药典通则增修订1-201409王玉

—物理常数、其他测定法等2015年版药典通则增修订情况王玉

—物理常数测定法（0600）

物理常数测定法物理常数测定法<0611>馏程测定法

一部的VIIB馏程测定法和二部的VIB馏程测定法除个别标点符号外，基本一致。此处采用的标点符号与二部一致。三部无馏程测定法。BP2011、USP34均采用最小分度0.2℃的温度计，故修改。

仪器装置

…；D为分浸型具有0.5℃0.2℃刻度的温度计，…。物理常数测定法<0612>熔点测定法

一部附录VIIC为熔点测定法，二部附录VIC为熔点测定法，三部无熔点测定法。概述部分基本一致，一部“测定法分为下列3种”，二部“测定法分为下列三种”，统一采用二部写法。关于熔点在80℃以上品种采用的传温液，一部规定为“熔点在80℃以上者，用硅油或液状石蜡”，二部规定为“熔点介于80～200℃之间者，用黏度不小于50mm2/s的硅油；熔点高于200℃者，用黏度不小于100mm2/s的硅油”，采用二部写法。一部表述为“俟温度上升至较规定的熔点低限尚低约5℃时”，二部表述为“俟温度上升至较规定的熔点低限低约5℃时”，均不太通顺。统一修改为：“俟温度上升至较规定的熔点低限约低5℃时”。物理常数测定法<0612>熔点测定法

10版二部附录ⅥC熔点测定法收载三种方法，其中以第一法较常用，第二法多用于不易粉碎的药品（如脂肪、脂肪酸、石蜡、羊毛脂等），第三法多用于凡士林或其他类似物。二部及增补本共269个原料药，有267个用第一法，2个用第二法，没有用第三法的品种。

10版与BP2012、USP35相比，有一定差异：依待测药品的性质不同，需采用不同方法，所以各国药典收载多种不同的方法。USP35有Ⅰ,Ⅰa,Ⅰb,Ⅱ,Ⅲ法。BP2012有6种方法，EP7.0有5种方法（除BP的Ⅱ法外）。USP24版起在Ⅰ,Ⅰa,Ⅰb法中增加自动熔点仪法，BP2009起增收自动熔点仪法作为第6法。物理常数测定法<0612>熔点测定法增加的方法

第二法测定易粉碎的固体药品（电热块空气加热）本法是采用自动熔点仪的熔点测定法。自动熔点仪有两种测光方式：一种是透射光方式，一种是反射光方式；某些仪器兼具两种测光方式。大部分自动熔点仪可置多根毛细管同时测定。分取经干燥处理（同第一法）的供试品适量，置熔点测定用毛细管（同第一法）中；将自动熔点仪加热块加热至较规定的熔点低限约低5℃时，将装有供试品的毛细管插入加热块中，继续加热，调节升温速率为每分钟上升1.0～1.5℃，重复测定3次，取其平均值，即得。测定熔融同时分解的供试品时，方法如上述，但调节升温速率使每分钟上升2.5～3.0℃。遇有色粉末、熔融同时分解、固相消失不明显且生成分解物导致体积膨胀、或含结晶水的供试品时，可适当调整仪器参数，提高判断熔点变化的准确性。当透射和反射测光方式受干扰明显时，可允许目视观察熔点变化；但测定结果的准确性需经第一法验证。自动熔点仪的温度示值要定期采用熔点标准品进行校正。必要时，供试品测定应随行采用标准品校正。若对本法测定结果持有异议，应以第一法测定结果为准。物理常数测定法<0621>旋光度测定法

增加“手性物质”、“外消旋体的旋光度净值为零”、其他测定光源等的描述。增加注意事项（5）.在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称为对映体。手性物质的对映异构体之间，除了使平面偏振光发生偏转的程度相同而方向相反之外，在非手性环境中的理化性质相同。生物大分子如酶、受体等是由L-氨基酸和D-糖类构成的手性系统，总是表现出对一种对映体的立体选择性。因此，对映体可在药理学与毒理学方面有差异。来源于自然界的物质，例如氨基酸、蛋白质、生物碱、抗体、糖苷、糖等，大多以对映体的形式存在。外消旋体由等量的对映异构体构成，旋光度净值为零，其物理性质也可能与对映体不同。最常用的光源是采用钠灯在可见光区的D线(589.3nm)，但也使用较短的波长，如光电偏振计使用滤光片得到汞灯波长约为578，546，436，405和365nm处的最大透射率的单色光，其具有更高的灵敏度，可降低被测化合物的浓度。还有一些其他光源，如带有适当滤光器的氙灯或卤钨灯。旋光度测定一般应在溶液配制后30分钟内进行测定。…。【注意事项】(5)当已知供试品具有外消旋作用或旋光转化现象，则应相应地采取措施，对样品制备的时间以及将溶液装入旋光管的间隔测定时间进行规定。物理常数测定法<0631>pH值测定法

2010版一部、二部和三部均一致。仅对个别文字修改。增加氢离子活度（αH+），使得表述更加明确直接。pH值是水溶液中氢离子活度的方便表示方法。pH值定义为水溶液中氢离子活度（H+）的负对数，即pH=。…。溶液的pH值使用酸度计测定。水溶液的pH值通常以玻璃电极为指示电极、饱和甘汞电极或银-氯化银电极为参比电极进行测定。物理常数测定法<0632>渗透压摩尔浓度测定法

1增加了“渗透压摩尔浓度测定仪校正用”使标准溶液用途更清楚。

2供试品溶液除另有规定外，供试品应根据临床用法，按各品种项下规定的具体溶解或稀释方法制备供试品溶液，并使其摩尔浓度处于表中测定范围内。例如注射用无菌粉末，可采用药品标签或说明书中的规定溶剂溶解并稀释后测定。需特别注意的是，溶液经稀释后，粒子间的相互作用与原溶液有所不同，一般不能简单地将稀释后的测定值乘以稀释倍数来计算原溶液的渗透压摩尔浓度。物理常数测定法<0632>渗透压摩尔浓度测定法1、制剂通则：注射液（0102）除另有规定外，静脉输液及椎管注射用注射溶液按品种项下的规定，照渗透压摩尔浓度测定法（0632）检查，应符合规定。2、制剂通则：眼用制剂（0105）除另有规定外，水溶液滴眼剂、洗眼液和眼内注射溶液按品种项下的规定，照渗透压摩尔浓度测定法（0632）检查，应符合规定。物理常数测定法<0633>黏度测定法

将黏度定义修订为，“系指流体对流动产生阻抗能力的性质。”，同时黏度检查不仅仅用于纯度检查，故删去“黏度可用于纯度检查等。”流体的分类涉及到黏度测定的流变学原理，也决定了黏度测定方法的选择和测定结果的性质。故加以简要的叙述和说明。三种黏度测定法使用的仪器用具均不相同，分别放在三种方法下各自表述。中国药典2010年版第一法、第三法均为毛细管黏度测定法，第二法为旋转黏度计测定法。为表述方便，将原第二法旋转黏度计测定法改为第三法，原第三法改成第二法。方法名称也相应进行修改。物理常数测定法<0633>黏度测定法

毛细管黏度计测定法做了以下增修订：(1)第一法平氏毛细管黏度计测定法，第二法乌氏毛细管黏度计测定法，均增加了毛细管黏度计的测量范围和规格(来源于GB/T10247-2008)；(2)增订了平氏毛细管黏度计最小流出时间的要求。将乌氏毛细管黏度计测定法的最小流出时间修订为200秒，与国标GB/T10247-2008的要求一致。(3)修订了动力黏度与运动黏度转换的计算公式中供试品溶液在相同温度下的密度ρ。物理常数测定法<0633>黏度测定法

第三法旋转黏度计测定法增修订的内容：(1)旋转黏度计测定的是转子旋转受到的扭矩，扭矩习惯用M来表示，而不是用T。(2)中国药典2010年版中提到的“单筒转动黏度计”是转子型旋转黏度计的一种。将旋转黏度计归纳为3类。分别为：同轴圆筒旋转黏度计、锥板型旋转黏度计和转子型旋转黏度计。(3)增加了3种旋转黏度计的示意图和计算公式。其中示意图来源于英国药典。(4)引入了表观黏度的概念，以表达非牛顿流体在固定剪切速率条件下的动力黏度。(0661)热分析法

1、热分析的定义热分析是在程序控制温度下，测量物质的物理性质与温度之间关系的一类技术。这里所说的“程序控制温度”一般指线性升温或线性降温，也包括恒温、循环或非线性升温、降温。这里的“物质”指试样本身和(或)试样的反应产物，包括中间产物。热物理性质变化⑴传输性质变化⑵热力学性质(比热等)变化⑶溶解(固相转变为液相)⑷凝固(液相转变为固相)⑸升华(固态直接转变为气态)⑹凝华(气态直接转变为固态)⑺相变⑻热释电效应⑼热分解和热裂解⑽热稳定热分析方法的种类是多种多样的，根据国际热分析协会(ICTA)的归纳和分类，目前的热分析方法共分为九类十七种，在这些热分析技术中，热重法、差热分析、差示扫描量热法在药物分析应用得最为广泛。物理性质热分析技术名称缩写质量热重分析法TG温度差热分析DTA热量示差扫描量热法DSC⑴可在宽广的温度范围内对样品进行研究；⑵可使用各种温度程序（不同的升降温速率）；⑶对样品的物理状态无特殊要求；⑷所需样品量可以很少（0.1g-10mg）；⑸仪器灵敏度高（质量变化的精确度达10-5）；⑹可与其他技术联用；⑺可获取多种信息。2、热分析的主要优点3、热分析检查晶型在热的作用下，晶体物质会发生晶型的转变、熔化、分解、表面吸附溶剂的挥发等现象，同时伴随能量的释放或吸收。热分析法就是在程序控温下，通过测量物质的物理化学性质与温度的关系，对晶型进行鉴定，评价晶体的纯度。4热分析晶型分析的特点所需样品量少方法简便灵敏度高重现性好因此，在药物多晶型分析中较为常用。例1不同溶剂结晶后头孢呋新酯DSC曲线1、丙酮、2、甲醇，3、正丁醇，4、乙酸乙酯，5、95%乙醇

例2葛根素晶型DSC分析例3硝苯地平晶型分析（MTDSC）

—其他测定法（0700）药典附录（0711）乙醇量测定法28概述乙醇量测定法系采用气相色谱法或蒸馏法测定各种制剂在20℃时乙醇的含量（%）（ml/ml）。2010年版《中国药典》增加了毛细管柱色谱法，以提高分析精度和方法选择的灵活性。修订后的2010年版与2005年版比较最大的变化是：气相色谱法首选毛细管柱法，同时兼收填充柱法，一部同时收载蒸馏法，二部仅收载气相色谱法。药典附录（0711）乙醇量测定法29国外药典研究现状分析与评价美国药典（USP34、NF29）收载的乙醇量测定法（Alcoholdetermination）采用两种方法-蒸馏法和气相色谱法，其蒸馏法与中国药典方法接近，也是针对供试品中乙醇量的不同而采取不同的前处理方法；其气相色谱法亦与中国药典类似，采用内标法、色谱柱也分填充柱与毛细管柱两种，只是细节上有所差别：内标物中国药典选用正丙醇、美国药典选用乙腈，毛细管柱中国药典用极性色谱柱（PEG或INNOWAX系列）、美国药典采用中等极性色谱柱（6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷），但二者均推荐使用大口径毛细管柱。欧洲药典（6.0版，卷Ⅰ）收载的乙醇量测定法是蒸馏法，其相对密度测定采用比重瓶法和比重计法两种，与中国药典所收载的蒸馏法接近。英国药典（2010版，卷Ⅳ）收载的乙醇量测定法（DeterminationofEthanol）共有3种方法：第一法系气相色谱填充柱法，采用正丙醇为内标物；第二法采用气相色谱填充柱法同时测定甲醇、乙醇；第三法即欧洲药典收载的蒸馏法。日本药局方（第十五改正）收载有乙醇量测定法，亦分为蒸馏法和气相色谱法两种方法，其中的气相色谱法仅有填充柱法而无毛细管柱法。药典附录（0711）乙醇量测定法30

方法筛选1.色谱柱筛选；2.对照品浓度点选择对校正因子测定用的对照品溶液进行修订，原来为3个点（4ml、5ml、6ml），拟修订为单点法（5ml），以使操作更简便易行;3.操作温度的筛选将温度范围适度放宽（例如将其扩大至20℃±1℃），在保证准确度的前提下，适当降低操作难度；4.进样方式的筛选直接进样法乙醇峰形较差，故选择顶空进样。药典附录（0711）乙醇量测定法31

第一法（毛细管柱法）色谱条件与系统适用性试验采用（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱（选择大口径、厚液膜色谱柱，建议规格为30m×0.53mm×3.00μm）；起始温度为40℃，维持2分钟，以每分钟3℃的速率升温至65℃，再以每分钟25℃的速率升温至200℃，维持10分钟；进样口温度200℃；检测器（FID）温度220℃；分流进样，分流比为1:1；顶空进样平衡温度为85℃，平衡时间为20分钟。理论板数按乙醇峰计算应不低于10000，乙醇峰与正丙醇峰的分离度应大于2.0。校正因子测定精密量取恒温至20℃±1℃的无水乙醇5ml，置100ml量瓶中（平行两份），精密加入恒温至20℃±1℃的正丙醇（内标物质）5ml，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取上述溶液1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀（必要时可进一步稀释），作为对照品溶液。精密量取3ml，置10ml顶空进样瓶中，密封，顶空进样，每份对照品溶液进样3次，测定峰面积，计算校正因子，所得校正因子的相对标准偏差不得大于2.0%。测定法精密量取恒温至20℃±1℃的供试品适量（相当于乙醇约5ml），置100ml量瓶中，精密加入恒温至20℃±1℃的正丙醇5ml，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取上述溶液1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀（必要时可进一步稀释），作为供试品溶液。精密量取3ml，置10ml顶空进样瓶中，密封，顶空进样，测定峰面积，计算，即得。总结32“乙醇量测定法”系采用气相色谱法或蒸馏法测定各种制剂在20℃时乙醇的含量（%）（ml/ml）。在2010年版及之前的药典中，此方法仅在一部、二部有收载，且二部只收载气相色谱法，在三部中未收载。按照药典委员会的要求，考虑到一部内容较全面，所以本次整合以一部为主，兼顾二部和三部。比较直接进样法和顶空进样法的结果，结果表明两种进样方式测定乙醇含量的结果基本一致，而直接进样法乙醇峰形较差，顶空进样法则能大大改善，能达到分析测试的有关技术要求。所以顶空进样方式较直接进样法更适于酒剂或酊剂中乙醇量的测定。根据药典委员会的有关建议，结合国外药典的有关内容，在实验研究的基础上，拟定了前述色谱条件，经方法学考察，表明较2010版药典收载的方法更适于酒剂及酊剂中乙醇量的测定。总结33关于气相色谱法第二法有建议删去该方法。该方法目前还有必要收载，因为不同地域经济、不同药品生产企业、不同检验机构的仪器设备配置情况也存在差异。关于蒸馏法有意见认为“该方法操作繁琐，专属性较差，实际检验中已很少应用，是否还有保留的必要，有待商榷”。考虑到该方法为一部特有内容，暂予以保留并沿用。

—限量检查法（0800）(0832)水分测定法第一法（费休氏法）A容量滴定法（主要烘干法不适宜的样品）

B库仑滴定法（主要适用于微量水分）第二法（烘干法）（一般不适用测定结晶水）第三法（减压干燥法）（对第二法的补充）第四法（甲苯法）（主要适用于中药）第五法（气相色谱法）（应用较少，适用于干扰较多的样品）以上5法是一、二、三部的整合药典（0871）甲醇量检查法37

概述

2010年版《中国药典》在“甲醇量检查法”中增加了毛细管柱色谱法，以提高分析精度和方法选择的灵活性。修订后的2010年版与2005年版比较，最大的变化在于：首选顶空进样-毛细管柱气相色谱外标法测定，同时兼收液体进样-填充柱气相色谱内标法；测定范围也由单一的酒剂扩展为酒剂和口服酊剂。药典附录（0871）甲醇量检查法38

国外药典研究现状分析与评价《美国药典》（USP34、NF29）未收载甲醇量检查法或甲醇量测定法。《英国药典》（2010版，卷Ⅳ）收载有同时测定甲醇和2-丙醇的方法（Determinationofmethanoland2-propanol），系采用毛细管柱气相色谱法，柱温为程序升温、进样模式采用分流进样法。欧洲药典（6.0版，卷Ⅰ）收载的方法与英国药典完全一致。日本药局方（第十五改正）未收载甲醇量检查法，只是在“化学试验法”项下收载有乙醇中混入甲醇量的检查方法，系采用氧化后比色测定的方法。药典附录（0871）甲醇量检查法39

方法筛选1.色谱柱筛选；2.定量方式的筛选不适宜采用内标法，宜采用外标法；3.进样方式的筛选宜采用顶空进样方式。药典附录（0871）甲醇量检查法40

第一法（毛细管柱法）色谱条件与系统适用性试验

采用（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱（选择大口径、厚液膜色谱柱，建议规格为30m×0.53mm×3.00μm）；起始温度为40℃，维持2分钟，以每分钟3℃的速率升温至65℃，再以每分钟25℃的速率升温至200℃，维持1