透视糖化血红蛋白：胰岛素治疗初始之选(礼来,优泌乐)

透视糖化血红蛋白（A1C）胰岛素治疗初始之选糖化血红蛋白：血糖评价金标准

A1C测定更稳定，更准确A1C检测血糖检测患者日间差异

<2%12–15%测定的稳定性已实现标准化41％的设备会出现显著误差室温下稳定性稳定放置1-4小时，血糖降低3-10mg/dlDiabetesCare2009;32（7):1327采用与DCCT/UKPDS一致的方法并进行标化；血糖检测则不易标化是反映血糖总体水平和长期并发症风险的更好标识不需要空腹或定时采血受应激等急性状态的影响小目前用于指导糖尿病管理和调整治疗流行病学研究揭示：高A1C伴有微血管和大血管并发症风险增加循证医学研究显示：降低A1C可降低微血管和大血管风险，降低全因死亡A1C达标意义重大我国A1C达标率并不理想≥6.5%

92%

74%

89%

77%7.601234567891011121998200120032006HbA1c(%)PanChangyu,CurrMedResOpin2009,25(1):39–45愿景与现实之间巨大的鸿沟如何跨越？改变认知--关注HbA1C达标改变理念--重视HbA1C达标改变行为--科学HbA1C达标客观判断形势审慎制定对策高度成就气度，视界决定疆界。诊断时机较晚治疗时机较晚相对保守的治疗理念：传统的阶梯式治疗模式治疗药物选择：胰岛素起始治疗的时机和方式达标率低下的原因分析胰岛素治疗方案的合理选择：时机&方式传统的糖尿病治疗流程面临挑战饮食及生活形态改变单一口服药口服药联合治疗口服药剂量最大化口服药+胰岛素胰岛素渐进式治疗胰岛素：最后一道防线根据患者体重选择治疗方案

超重、肥胖患者

饮食、运动、控制体重+二甲双胍3个月血糖未达标加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类格列奈类、α-糖苷酶抑制剂3个月血糖未达标

加用胰岛素

正常体重患者

饮食、运动、控制体重+加用以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类磺脲类、格列奈类α-糖苷酶抑制剂3个月血糖未达标

加用胰岛素2007版中国2型糖尿病防治指南ADA&EASD共识(2009)ADA指南(2010)DiabetesCare.2009;32(1):193-203.a.除了格列本脲（优降糖）和氯磺丙脲以外的磺脲类药物。b.关于安全性方面缺乏足够的临床资料。一经诊断：生活方式干预+二甲双胍生活方式干预+二甲双胍+强化胰岛素生活方式干预+二甲双胍+磺脲类a生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素第一步第二步第三步生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮无低血糖、水肿/CHF、骨丢失生活方式干预+二甲双胍+GLP-1激动剂b无低血糖、体重减轻、恶心呕吐生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类a尚未充分验证的治疗次选充分验证的核心治疗首选

注：每次就诊强调生活方式干预和每3个月检测A1C直到A1C<7%，然后至少每6个月检测一次，A1C≥7%时干预方式应该改变。权威指南一致建议应及时启动胰岛素治疗该出手时就出手

亮剑

把握时机，把握未来

过错是暂时的遗憾

错过是永远的灾难

胰岛素选择策略：更加符合生理，能够全面安全控制血糖根据患者血糖曲线选择适宜胰岛素剂型胰岛素剂型的选择不够合适

也是达标率低下的重要原因没有最好，只有更适合。A1C达标关键：空腹餐后血糖均达标A1C空腹血糖餐后血糖DiabetesCare2009;32(Suppl2):S199有效达标的药物选择：兼顾空腹餐后贡献率(%) <7.3 7.3-8.4 8.5-9.2 9.3-10.2 >10.2HbA1c(%)020406080餐后血糖空腹血糖DiabetesCare2003;26:881不同A1C水平，

空腹和餐后血糖的贡献率不同无论在何种A1C水平，都应兼顾空腹和餐后血糖控制预混胰岛素：全面控制血糖预混胰岛素类似物同时提供快速的餐时胰岛素和中效胰岛素，兼顾控制空腹和餐后血糖对于A1C不太高的患者，预混类似物通过降低餐后高血糖，有效达标，可作为胰岛素起始治疗的选择对于A1C很高的患者，预混胰岛素类似物可有效降低空腹血糖，促进达标优泌乐25

同时提供快速餐时胰岛素和基础胰岛素赖脯胰岛素精蛋白结合赖脯胰岛素混悬液优泌乐2525%75%

作为胰岛素起始治疗：兼顾餐后血糖，较基础胰岛素更好改善A1C较预混人胰岛素更好改善餐后血糖，减少血糖波动胰岛素治疗方案起始与调整策略1IDFClinicalGuidelinesTaskForce.InternationalDiabetesFederation,2005.

2NationalCollaboratingCentreforChronicConditions.London:RoyalCollegeofPhysicians,2008.

3Nathanetal.DiabetesCare2009;32:193–203.基础－餐时多次胰岛素预混胰岛素

BIDorTID预混胰岛素

BIDorQD基础胰岛素

+OADs胰岛素起始治疗:胰岛素强化治疗:OAD不达标患者James研究：优泌乐25和甘精胰岛素比较：优泌乐25更好的控制餐后更优的实现A1C达标RoachandMalone研究：优泌乐25和甘精胰岛素比较：三餐前血糖控制效果相似更优的实现A1C达标优泌乐25同甘精胰岛素比较研究优泌乐®25和甘精胰岛素比较

优泌乐®25早晚餐后血糖增加幅度更小P<0.001早餐后血糖平均变化值(mg/dl)n=67例2型糖尿病患者早餐后晚餐后晚餐后血糖平均变化值(mg/dl)JamesK.,ClinTher.2004;26:2034-2044P<0.00116weeksP=0.036早餐后血糖达标率（%)n=67例2型糖尿病患者优泌乐25和甘精胰岛素比较:

优泌乐25组早晚餐后2h血糖达标率更高晚餐后血糖达标率（%)P<0.001JamesK.,ClinTher.2004;26:2034-2044PPG<180mg/dl16weeks早餐后晚餐后优泌乐25与甘精胰岛素

在初始使用胰岛素患者的疗效比较-1.3-0.9基线终点与基线的差值-20246810甘精胰岛素+二甲双胍优泌乐25+二甲双胍7.4p<0.001p<0.001*†HbA1c(%)终点:*p=0.002降低值:†p=0.003n=67例2型糖尿病患者JamesK.,ClinTher.2004;26:2034-2044*16weeksJames研究：优泌乐25和甘精胰岛素比较：优泌乐25更好的控制餐后更优的实现A1C达标RoachandMalone研究：优泌乐25和甘精胰岛素比较：三餐前血糖控制效果相似更优的实现A1C达标优泌乐25同甘精胰岛素比较研究优泌乐25和甘精胰岛素比较:

三餐前血糖控制效果相似P=0.649早餐前血糖(mmol/L)n=20例2型糖尿病患者RoachandMalone,DiabetMed2006,2006;23:743-749晚餐前血糖(mmol/L)午餐前血糖(mmol/L)P=0.136P=0.141早餐前午餐前晚餐前12weeks优泌乐25和甘精胰岛素比较:

餐后2h血糖控制更优P=0.551早餐后2h血糖(mmol/L)n=20例2型糖尿病患者RoachandMalone,DiabetMed2006,2006;23:743-749晚餐后2h血糖(mmol/L)午餐后2h血糖(mmol/L)P=0.01P=0.005早餐后晚餐后午餐后优泌乐25和甘精胰岛素比较:

24h总体血糖曲线下面积值更低24hPGAUC(mmol/L*h)n=20例2型糖尿病患者RoachandMalone,DiabetMed2006,2006;23:743-749P=0.015优泌乐25和甘精胰岛素比较:

12周后HbA1C控制更优HbA1C(%)n=20例2型糖尿病患者RoachandMalone,DiabetMed2006,2006;23:743-749平均胰岛素使用量44U睡前23U早餐前37U晚餐前P=0.035三项研究显示：优泌乐25起始治疗较

甘精胰岛素HbA1c<7.0达标率更高HbA1C(%)P<0.001P＝0.002P<0.001ClinTher。2004，26:2034-2044DiabeticMedicine。2005，22:374–381DiabetesCare。2009，32:1007–1013胰岛素治疗方案调整策略1IDFClinicalGuidelinesTaskForce.InternationalDiabetesFederation,2005.

2NationalCollaboratingCentreforChronicConditions.London:RoyalCollegeofPhysicians,2008.

3Nathanetal.DiabetesCare2009;32:193–203.基础－餐时多次胰岛素预混胰岛素

BIDorTID预混胰岛素

BIDorQD基础胰岛素

+OADs胰岛素起始治疗:胰岛素强化治疗:OAD不达标患者PARADIGM研究

2型糖尿病患者启动并强化精蛋白锌赖脯胰岛素混悬液（LM75/25）的方案不劣于甘精胰岛素加赖脯胰岛素（G+L）方案主要目的：血糖控制的评估：比较基线到治疗48周时A1c的变化次要目的：比较不同组别患者A1c<6.5%和A1c<7.0%的达标率比较7点自我血糖监测图谱不同组别患者平均每日注射胰岛素的总剂量采用各种胰岛素治疗方法的患者比率评估药物安全性试验性质研究起止日期：2007年11月--2009年8月多中心（多国家）：澳大利亚、巴西、加拿大、印度、中国、韩国、墨西哥随机、对照、开放性药物治疗时间：48周入选标准2型糖尿病（WHO）年龄30-80岁之间BMI<35kg/m2至少服用2种口服降糖药90天以上血糖控制不佳(A1c≥7.0，<11.0%)未使用过胰岛素两治疗组具体方案启动甘精胰岛素或优泌乐25治疗后，A1c和血糖未达标的患者，分别加用赖脯胰岛素或增加优泌乐25注射次数PARADIGM研究试验流程第1次第2次第3次第4次第5次第6次第7次第8次第9次第10次-4周-2周0周第1周第8周第16周第24周第32周第40周第48周电话随访1次/周2次/周2次/周2次/周2次/周2次/周LM75/251,2,3次/日Glargine+1,2,3次/日赖脯胰岛素Screening随机化优泌乐25组：初始治疗：每日1次的注射时间在晚餐前，剂量10u2次注射：在早餐前增加一次注射，将每日总剂量平分，分别在早餐前和晚餐前注射3次注射：午餐前增加3u胰岛素Glargine组：初始治疗：每日1次的注射时间在晚餐前，剂量10u在此基础上增加每日3次优泌乐餐前优泌乐的剂量大约是每日甘精胰岛素剂量的10%随机入组患者的基线情况特征LM75/25治疗组(n=211)G+L治疗组(n=212)平均年龄(SD),岁56.68(8.03)56.29(9.35)种族,n(%)非洲裔8(3.8)16(7.5)白种人69(32.7)61(28.8)东亚裔78(37.0)77(36.3)西班牙裔35(16.6)36(17.0)美国原住民1(0.5)0(0.0)西亚裔20(9.5)22(10.4)女性,n(%)118(55.9)107(50.5)糖尿病平均病程(SD),years10.61(6.18)9.98(5.54)平均BMI(SD),kg/m227.85(4.11)27.54(4.03)平均HbA1c(SD),%8.98(1.04)9.03(1.05)口服磺脲类,n(%)208(98.6)210(99.1)主要目标验证假设：开始每日1次注射优泌乐25，逐渐增加到每日3次注射LM75/25的方案不劣于开始每日1次注射甘精胰岛素，直到每日逐渐增加至3次注射优泌乐的方案非劣效性检验：治疗前后HbA1c差值95%CI的上限设为0.4结果：试验终点与基线，两组HbA1c的平均LS差值（LM75/25-G+L）是-0.04%（95%CI-0.25,0.17）结果次要目标在治疗16周（第6次随访）、32周（第8次随访）、48周（第10次随访）时，次级有效性指标在两组间无显著差异研究终点两组患者HbA1c达标率无差异研究终点两组患者胰岛素日平均剂量无差异7点血糖谱---基线VS终点，两组间均无差异研究终点注射不同胰岛素剂型的