代谢性肝病的诊断思路

遗传代谢性肝病

诊断思路四川大学华西第二医院一、遗传代谢病

(inheritedmetabolicdisease)编码蛋白质的结构基因或其调控基因突变蛋白质结构或量的异常反应的底物或中间代谢物的贮积及中间代谢物或产物缺乏遗传代谢病(遗传性生化代谢缺陷的总称)构成人体的物质基础蛋白： 脂蛋白、糖蛋白……氨基酸： 40余种碳水化合物： 葡萄糖、果糖、乳糖、多糖……脂肪： 甘油三酯、胆固醇、脂肪酸……电解质： 钠、钾、氯、镁……矿物质: 钙、磷、铜、铁、锌……维生素： A、B、C、D、E……激素： 甲状腺素、肾上腺素、胰岛素……其他： 核酸、嘌呤、嘧啶、蝶呤……已命名遗传代谢病500余种氨基酸 苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症有机酸 甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症尿素尿素循环障碍、Citrin缺陷病脂肪酸 戊二酸尿症、中链脂肪酸代谢异常碳水化合物半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症蛋白 家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症脂质 高雪氏病、尼曼-匹克氏病、家族高脂血症金属 肝豆状核变性嘌呤 雷-尼二氏综合症色素 高铁血红蛋白血症、卟啉病激素 克汀病、先天性肾上腺皮质增生症遗传代谢异常的概念模式A＋B

a

b

C＋DEnzymeCo

F血中・尿中浓度增高・过量细胞・体液中浓度下降・不足所谓代谢异常是指正常的酶反应异常导致的反应底物和生成物的不平衡，因此产生底物蓄积导致神经系统中毒表现和生成物不足导致生长发育落后，通过分析反应底物和生成物的不平衡可以推测代谢异常部位，提出合理的治疗方案。Unbalance!遗传性代谢疾病的特点• 严重代谢紊乱可致死亡，常有同胞病史• 常累及神经系统，生长发育落后，智力落后• 临床表现无特征性• 代谢产物堆积常累及肝脏，导致黄疸、肝脏长大、肝功损害• 诊断需要依赖于特殊检查技术• 需要终身治疗* 病种多 迄今已发现

500余种，每种疾病发病率不高，整体发病率高达1/500活产婴儿* 遗传方式复杂 多数 常隐，如：PKU

少数 常显，如：家族性高胆固醇血症

X连锁遗传，如：高氨血症2型 线粒体基因遗传，如：MELAS* 表型复杂 胎儿

-老年发病 相同疾病轻重不等NelsonTextbookofPediatrics.2000遗传代谢病的临床表现

1.神经系统损害

智力低下或倒退；惊厥；精神行为异常；意识障碍；可于各个年龄发病，婴幼儿期最多，也可见于成人。2．代谢紊乱

有机酸尿症----酮症性低血糖、代谢性酸中毒 脂肪酸氧化障碍----非酮症性低血糖 糖代谢障碍----酮症性低血糖 尿素循环障碍----高氨血症3．肝功能损害或其他脏器受累

肝损害,骨骼畸形,脾脏长大，心脏长大,代谢性肌肉病,

白内障需要考虑IEM的临床症状生后不久喂乳困难，呕吐，腹泻，异味，哭声尖高或无力，肌张力亢进或低下，痉挛，嗜睡，昏睡，皮炎，湿疹，色素缺失，毛发色黄，脆弱。乳幼儿期生长发育落后，智力低下，原因不明呕吐，抽搐，严重偏食。面容异常，不明原因肝脾肿大，心脏长大伴心功不全代谢性酸中毒，酮症酸中毒，高氨血症，低血糖，CK值高，高乳酸血症家族史，同胞死亡史，父母近亲婚与临床表现相关联的IEM示例高氨血症新生儿期发病的最重要指征，多见于尿素循环异常，有机酸血症。乳幼儿的高氨血症多见于脂肪酸氧化异常。瓜氨酸血症I型与II型（Citrin缺陷病）代谢性酸中毒多见于有机酸血症，如：甲基丙二酸血症，丙酸血症，枫糖尿症，戊二酸血症II型，异戊酸血症，多种羧化酶缺乏症，以及线粒体疾病，苯丙酮尿症等···。代谢性酸中毒的表现形式取决于原发疾病的代谢成分蓄积。低血糖多为糖代谢异常和脂肪酸氧化异常患者的合并指征。最常见的为糖原累积病，半乳糖血症，果糖不耐症，果糖1，6二磷酸酶缺乏症，部分有机酸血症，脂肪酸氧化异常也常并发。多发在空腹或负荷试验诱发时，糖原累积病的低血糖常伴有肝肿大，高乳酸血症，脂肪酸氧化异常的低血糖主要为无酮症酸中毒性，有机酸血症的低血糖伴有特异性的代谢谱。黄疸·肝功异常黄疸·肝功异常也作为乳幼儿代谢疾病的重要临床参考指标，常见如丙酮酸激酶缺陷、抗胰蛋白酶缺乏症、酪氨酸血症，最常见的为半乳糖血症，Citrin缺陷病。也包括胆红素代谢异常的遗传性疾病，如进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC），Crigler-Najjar综合征常用代谢分析方法一般代谢筛查：血糖、乳酸、丙酮酸、酮体、氨、血气、脂肪、…单项检测方法：苯丙氨酸、总同型半胱氨酸、维生素12、叶酸、生物素…一次多项目筛查方法血液、尿液、脑脊液氨基酸分析血液酯酰肉碱谱分析血液脂肪酸分析尿液有机酸分析酶学分析：溶酶体酶、生物素酶、…基因分析…遗传代谢性肝病的检查① 急性脑病② 代谢性酸中毒③ 低血糖⑥ 形态异常

血气，血氨

血气分析

血糖，负荷试验，

染色体，基因组学生长发育和营养状况评估血生化，胆汁酸，肌酶，铜蓝蛋白病毒学检查（HAV,HBV，CMV,EBV）超声多普勒等影像学检查代谢疾病的筛查和诊断方法筛查性诊断–个别成分特殊病种筛查法(Guthrie）–尿代谢谱分析筛查法(GC/MS)–脂酰肉碱分布·氨基酸分析筛查法(MS/MS)确诊性诊断Proteome-Genomics–酶学检查(Enzymeassay)：酶活性，酶蛋白–分子学检查(Genome)：基因学分析常见遗传代谢性肝病Wilson`sdisease,WD

肝豆状核变性（Hepatolenticulardegeneration，HLD），又称威尔逊氏病Wilson’sdisease,WD）。是一种遗传性铜代谢异常的疾病。发病率1：300000-50000。遗传代谢性肝病中最多见的一种。

ATP7B基因缺陷所致儿童期表现多样性，可表现为无症状性转氨酶升高，急性肝炎、暴发性肝炎、肝硬化，以溶血、血尿，少年帕金森起病也并不罕见。病理

肝活检：铜染色（五）、临床表现肝病症状肝炎肝硬化肝衰竭神经精神症状锥体外系症状精细动作困难构音、咀嚼吞咽障碍帕金森样症状角膜环

K-F环皮肤改变色素沉着多毛类似激素后表现。溶血性贫血Coombs试验阴性肾脏症状血尿氨基酸尿、糖尿骨骼改变关节疼痛骨骼畸形自发性骨折需要警惕wilson不明原因的转氨酶升高—幼儿期不明原因的溶血肝功损害—学龄期不明原因的急性肝功不全—年长儿不明原因血尿伴肝功损害不明原因的少年帕金森综合症（六）、辅助检查1．血常规：coomb’s实验阴性的溶血性贫血，肝硬化脾功能亢进白细胞，血小板降低。

2．尿常规：部分病人尿中有红细胞，蛋白尿

3．血清铜蓝蛋白降低。

4．尿铜增加

5．眼K-F环阳性

6．肝功异常：

7．脑MRI可见豆状核及尾状核的部位异常信号，检查较CT敏感。

8．肝活检有助于诊断。（七）、诊断（九）、治疗（1）1.饮食疗法低铜饮食:内脏、贝壳、坚果、蘑菇、巧克力2．络合剂D-青霉胺：20mg/kg/日（补充VitB625mg/日）发热、皮疹、关节痛、淋巴结肿大剥脱性皮炎、肾病综合征、红斑狼疮、骨髓抑制三乙烯四胺二巯基丙磺酸钠二巯基丁二酸3．锌制剂硫酸锌：儿童：0.1～0.2g/次，3次/日；成人：0.3g/次，3次/日

醋酸锌（九）、治疗（2）4．对症治疗安坦、左旋多巴5．肝移植移植后效果明显优于其他原因所致终末期肝病肝移植指征：①有爆发性肝炎的临床表现；②年轻病人有肝硬化和严重肝功失代偿，青霉胺治疗3月无效；③治疗有效，但治疗不能持续，造成严重且进行性发展的肝功能不全或门脉高压反复胃肠道出血；④无严重肝功能不全但有顽固神经系统表现。其他较常见遗传代谢性肝病

糖：肝糖原累积病；半乳糖血症脂：戈谢病；尼曼-匹克病氨基酸:Citrin缺陷病胆红素:Crigler-Najjar综合征，PFIC糖原累积病

（GlycogenStoragedisease,GSD）概述糖原累积病是一组因参与糖原分解或合成代谢的酶缺乏所引起的遗传代谢疾病。目前至少发现有12种类型GSDⅠ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅺ为儿童期最常见的四种类型，Ⅴ型肌磷酸化酶缺陷为成人最常见类型GSD-Ⅰ型为葡萄糖-6-磷酸酶缺陷所致，为常染色体隐性遗传病。具体位点于17q21。分三个亚型，Ⅰa；Ⅰb；Ⅰc。肝大，严重低血糖可伴惊厥，生长落后，体形矮小，四肢较短，具有洋娃娃样肥胖双颊。Glu↓；ALT↑；血乳酸↑；TC、TG↑；年长儿高尿酸血症。肝脏病理肝细胞酷似植物细胞。PAS染色阳性，肝脏中糖原定量明显升高为5～15g/100g湿肝，G-6-P酶活性测定在正常的10%以下，为确诊依据。饮食治疗：生玉米粉，每次2g/kg，每6h一次，可维持血糖正常。临床表现Citrin缺陷病Citrin蛋白为肝细胞线粒体内钙调节蛋白，天冬氨酸/谷氨酸载体编码基因为SLC25A13Citrin缺陷病为Citrin功能不足引发的遗传代谢病，机制阐述不完全。NADH代谢堆积，限制门冬氨酸产生，另一方面由于碳水化合物代谢产生大量NADH，因此碳水化合物过量摄入对Citrin缺陷病患者有一定危险性临床表型从新生儿期肝内胆汁淤积症（NeonatalIntrahepaticCholestasiscausedbyCitrinDeficiency,NICCD）到年长儿静息期（偏食、高脂血症）直至成人期瓜氨酸血症II型亚裔人群不少见，我国遗传代谢病选择性筛查提示在遗传代谢病高危患者中本病阳性率居第二位临床表型分布治疗措施NICCDNICCD伴高氨血症发作静息期成人型瓜氨酸血症II型无乳糖和强化中链脂肪酸的配方奶,补充脂溶性维生素控制感染，补充精氨酸，血浆置换口服精氨酸和提高饮食中蛋白