多对基因，这些基因对该遗传性状或遗传病形成的作用是微小的，称为微效基因。多对微效基因累加起来可以形成明显的表型效应，称为加性效应（additiveeffect）。多基因性状或遗传病的形成除受微效基因影响外，也受环境因素的影响，所以这种遗传方式称为多基因遗传(polygenicinheritance)或多因子遗传(multifactorialinheritance)。

eg:原发性高血压、先天性心脏病、精神分裂症、冠心病

多基因病遗传的特点：

发病有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群体发病率，但绘成系谱后，不符合任何一种单基因遗传方式，同胞中的发病率远低于½或¼。患者双亲、同胞、子女的亲缘系数相同，均为½，有相同的发病风险。这与AR病不同，AR病患者双亲和子女一般并不发病，而是肯定携带者，患者同胞的发病风险为¼。随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低，群体发病率愈低的病种中，这种特征愈明显，这与AD病中亲属级别每降低一级，发病风险降低½的情况也是不同的。

MajorTypesofGeneticDiseases单基因病（MonogenicDisease）多基因病（PolygenicDisease）

线粒体病（MitochondrialDisorder）

染色体病（ChromosomeDisease）体细胞遗传病（SomaticCellGeneticDisease）三、线粒体病

MitochondrialDisorder

mtDNA的遗传学特征：

具有半自主性；基因组的遗传密码与通用密码不同；母系遗传；有阈值效应；有丝分裂和减数分裂期要经过复制分离；进化率极高；

eg:Leber遗传性视神经病（LHON，MIM535000）

MajorTypesofGeneticDiseases单基因病（MonogenicDisease）多基因病（PolygenicDisease）线粒体病（MitochondrialDisorder）

染色体病（ChromosomeDisease）体细胞遗传病（SomaticCellGeneticDisease）四、染色体病

ChromosomeDisease

先天性染色体数目异常或结构畸形而引起的疾病。

染色体如果发生数目异常，甚至是微小的结构畸变，都必将导致许多基因的增加或缺失。染色体异常目前已发现有10000多种，常表现为具有多种畸形的综合征（syndrome)，故又称染色体综合征，已确定或描述的有100多种，临床表型多为多发畸形、智力低下、生长发育迟缓、一些特征性的皮肤纹理改变甚至胎儿死产或流产。

核型（karyotype）

一个体细胞中的全部染色体所构成的图像。

DenverSystem（1960）T-banding：heating＋Giemsa,endingofchromosome带型bandingpatternC-banding：Ychromosome,centromere,secondaryconstrictionR-banding：treatedspecimen＋GiemsaorAcridineOrangeQ-banding：QMG-banding：pancreatin＋Giemsa经化学药物处理后，在染色体上沿长轴方向，可呈现平行排列的一条条宽窄和亮度不同的横纹，即带（band）。N-banding：AgNO3＋Giemsa,NORG-banding：pancreatin＋GiemsaR-banding：treatedspecimen＋GiemsaorAcridineOrangeC-banding：Ychromosome,centromere,secondaryconstrictionT-banding：heating＋Giemsa,endingofchromosomeN-banding：AgNO3＋Giemsa,NORChromosomecanbedistinguishedbytherelativesizesandthepositionofthecentromere.Metacentric(1,3,16,19,20)Submetacentric(2,4-12,17,18,X)Acrocentric(13,14,15,21,22,Y)DenverSystem（1971）XpXq112212345678Xq28高分辨带型

界标（landmark)是确认每一条染色体上具有重要意义的、一个稳定的、有显著形态学特征的指标。包括染色体两侧末端、着丝粒和某些带。区（region)染色体上位于两相邻界标之间的区域。带（band)

每条染色体都应看作由一系列序贯的带组成，即没有非带区。它借其较亮(深)或较暗(浅)的着色强度，可清楚地与相邻带相区别。（一）染色体数目异常整倍体：三倍体：双雄受精，双雌受精多倍体：核内复制，核内有丝分裂非整倍体：亚二倍体：单体eg:TurnerSyn.45,X超二倍体：三体eg:X三体综合征

产生原因：染色体不分离：减数分裂不分离有丝分裂不分离染色体丢失：

（一）染色体结构畸形

break-rejoinreunionrearrangement

缺失：末端缺失、中间缺失倒位：臂内倒位、臂间倒位易位：相互易位、罗伯逊易位环状染色体双着丝粒染色体等臂染色体描述简式46，XX,del(1)(q21;q31)详式

46，XX,del(1)(pterq21::q31qter)

末端缺失

TerminalDeletion4q274q25一、缺失（Deletion，del）

中间缺失

InterstitialDeletion臂内倒位

ParacentricInversion二、倒位（Inversion，inv）

臂间倒位

PericentricInversion4q134q244p144q214q2520q12三、易位（Translocation，t）相互易位

ReciprocalTranslocation罗伯逊易位

Robertsonian

Translocation整臂易位

WholeArm

Translocation复杂易位

Complex

Translocation四、环状染色体

RingChromosome2q312p21p21q31五、双着丝粒染色体

DicentricChromosome,dic6q2211p15六、等臂染色体

Isochromosome,iCORRECTWRONGI.DownSyndrome(trisomy21syndrome)（三）临床常见染色体病CharacteristicsGrowthretardationVaryingdegreesofmentalretardationFlattenedfaceUpwardslantingoftheeyeswith

epicanthalfolds1

in6