第五章 药物制剂的稳定性

药物制剂的稳定性

本章要求熟练掌握影响制剂稳定性的因素及稳定化方法；经典恒温法的实验方法和数据处理方法;掌握药物制剂化学降解的途径，稳定性的简便实验法;了解制剂稳定性的特点及影响因素药物制剂的稳定性第一节概述第二节影响药物制剂稳定性的因素和稳定化方法第三节药物制剂稳定性实验方法第一节概述一、意义药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备和贮存期间可能发生的质量变化和影响因素，增加药物制剂稳定性的各种措施，预测药物制剂有效期的方法等。

药物制剂要求：安全、有效、稳定。第一节概述药物制剂稳定性包括三方面：

化学稳定性：水解、氧化

物理稳定性：混悬剂结块，乳剂分层

生物学稳定性：微生物的污染

（一）化学方面药物与药物之间或药物与溶剂。附加剂，附形剂、容器、外界物质（空气、光线、水分等）杂质（夹杂在药物或附加剂等之中的金属离子、中间体、副产物等）产生化学反应反而导致药剂的分解。（二）物理学方面例如乳剂的乳析、分裂、混悬剂中颗粒的结块或粗化，某些散剂的共熔，芳香水剂中挥发性油挥发逸散、片剂在贮藏中崩解性能的改变，使药剂的原有质量变差甚至不符合医药使用要求。一般而言，物理方面的不稳定性部问题仅是药物的物理性质改变，但药物的化学结构不变。（三）生物学方面由于微生物的滋长，引起药剂发霉、腐败或分解。由于上述原因，往往引起下列一种或几种后果：①产生有毒物质。②使药剂疗效减低或副作用增加。这种情况比较多见；③病人使用不便，如混悬剂中的药物沉淀成硬饼状，使用时不仅不便而且可能造成每次剂量不准确；④有时虽然药物分解的极少，药剂的疗效，含量、毒性等可能改变不显著，但因为产生较深的颜色或少量的微细沉淀（例如注射液），因而不能供药用。二、化学动力学原理化学动力学原理研究化学稳定性中：药物降解的机理；②药物降解速度的影响因素；③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价；④防止（延缓）药物降解的措施与方法。二、化学动力学概述

药物以一定的速度进行分解是药物化学本性的反映，分解反应的速度决定于反应物的浓度，温度、PH、催化剂等条件。用化学动力学的方法可以测定药物分解的速度，预测药物的有效期和了解影响反应的因素，从而可采取有效措施，防止或减缓药物的分解，制备安全有效，稳定性好的制剂。（1）反应速度反应速度用单位时间内反应物浓度的减少或生成物浓度的增加来表示。假设开始反应物的浓度a（克分子／升）经历了t时间以后反应了x（克分子／升），则反应速度可用下式表示：－d(a-x)/dt或dx/dt。（2）反应级数反应级数阐明反应速度与反应物的联系，它是由实验求出的数值。了解化学反应的机理，也可以求出反应级数。对于大多数药物，即使它们的反应过程或机理十分复杂，但可以用零级、一级、伪一级、二级反应等来处理。除前所讲的浓度以外，还有其它因素可以影响化学反应的速度，例如温度、催化剂，水份、光线等。化学反应的速度也可以用半衰期来表示。半衰期（t1/2）是药物分解一半所需时间，通常决定于反应物开始浓度和反应速度常数药物降解公式:

K:反应速度常数C:反应物浓度n：反应级数t:反应时间n可以等于0，1，2……称为零级、一级、二级……反应级数微分式积分式

0C=-Kt+C0

1

2

–级数t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否与C0有关00.1C0KC02K有关10.1054

K0.693

K无关（一）温度温度每升高10℃，反应速度增加2－3倍。虽然这对某些药物来说可能是相当准确的，但不能普遍适用，因为有些反应在10℃范围的变化却很迅速，以致用一般分析方法无测定。绝大多数反应速度随温度的升高而增加，这个基本概念很是重要，例如注射液在加热灭菌或在热带地区制备或贮藏制剂，或用加热方法促使固体药物溶解等过程中，都必须充分考虑到温度对药物稳定性的影响。对热很敏感的药物如某些生物制剂（例如胰岛素、增压素；催产素等注射剂及血清、疫苗等）和抗菌素等，更应避免加热，通常应贮藏于冰箱中。也有个别药物，温度降低，分解速度增加。例如15℃以下甲醛的聚合反应速度比室温时增加。（二）水份水常是化学反应式的必要媒介，在多数反应，没有水，反应的就不会进行。有些化学稳定性差的固体药物例如阿斯匹林、青霉素G钾（钠）盐、氯化乙酰胆碱、硫酸亚铁等，颗粒表面吸附了水份以后，虽然仍是疏散的粉末，但在固体表面形成了肉眼不易觉察的液膜，分解反应就在这液膜中进行。湿度过高：甘油、乳酸吸水而被稀释，浓度降低，影响药效。阿司匹林吸潮分解成乙酸和水杨酸增加胃肠道的刺激。胃蛋白酶、胰酶吸湿会结块、发霉。吸湿会变性：CaCl2、NH4Cl、NaBr、

KBr、NH4Br、KI、

NaI、酵母片。吸湿会质性：阿司匹林、FeSO4湿度过低：含结晶水的药物失去部分或全部结晶水，以致变成粉末，风化后的药物剂量难以掌握，特别是剧毒药物如：硫酸阿托品易风化的药物：硫酸镁、硫酸钠、明矾、硫酸阿托品、磷酸可待因、硼砂、硫代硫酸钠（三）特殊酸-碱催化常用的缓冲盐如醋酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均属Bronsted-Lowry理论的酸或碱，可催化某些药物分解，例如磷酸、磷酸盐对青霉素G盐催化分解。为了减少这种催化作用的影响，缓冲盐应保持在尽可能低的浓度。（四）光线光和热一样，可以提供产生化学反应所必须的活化能。要使分子活化，必须有适当频率和足够能量原辐射线被吸收。光线的波长愈短，则每克分子药物吸收到的能量就愈大。药物制剂的光化分解通常是由于吸收了太阳光中的紫光和紫外光引起。某些药物的氧化一还原，环重排或环改变，联合、水解等反应，在特殊波长的作用下都可能发生或加速，例如亚硝酸戊酯的水解。吗啡，可待因、奎宁氧化、挥发油的聚合。光化反应与温度无关，但当一个分子吸收了一个量子的辐射能以后，就和其它分子碰撞，系统中的温度因而升高。这样原先是一个光化反应接续着的是热反应。药物对光线是否敏感，主要与药物的化学结构有关，酚类药物（例如苯酚、肾上腺素、吗啡等）和分子中有双键的药物（例如维生素A、D、维生素B12、中酸、利血平等）对光线都很敏感。含卤的药物如碘化、碘仿、氯仿、三氯乙烯等，在光线的影响下，也易分解变质。（五）辐射电离辐射是药物制剂特别是对热敏感的药物制剂灭菌的一种方法，但辐射可以将药物分解。如抗菌素药物硫酸多粘菌素、链霉素，生物碱药物如硫酸阿托品，甾族药物如黄体，磺胺类药物，碘胺类药物，生化制剂如胰岛素，肝素、以60Co作γ射线的辐射源，在2.5兆拉德（Mrad）（灭菌制剂）以及25兆拉德照射下，结果和药物分解的量互不相同。四制剂中药物化学降解的途径主要途径：水解、氧化其他：异构化、聚合、脱羧（一）、水解属于此类降解的药物：酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）1、酯类水解酯类水解生成酸和醇易发生水解的酯类：盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、华法林钠、硝酸毛果芸香碱、硫酸阿托品。酯类水解，往往使溶液的PH值下降，有些酯类药物灭菌后PH下降，即提示发生水解。盐酸普鲁卡因稳定性的关键是调节PH，PH=3.5-5.02、酰胺类水解酰胺类水解生成酸和胺易发生水解的酰胺类：1、氯霉素：PH＜2或PH＞8，水解加速。2、青霉素类：3、巴比妥类延缓药物水解速度的方法

①调节PH②选用适当的溶剂③制成难溶性盐或酯④形成络合物⑤加入表面活性剂⑥改变药物的分子结构⑦制成固体制剂⑧控制温度①调节PH药物的水解速度与溶液的PH直接有关。在较低的PH值范围内，以H－催化为主，在较高PH范围时以OH＋为主，在中间的PH范围，水解反儿能与PH无关或由H－或OH共同催化。用反应速度常数K的对数对PH作图，从曲线的最低点（转折点）可求出该药物最稳定时的PH值。实验可在较高的温度（恒温）下进行，但在较短的时间内取得结果。（一）pH与广义的酸碱

pH速度图，最稳定pHm：

lgK

pHmpH②选用适当的溶剂用介电常数较低的溶剂如乙醇、甘油，丙二醇、聚乙烯二醇、N，N一甲基乙酰等部分或全部代替水作为溶剂，可使药物的水解速度降低。具体药物应通过实验才能得出结论。③制成难溶性盐或酯一般而言，溶液中溶解的那部分药物才水解反应。将容易水解的药物制成难溶性的酯类衍生物，其稳定性将显著增加。水溶性愈低往往愈稳定。例如青霉素G钾盐、在水中溶解的而破坏,但是普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1：250）就比较稳定，其混悬液避光并低于20℃贮藏，可以保持效价至少18个月。三乙酰竹桃霉素（Friacetyloleandomycinum）、红霉素硬脂酸酯等难溶性药物，不仅化学稳定性优于母体药物，而且无味、耐胃酸；口服后比母体药物更好。④形成络合物加入一种化合物，使它与药物形成水中可溶并且对药物有保护作用的络合物，这种络合物所以对药物有保护作用可能有空间障碍和极性效应二种原因。⑤加入表面活性剂在酯或酰胺类药物溶液中加入适当表面活性剂，有时可以增加某些药物的稳定性，例如苯佐卡因含5%月桂酸醇硫酸钠（阴离子型表面活性剂）的溶液，可使苯佐卡因的半衰期延长18倍，这可能是月桂醇酸钠与苯佐卡因形成胶团，苯佐卡因藏在胶团内部，减少了OH-对苯佐卡因分子中酯键的攻击。⑥改变药物的分子结构在酯类药物（R’－COOR）的a一碳原子上引入其它基团或侧链或增加R或R’碳链的长度以增加空间效应和极性效应，可以有效地降低这些药物水解速度。⑦制成固体制剂：将药物制成固体制剂稳定性可以大大提高。⑧控制温度：温度升高，水解反应速度随之增加。（二）、氧化药物氧化分解的结果，使药物失效、颜色变深、颜色变深、形成沉淀或产生有毒物质①酚类药物：分子结构中具有酚羟基的药物如肾上腺素、左旋多巴、多巴胺、吗啡、水吗啡、水杨酸钠等，在金属离子、光线、温度等的作用下，均易氧化变质。酚类药物被氧化，大多因为酚羟基变成醌式结构而呈黄棕等色。维生素C的分子结构不存在酚羟基，但有醇结构，很易氧化生成一系列有色的无效物质。②芳胺类药物：如磺胺类钠盐、对氨基水杨酸钠等芳胺药物，也比较容易氧化。与酚类药物一样，多数芳胺类药物的氧化反应过程都异常杂，很多还不够明了。③其他类型药物:吡唑酮类药物例如氨基比林、安乃近的水溶液，也比较容易氧化，生成黄色。一般认为是吡唑酮环上的不饱和键被氧化。噻类药物如盐酸异丙嗪。盐酸氯丙嗪等，在光、金属离子、氧等作用下，极易氧化变色，含有不饱和碳碳双键药物，如维生素A、维生素D、油脂，在光线、氧、水份、金属离子以及微生物等影响下，都能发生氧化反应而分解。盐酸硫胺可被空气中的氧氧化。影响物质氧化速度的因素①有机药物不饱和程度：含双键药物容易氧化。②游离脂肪酸：有机羧酸或醇类药物比它们相应的酯容易产生自氧化反应。③金属离子：金属特别是二价以上的金属离子Cu++、Fe++、Pb+＋、Ni++等），可以促进反应，是药物分解的催化剂。④易氧化的药物的物理状态：通常固体脂肪要比液体脂肪不易发生自氧化反应。这可能是氧在固化脂肪中不易扩散的缘故。⑤氧的含量：⑥湿度：一般而言，湿度增加，氧化反应的速度加速。但湿度增加时氧在水中的溶解度减低。金属离子

催化氧化反应速度；0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反应加快10000倍。避免生产过程、原辅中带入，加螯合剂：依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等3．延缓药物氧化分解的方法①除去氧气；②加入抗氧剂；③调节PH值。抗氧剂水溶性抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C、硫脲油溶性抗氧剂：维生素E、卵磷脂、叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、生育酚（三）由于其他反应引起的不稳定性

1．异构化光学异构化：肾上腺素在PH=4左右产生外消旋化作用，活性降低。（肾上腺素又易被氧化）四环素、毛果芸香碱、麦角新碱几何异构化：反式或顺式维生素A----2、6顺式异构体比全反式异构体活性低2、聚合聚合：两个或多个分子结合在一起形成复杂分子。氨苄青霉素的水溶液在储存过程中能发生聚合。（氨苄青霉素还可以发生水解反应）3、脱羧对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，对氨基苯甲酸脱羧成苯胺，苯胺可在光线作用下氧化，生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。储藏条件仓库的相对湿度60-75%冷库2℃-10℃注射剂阴凉库<20℃糖浆剂、胶囊剂常温库0-30℃片剂、水剂、栓剂、软膏剂五、稳定性试验的方法

（一）留样观察法。（二）用化学动力学方法研究药物的稳定性一加速试验性。（三）药物粉末、片剂、固体药物与辅料的混合物的稳定性试验。稳定性试验稳定性试验包括影响因素实验、加速实验、长期实验影响因素实验适用于原料药的考察，用一批原料药进行。加速实验、长期实验适用于原料药与制剂。第三节药物制剂稳定性实验方法一、室温留样考察按市售包装，在温度（252）℃、相对湿度（6010）%的条件下放置12个月，每3个月取样一次，考察388页项目。6个月的数据用于新药申报临床研究，12个月的数据用于申报生产，12个月后继续考察，以确定药品的有效期。

反应实际问题，但时间长，不易及时纠正二、影响因素实验影响因素实验（强化实验）：在比加速实验更激烈的条件下进行。原料药要进行此项实验的目的是探讨药物固有的稳定性。了解影响其稳定性的因素，可能的降解途径、分解产物，为制剂生产工艺、包装、储存条件提供科学依据。三、加速试验（一）温度加速试验

（1）预试验供试品开口置容器中，60℃放置10天，第5、10天取样，检测稳定性重点考察项目，同时考察风化失重情况。

（一）温度加速试验（2）正式试验

a常规试验（固体制剂）

恒温：40℃，恒湿：RH75%

每月取样分析，

3个月资料用于新药申报临床试验，6个月资料用于申报生产。（一）温度加速试验温度加速（常规试验法）将产品置于37-40℃，相对湿度75%条件下放置3个月，每月取样分析。如3个月末所测得的指标仍在要求范围内，则此产品暂定有效期2年。40℃，相对湿度75%条件下放置6个月，有效期3年。b、经典恒温法logK对1/T作图，直线斜率为-E/2.303R定时测定出各温度下药物浓度C的变化

c-t，确定反应级数（若logc-t作图得一直线可定为一级反应）由斜率确定k。logk-1/T

确定E由上面方程式得出k25b、经典恒温法①不同温度下定时取样测定含量，C--t②lgC-t回归得直线方程，斜率m=-k/2.303

得该温度下的反应速度常数kb、经典恒温法③根据Arrhenius公式:

lgk=-E/(2.303RT)+lgA;

lgk--1/T回归得直线方程，求得E、lgA④将上述直线外推,求得室温下的反应速度常数k25;

计算有效期t0.9=0.1054/k25（为暂定有效期）

举例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25℃下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应，问：（1）第40天时的含量为多少？（2）半衰期为多少？（3）有效期为多少？解：（1）求k：

由C=C0e

K/RT

可知：K=（2.303／t）logC0/CK=（2.303／30）log800/600=0.0096天10.0096=（2.303／40）log800/CC=545单位

（2）求半衰期：

t1/2＝0.693/0.0096=72.7天

（3）求有效期：

t0.9＝0.1054/0.0096=11天（二）湿度加速实验恒湿条件:25℃NaCl饱和溶液（相对湿度75％）,KNO3饱和溶液（相对湿