阿帕替尼临床数据解读(西安上市会)

阿帕替尼临床研究数据解读复旦大学附属肿瘤医院李进二、研发历程一、药物简介Ⅰ期临床研究简述临床前研究简述Ⅱ期临床研究简述Ⅲ期临床研究简述三、总结目录阿帕替尼药物简介1通用名称：甲磺酸阿帕替尼片商品名称：艾坦®分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号传导，抑制肿瘤组织新血管生成甲磺酸阿帕替尼化学结构式1.阿帕替尼说明书PhaseIPhaseIIPhaseIIIPre-clinical阿帕替尼

:肺癌（II期完成，III期总结中）阿帕替尼:胃癌

阿帕替尼

:肝癌（II期完成，III期已在开展）阿帕替尼

:乳腺癌（总结中），结直肠癌（总结中）完成临床前药理毒理IND资料2006.2获得I期临床批件2007.4I期临床研究完成2009.5获得II/III期临床批件2007.5I期临床研究启动2011.12013.5II期（胃癌）研究完成胃癌适应症获批2010.10III期（胃癌）研究启动2008.82011.5II期（肝癌）研究启动2009.6II期（胃癌）研究启动III期（胃癌）研究结束2014.102010.3II期肺癌研究启动2004药理毒理研究开始阿帕替尼研发历程HiraLalGoeletal.NatureReviewsCancer.2013;13(12):871-882.VEGF增加血管通透性，导致纤维基质沉积，诱发结缔组织增生VEGF增强肿瘤侵袭和存活能力，发挥肿瘤干细胞作用VEGF具有招募调节T细胞作用，抑制抗肿瘤免疫反应VEGF与肿瘤的关系阿帕替尼高度选择性竞争细胞VEGFR-2的ATP结合位点阿帕替尼作用机制示意图FerraraN,etal.Nature.2005Dec15;438(7070):967-74阿帕替尼作用机制作用靶点IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑帕尼4VEGFR-170--210VEGFR-22901030VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----FLT-3--58----1.Lietal.BMCCancer2010,10:529

2.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.3.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9(1),327-337.4.HarrisPA,etal.JMedChem.2008,51(15),4632-4640.阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性*：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度阿帕替尼对不同受体酪氨酸激酶高表达的细胞株和转染细胞株的作用细胞株表型IC50±SD(µM)A549EGFR1高表达25±7.1SK-OV-3ErbB2高表达44±2.8HT-29c-Kit、PDGFR中表达14±2.8MDA-MB-468EGFR1高表达16±1.4Swiss3T3PDGFR高表达67±4.2Flt1/NIHVEGFR1高表达（转染）16.8±3.2KDR/N1H3T3VEGFR2高表达(转染)4.5±1.7HUVECVEGFR2高表达(转染)2.7±1.0Dataonfile.阿帕替尼对VEGFR2高表达细胞株作用强阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效药效模型剂量抑瘤率人胃癌SCG-790150-200mg/kg39.3-80.7%人结肠癌Ls174t50-200mg/kg20.3-83.7%人结肠癌HCT-11650-200mg/kg41-81.2%人结肠癌HT-2950-200mg/kg37.2-74.5%人非小细胞肺癌A54950-200mg/kg29.2-72.8%人非小细胞肺癌NCI-H460100、200mg/kg43.1-78.8%小鼠肝癌H2250-200mg/kg43.3-84.7%小鼠S180肉瘤50-200mg/kg60.3-69.9%阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明显药效作用。Dataonfile.阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效阿帕替尼对人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的疗效剂量关系明显，药效明显强于PTK787(Vatalanib)Dataonfile.阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效阿帕替尼与DCX联合应用对人NSCLC裸小鼠移植瘤的疗效与多西他赛联用，具有明显的协同作用Dataonfile.阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效药效模型剂量抑瘤率人结肠癌HT-29阿帕替尼

ig75mg/kg43.1%奥沙利铂iv6mg/kg34.1%Apaig75mg/kg＋L-OHPiv6mg/kg58.6%人结肠癌阿帕替尼

ig75mg/kg39.9%5-氟尿嘧啶ip50mg/kg37.5%Apaig75mg/kg＋5-Fuip50mg/kg60.1%人NSCLCNCI-H460阿帕替尼

ig75mg/kg56.8%阿霉素iv10mg/kg53.5%Apaig75mg/kg＋ADRiv10mg/kg82.2%人NSCLCNCI-H460阿帕替尼

ig75mg/kg56.8%多西他赛iv12mg/kg60%Apaig75mg/kg＋DCXiv12mg/kg88.1%与L-OHP、5-Fu、ADR或DCX联用，药效都明显增强。Dataonfile.阿帕替尼口服给药后在大鼠体内的组织分布研究TissueLevelofYN968(ng/ml)组织分布实验结果显示，阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中分布较高。Dataonfile.MTD安全窗基于临床前有效剂量*基于临床推荐剂量#大鼠26周长毒≥50mg/kg≥1.4≥0.6犬39周长毒60mg/kg3.83.4阿帕替尼临床前安全窗分析临床前研究结果显示，本品具有一定的治疗安全窗。注：*，50mg/kg剂量下，对人胃癌SCG-7901抑瘤率为39.3%；#，临床推荐剂量750mgDataonfile.阿帕替尼临床前试验总结对VEGFR2(KDR)具有选择抑制活性单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效联用细胞毒类药物，如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素，能明显增加其疗效口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺）分布较高有效剂量下动物耐受性良好*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。阿帕替尼治疗晚期胃癌I期研究当剂量为850mg/天时未出现剂量限制性毒性（DLT），850mg/天为最大耐受剂量（MTD）1000mg/天,N=3750mg/天,N=3500mg/天,N=3250mg/天，N=4*当剂量为1000mg/天时出现剂量限制性毒性（DLT）850mg/天,N=6起始剂量研究考察药效学和安全性研究数据，为后续临床研究制定给药方案提供依据Dataonfile健康受试者单次给药阿帕替尼在体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为1.7~2.3h；平均消除半衰期为7.9~9.4h，可支持qd给药。Ⅰ期临床药代动力学研究患者多次给药连续给药8天，可达稳态；半衰期为18.6h，性别差异不明显；多次给药后，蓄积不明显。Ⅰ期临床药代动力学研究口服给药后，吸收较快连续给药8天，可达稳态稳态下，患者半衰期为18.6h，可支持QD给药多次给药后，性别差异不明显，无明显蓄积现象

餐前或餐后给药，对药物吸收影响不大Ⅰ期临床研究药代动力学总结

阿帕替尼对不同实体瘤的疗效情况Ⅰ期临床疗效研究

胃癌直结肠癌肺癌乳腺癌鼻咽癌肾癌食管癌肝癌小肠间质瘤左髂窝恶性神经鞘瘤不可评价1711101100CR0000000000PR2200010010SD51534104100PD1712000001未评价即死亡3100000000ORR（%）18.18000100001000DCR（%）63.6687566.71001001001001000总计123257215211阿帕替尼治疗晚期胃癌I期研究结论剂量：最大耐受剂量为850mg,qd药代动力学：支持qd给药，也支持bid给药常见不良反应：高血压，蛋白尿，手足综合征等，绝大多数为1-2级不良反应常见不良反应*1-2级（例）3-4级（例）高血压293蛋白尿166手足综合征156*：可评估患者为46例Dataonfile序号研究对象主要研究者方案设计时间节点1晚期胃癌

李进/秦叔逵随机双盲、平行对照、多中心

2009.05～2011.052晚期非鳞、非小细胞肺癌张力随机双盲、平行对照、多中心2010.01～2011.033晚期肝细胞癌秦叔逵随机、开放、多中心2010.08～2013.08开展的Ⅱ期临床研究目录Ⅱ期临床研究简述二线治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者（N=135）分层因素：根据受试者ECOG评分0或1RBSC+阿帕替尼750mg

qd（28天为1周期）（N=90）BSC+安慰剂（28天为1周期）（N=45）随访至疾病进展80%中位PFS进行统计分析随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心、探索性试验

主要终点指标：PFS

次要终点指标：DCR、ORR、OS、QoL和安全性治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌Ⅱ期临床研究研究关键结论：明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月

V.S安慰剂1.9个月不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌Ⅱ期临床研究主要研究终点:至疾病进展时间（TimetoProgression，TTP)次要研究终点:总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），AFP，生活质量评分，安全性。研究设计：单臂、随机、开放、多中心研究

肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法研究目的：评价甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝细胞癌患者中的给药方案(N=121)(n=70)(n=51)阿帕替尼

750mg,PO,QD主要入选标准：

无法手术和肝动脉介入治疗未经过分子靶向治疗和系统化疗Child-pugh肝功能评级：A级BCLC分期：B或C期ECOG评分0-2阿帕替尼850mg,PO,QDRANDOMIZATION治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期的临床研究组别mTTP（月）mOS（月）850mg4.29.7750mg3.39.8P值P>0.05P>0.05组别第2周期第3周期ORR（%）DCR（%）ORR（%）DCR（%）850mg10.058.68.648.6750mg2.064.70.037.3P值P>0.05P>0.05P>0.05P>0.05两组的ORR及DCR比较：治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期有效性结果两组的mTTP及mOS比较：不良事件组别合计不良事件n(%)Ⅲ~Ⅴ度不良事件n(%)转氨酶升高850mg7044（62.9）8（11.4）750mg5125（49.0）7（13.7）胆红素升高850mg7044（62.9）8（11.4）750mg5124（47.1）8(15.7)高血压850mg7036(51.4)3(4.3)750mg5125(49.0)7(13.7)蛋白尿850mg7033（47.1）1（1.4）750mg5124（47.1）2（3.9）谷氨酰胺转移酶升高850mg7030（42.9）13(18.6)750mg516（31.4）5(9.8)手足综合征850mg7029（41.4）4（5.7）750mg5115（29.4）4（7.8）血小板计数降低850mg7027(38.6)6(8.6)750mg5123(45.1)7(13.7)白细胞计数降低850mg7021(30.0)3(4.3)750mg5117(33.3)2(3.9)中性粒细胞计数降低850mg7018(25.7)4(5.7)750mg5116(31.4)3(5.9)腹痛850mg7018（25.7）4(5.7)750mg517（13.7）0（0.0）乏力850mg7017（24.3）3（4.3）750mg519（17.7）2（3.9）治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期安全性结果

有效性：采用850mg或750mg的阿帕替尼治疗晚期HCC患者均具有一定的客观疗效和较好的生存获益，且主要研究终点与索拉非尼亚太注册研究类似；安全性：两个剂量组不良反应相当，不良反应类型与索拉非尼基本一致；III期剂量选择：推荐750mg作为III期临床研究的剂量组。治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期结论阿帕替尼肝癌II期临床研究受到国际认可

入选2014ASCOposterhighlightssession阿帕替尼治疗晚期结直肠癌试验设计随机、开放、单中心的试验设计主要研究终点：客观缓解率（ORR）次要研究终点：疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、生活质量评分（QoL）、安全性≥二线化疗失败的晚期结直肠癌患者ECOG评分0-1预计生存期≥3月R阿帕替尼500mg

qd（28天为1周期）（N=20）阿帕替尼750mg

qd（28天为1周期）（N=20）随访至疾病进展或符合终止标准阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效比较

研究类型阿帕替尼Ⅱ期阿帕替尼Ⅰ期RegorafenibⅢ期

(CORRECT)

评价指标500mgqd750mgqd结直肠癌结直肠癌不可评价341CR0000PR0125SD10515202PD7107未评价即死亡001客观反应率0.0%0.0%6.3%1.0%疾病控制率50.0%30.0%53.1%41.0%总计202032505与I期合并后的初步分析纳入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例无死亡日期以PFS日期作为截尾日期，因此OS的估算很保守与I期合并后的初步分析结直肠癌三线治疗：从目前有限资料看，有进一步开发的潜力药物阿帕替尼Regorafenib指标500mg组（N=24）750mg组（N=35）（N=505/255)ORR（%）42.81/0.4DCR（%）585745/15PFS（月）32.21.9/1.7OS（月）8.87.86.4/5.0安全性分析不良事件类型结直肠癌

II期胃癌

III期阿帕替尼阿帕替尼阿帕替尼安慰剂750mg(n=40)500mg(n=40)850mg(n=176)(n=91)总发生率

重度发生率*总发生率

重度发生率

总发生率

重度发生率*总发生率

重度发生率*高血压14(70.0%）6(30%)16(80.0%)5(25.0%)62(35.2%）8(4.6%)5(5.5%)0蛋白尿16(80.0%)4(20.0%)14(70.0%）2(10.0%)84(47.7%)4(2.3%)15(16.5%)0手足综合症8(40.0%)2(10.0%)9(45.0%)3(15.0%)49(27.8%)15(8.5%)2(2.2%)0皮疹6(30%)1(5.0%)2(10.0%)0ALT升高4(20.0%)1(5.0%)4(20.0%)1(5.0%)49(27.8%)14(8.0%)20(22.0%)4(4.4%）AST升高总胆红素升高4(20.0%)08(40.0%)043(24.4%)13(7.4%)13(14.3%)6(6.6%)贫血3(15.0%)03(15.0%)044(25.0%)11(6.3%)22(24.2%)4(4.4%)PLT下降6(30.0%)1(5.0%)11(55.0%)4(20.0%)44(25.0%)5(2.8%)6(6.6%)1(1.1%)WBC下降7(35.0%)012(60.0%)1(5.0%)71(40.3%)3(1.7%)8(8.8%)0中性粒细胞下降5(25.0%)012(60.0%)1(5.0%)66(37.5%)10(5.7%)9(9.9%)1(1.1%)乏力4(20.0%)2(10.0%)10(50%)1(5.0%)36(20.45%)5(3.0%)13(14.3%)2(2.2%)食欲不振5(25.0%)1(5.0%)6(30%)2(10.0%)26(14.8%)5(2.84%)8(8.79%)1(1.1%)腹泻5(25.0%)1(5.0%)3(3.3%)2(10%)20(11.4%)2(1.1%)3(3.3%)1(1.1%)阿帕替尼治疗晚期结直肠癌主要不良事件与阿帕替尼其他适应症试验对比表有效性：采用500mg和750mg的阿帕替尼治疗晚期结直肠癌患者均具有一定的客观疗效和较好的生存获益；安全性：不良反应类型与其他小分子靶向药物基本一致，主要不良事件发生率低。结论主要终点:无进展生存期（PFS)次要终点:客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），总生存期（OS），安全性(N=144)(n=48)(n=48)主要入选项标准

病史二线治疗失败可测量病灶ECOG评分0or1合适的肝肾功能B：Apatinib850mgpoqd(n=48)随机C：Apatinib425mgpo

bidA：Placebo模拟片poqdJinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼治疗晚期胃癌II期研究研究设计：随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计。阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者mPFSITT人群PFSHR95%CIP值850mgqd组vs安慰剂组3.67vs1.400.180.10-0.34<0.001425mgbid组vs安慰剂组3.20vs1.400.210.11-0.38<0.001425mgbid组vs850mgqd组

3.20vs3.671.220.68-2.200.511时间（天）生存率（%）JinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者mOSITT人群OSHR95%CIP值850mgqd组vs安慰剂组4.83vs2.500.370.22-0.62<0.001425mgbid组vs安慰剂组4.27vs2.500.410.24-0.720.0017425mgbid组vs850mgqd组

4.27vs4.831.280.75-2.170.119时间（天）生存率（%）JinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼有效控制肿瘤进展疗效指标安慰剂组阿帕替尼850mgqd组阿帕替尼425mgbid组ITT人群患者数484746ORR*0.0%6.38%13.04%DCR**10.42%51.06%34.78%PPS人群患者数434140ORR*0.0%7.32%15.0%DCR**11.63%58.54%40%*客观缓解率（ORR）:包括CR和PR的病例

**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例JinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25.阿帕替尼850mgqd组3/4级不良反应发生率更低1-4级不良反应发生率3-4级不良反应发生率血液学/非血液学不良反应安慰剂组阿帕替尼850mgqd阿帕替尼425mgbid安慰剂组阿帕替尼850mgqd阿帕替尼425mgbid贫血18.7519.1517.396.252.136.52中性粒细胞减少6.2538.3032.614.172.134.35血小板减少12.5029.7939.134.174.268.70白细胞减少8.3348.9439.134.1704.35高血压4.1740.4339.1308.5110.87蛋白尿12.5027.6634.7802.134.35手足综合症4.1725.5345.652.084.2613.04腹泻4.1717.0228.2602.136.52JinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼治疗晚期胃癌II期研究结论阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂阿帕替尼：850mgqd

vs425mgbid有效性：PFS：3.67个月vs3.20个月OS：4.83个月vs4.27个月

安全性：850mgqd3/4级不良反应发生率更低便捷性：850mgqd更方便阿帕替尼Ⅲ期给药方案推荐为850mgqdJinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究

随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计疾病进展或符合终止标准二线治疗失败晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天为1周期）(N=181)安慰剂qd（28天为1周期）(N=92)随访至死亡80%死亡事件进行统计分析

分层因素：根据受试者转移脏器数≤2个，>2个主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS)，客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性（Safety)RASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者mOS(FAS集)FAS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1.8个月(P=0.0149)FAS：全分析方案集ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者mOS(PPS集)PPS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）PPS：符合方案集ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者mPFS(FAS集)FAS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P<0.0001）FAS：全分析方案集ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者mPFS(PPS集)PPS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P<0.0001）PPS：符合方案集ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼有效控制肿瘤进展*客观缓解率（ORR）:包括CR和PR的病例

**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例疗效指标阿帕替尼组安慰剂组P值中心研究者评价ORR*2.84%0.00%0.1695DCR**42.05%8.79%<0.0001独立影像学评价委员会评价ORR*1.70%0.00%0.5532DCR**31.82%10.99%0.0002ASCO2014.Abstract#4003治疗晚期胃癌III期研究疗效小结阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者的生存期（P＝0.0149）阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者的无进展生存期（P<0.0001）阿帕替尼组患者DCR优于安慰剂组不良事件组间差异不显