国家药品标准物质研制培训讲义修改稿02

国家药品标准物质的研制与使用马玲云中检院标准物质与标准化研究所2013.07主要内容✏

一、药品标准物质概述✏二、我国药品标准物质的研制和管理概况1.国家药品标准物质体系完善

2.国家药品标准物质质量保证3.国家药品标准物质正确使用✏三、展望一、概述国家药品标准物质定义：国家药品标准物质是指供国家药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的材料或物质。国家药品标准物质分为生物标准品、生物参考品、化学对照品、对照药材/对照提取物、体外诊断试剂标准品、药用辅料对照品及药包材对照物质等。

国家药品标准物质的作用

新药研发药品生产药品贸易药品监管实验室质量保证体系一、概述我国药品标准物质的历史1951年，中检所制备了历史上第一个标准物质-测定菌苗浓度用中国细菌浊度标准（当时的名称是标准细菌比浊管临时标准品）。1952年中检所研制了第一个抗生素标准品-青霉素国家参考品。1956年首次制备乙磺酸麦角毒碱化学对照品。时间生物标准品对照药材中药化学对照品化学对照品总数2005

10957233790619242006126623391931

2071200715364140310132210200816465243510532304200917565444011162385201017965644311682446201217967050214292780我国药品标准物质的品种我国药品标准物质的品种药典管理机构品种数量国际药典（Ph.Int）WHO委托欧洲药事管理局（EDQM、NIBSC）542美国药典（USP）美国药典会（USP）3048欧洲药典（Ph.Eur）欧洲药事管理局（EDQM）2548日本药典（JP）日本公定书协会（PMRJ）246英国药典（BP）英国药典会实验室（BPCL）英国政府化学分析实验室（LGC）3109国外药品标准物质的研制和管理概况欧洲药典附录5.12<referencestandards>中定义标准物质广义上包含对照品、标准品和对照谱图，还可分为一级对照物质和二级对照物质，参考物质和有证参考物质。该导则规定了各种不同用途的标准物质的制备、生产、标签、储存和销售、再检测程序。美国药典在generalchapter<11>中对药品标准物质进行了规定。它将对照物质仅分为USPRS和USPAS（主要满足非药典内用途）两大类。并规定了标准物质的批号制度及正确使用方法等。国外药品标准物质的研制和管理概况

1.国家药品标准物质的体系完善

2.国家药品标准物质的质量保证

3.国家药品标准物质的供应保障4.国家药品标准物质的正确使用二、我国药品标准物质的研制和管理1.《药品管理法》第三十二条规定：国务院药品监督管理部门的药品检验机构负责标定国家药品标准品、对照品。2.《药品注册管理办法》第一百四十条规定：中国药品生物制品检定所负责标定国家药品标准物质。中国药品生物制品检定所可以组织有关的省、自治区、直辖市药品检验所、药品研究机构或者药品生产企业协作标定国家药品标准物质。1.国家标准物质体系不断完善3.《药品注册管理办法》第一百四十一条规定：中国药品生物制品检定所负责对标定的标准物质从原材料选择、制备方法、标定方法、标定结果、定值准确性、量值溯源、稳定性及分装与包装条件等资料进行全面技术审核，并作出可否作为国家药品标准物质的结论。1.国家标准物质体系不断完善4.

《医疗器械监督管理条例》、《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》及“关于实施体外诊断试剂注册管理办法（试行）有关问题的通知”（国食药监办〔2007〕230号）文件中明确指出：“中国药品生物制品检定所负责组织体外诊断试剂国家标准品和参考品的制备、标定并提供”。

1.国家标准物质体系不断完善国食药监人［2008］315号关于调整中国药品生物制品检定所内设机构及有关职能的批复一、内设机构调整二、内设机构职能调整三、主要职责1.国家标准物质体系不断完善中国食品药品检定研究院标准物质管理处药品标准物质委员会秘书处标准物质制备室标准物质服务中心相关技术标定科室1.国家标准物质体系不断完善国食药监人［2011］431号《关于印发中国食品药品检定研究院（国家食品药品监督管理局医疗器械标准管理中心）主要职责内设机构和人员编制规定的通知》1.国家标准物质体系不断完善中国食品药品检定研究院药品标准物质委员会秘书处1、2008年组建了新一届（第七届）药品标准物质委员会及其秘书处中国药品生物制品检定所组建了第七届药品标准物质委员会。委员会由所内外有关专家组成。委员会下设药品、生物制品、医疗器械、价格与分配4个分委员会，委员会秘书处设在标准物质管理处。1.国家标准物质体系不断完善药品标准物质委员会职责①审定委员会的章程；②负责标准物质的技术审查和批准；③解决有关标准物质的技术问题；④审定标准物质的价格；⑤审定标准物质管理规定和技术规范；⑥处理其它有关标准物质事宜。1.国家标准物质体系不断完善国家药品标准物质管理程序依据药品标准制定研制计划原料选择

分装标定合格报告审批项目负责人—室技术负责人—标化所技术负责人—标准物质委员会专家审核外包装贮存（按规定条件）审核通过供应部门1.国家标准物质体系不断完善原料的采购技术标定和审核分装包装仓库的管理供应服务国家药品标准物质管理1.国家标准物质体系不断完善

国家药品标准物质的基本特性：稳定性均匀性准确性2.国家药品标准物质的质量保证国家药品标准物质质量体系研制、制备计划的制定(1)首批研制项目申请及可行性审批原料选择与检验

(1)原料的审核（2）原料主要检验指标及检验结果分装

(1)分装环境的控制（2）分装品种、规格、数量作业指导书标定、定值

(1)抽取代表性样本（2）仪器设备保持良好工作状态（3）标定依据、标定方法、数据处理、定值原则（4）标准物质研制报告稳定性核查研制报告的审批包装、入库保存供应用户信息反馈

(1)不同时间间隔，不稳定特性量值的核查

(1)研制报告的审评程序（2）研制报告的审批

(1)研制报告审批后，再进行包装、入库（2）确保适当的保存设施及条件

(1)标准物质供应室（2）经认可的二级供应网络

(1)收集用户对质量、品种、服务的信息（2）采取纠正措施，并向管理层汇报2.国家药品标准物质的质量保证化学对照品标定程序与标定项目基本信息理化检测结构确证定值稳定性实验汇总结论结构式、分子式、CAS号原料来源、数量、分装各国药典收载情况标定拟采用的标准方法TLC纯度分析HPLC纯度分析干燥失重水分炽灼残渣熔点比旋度TGA测定残留溶剂引湿性试验……UV、IR、MS、NMR综合上述结果，作出可否满足药品标准用途的结论质量平衡法（协作标定）外标法容量法DSC等期间核查要求的测定项目技术要求首批对照品标定项目：UVIRNMRMS元素分析X－射线衍射官能团分析2.国家药品标准物质的质量保证HPLC(DAD)GCTLCCEDSC相溶度法UV、IR、NMR滴定旋光度水分、残留溶媒、干燥失重2.国家药品标准物质的质量保证首批药品标准物质的建立原则

✏

新建标准物质必须考虑其制备、标定、保存和分发使用的可能性✏专属性强、稳定性强、可大量制备

✏质量控制标准中所收载的药品标准物质要具有可行性、适用性。

✏质量控制标准要有可靠性首批药品标准物质的建立原则没有标示含量的按100.0％计有标示含量的，按标示值使用。不需干燥处理的，标示值即为对照品的量值。需要干燥处理的，标示值为干燥后对照品的量值。测定水分后使用的，扣除水分后使用。鉴别、杂质对照品一般不给出标示值。2.国家药品标准物质的质量保证国家药品标准物质的定值方式用高准确度的绝对或权威测量方法定值用两种以上不同原理的已知准确度的可靠方法定值多个实验室合作定值使用一种高精密度方法与已知的一级标准物质直接比较的方法2.国家药品标准物质的质量保证质量平衡法（100.0–水分–残渣–溶剂）x色谱纯度100量值（%）=化学对照品定值影响化学对照品定值准确性的因素：HPLC纯度水分值炽灼残渣残留溶剂引湿性稳定性监测

化学对照品的赋值原则WHOUSPEP中国质量平衡法质量平衡法质量平衡法质量平衡法USPEPWHO中国质量平衡法质量平衡法质量平衡法质量平衡法EP：X(%)=(100.0–水分/溶剂)x色谱纯度/100

冻干：硫酸长春地辛5.11mg/瓶（根据原料纯度、水分）WHO：X（%）=（100.0–水分–残渣）x色谱纯度/100USP：X(%)=(100.0–水分/溶剂)x色谱纯度/1002.国家药品标准物质的质量保证协作标定——《药品标准物质技术规范》

《药品标准物质协作标定技术要求》国家药品标准物质量值测定选择的定值方法应考虑到其相关药品标准及预期的用途，可采用多个实验室协作标定。参加协作标定的实验室应具有检测药品标准物质的必备条件，每个实验室采用统一的测量方法。协作实验室的数目或独立定值组数应符合统计学的要求，负责定值的实验室必须对其他参加实验室进行质量控制和制定明确的指导原则。2.国家药品标准物质的质量保证协作标定——《药品标准物质技术规范》《药品标准物质协作标定技术要求》协作标定工作组织者主要的工作内容包括：（1）协作标定计划的起草；（2）协作标定作业指导书的编写；（3）协作标定数据的统计处理；（4）协作标定技术报告的起草。2.国家药品标准物质的质量保证药品标准物质的有效期ISOWHOEPUSP中国有证参考物质有有效期无无无无药品标准物质有效性的保障措施ISOWHOEPUSP中国期间核查期间核查期间核查CSU期间核查36

分装生产技术方面重点解决以下质量问题：装量过少西林瓶密封性

玻璃碎屑影响对照品称量中药材粉碎造成部分挥发性成分损失工作概况2.国家药品标准物质的质量保证37质量提高1---装量问题的解决

长期以来，低于30mg的标准物质，经常有人反映根本称不出来两次。为了解决这个问题，进行调研，找出装量不足主要原因：

静电粘壁分装允许误差范围太宽38

装量低于30毫克的标准物质，按5-10%上限分装消除静电的影响：安装防静电地板、配置防静电工作服装和消除静电球；利用静电消除仪消除部分静电。对瓶子进行硅化镀膜，解决了粘壁的问题。加强培训，严格按照SOP分装增加分装中间装量核查环节装量问题解决方案39镀膜瓶瓶口做凹口设计，阻止瓶塞受力挤出，同时也解决了分装中的所谓“跳塞”现象；调整轧盖机；铝塑组合盖加印logo等；2ml西林瓶逐步换用高档产品具备了真空包装能力：主要针对引湿性强,不再干燥后使用品种。质量提高2——改善西林瓶包装40质量提高3—降低了玻璃碎屑对标准物质的影响

原来所用安瓿非国标；质量差；无刻痕，不易开启；

开启时产生大量玻璃碎屑，造成浪费不说，还有可能“定值虚高”。从2009年开始，逐步换用进口高档棕色安瓿，基本解决了上述问题，特别是降低了玻璃碎屑的污染问题。41质量提高4--提高了部分中药材粉碎和包装质量改进中药材粉碎方法，最大限度降低机械热能的影响：

改变重复循环进料模式，改为每粉碎一遍就把合格的原料筛出，最后再整体混匀按照实际要求确定粉碎粒度大小正在申购转速低，产热小的进口仪器（德国莱驰）中药材塑料瓶密封性的改进，增加了铝塑封口，并印有“NIFDC”标志。42

手套操作箱

---满足了药品分装最苛刻的要求USP分装现场中检所分装现场建立了中检院标准物质二级网站改变标准物质供应模式标准物质信息系统的建设与应用多次组织召开国际国内研讨会、供应管理座谈会3.国家药品标准物质的供应保障1、建立了中检院标准物质二级网站：/bzwz/CL0481/

主要包括以下信息：最新报导、国家药品标准物质供应目录查询、国家药品标准物质原料备案工作内容及程序、国家药品标准物质供应相关信息、组织与管理部门的介绍、相关的法律法规、相关的链接以及论坛等栏目。切实方便用户，保障信息的及时与有效。3.国家药品标准物质的供应保障可查询得到库存状态、价格、使用说明书等信息面向社会提供原料备案、标准物质订购服务工作3.国家药品标准物质的供应保障2.改变供应模式：采用两级供应的方式一级供应单位：中检院二级供应单位：符合资格的药品检验检测机构管理原则：优胜劣汰动态管理中检院组织对二级供应单位进行资格审查和年度工作评估3.国家药品标准物质的供应保障一级供应单位向二级供应单位发放药品标准物质；两级供应单位均可直接向药品检验检测机构、药品生产企业和相关科研单位等最终使用者供应国家药品标准物质；3.国家药品标准物质的供应保障严格按照全国统一零售价格销售国家药品标准物质通过中检院网站统一公布价格。根据全国药检系统工作需要，积极配合中检院做好国家药品标准物质的应急调配，调剂和供应工作。3.国家药品标准物质的供应保障3.国家药品标准物质的供应保障国家基本药物品种所需标准物质2010年版中国药典所需标准物质国家评价性抽验所需标准物质3.国家药品标准物质的供应保障4.国家药品标准物质的正确使用

购买运输贮存使用信息反馈购买

使用前购买所需标准物质，不退不换

中检院标准物质供应室购买或订购（先付款后邮寄）中检院网站公示的31家二级供应单位购买

毒、麻、精、放类品种有特殊要求登陆中检院网站()目录查询网上订购购买运输常温品种EMS运输冷藏、冷冻品种建议自取或二级单位购买贮存

未开启

未开启的标准物质储存条件参见标签及使用说明书，不同批次可能会不同。

已开启由于诸多因素不受控制，对于已开封的标准物质的适用性，NIFDC不能提供信息或保证，用户需自己证明其适用性。建议开启后一次使用完毕。不建议储存标准物质溶液，除非用户证明其适用性。使用

鉴别用化学对照品

纸色谱法（PC）薄层色谱法（TLC）

高效液相色谱法（HPLC）

气相色谱法（GC）毛细管电泳法（CE）分光光度法红外吸收光谱标签标注仅用于鉴别，标签和说明书中不

标识含量。使用系统适用性试验用化学对照品纸色谱法（PC）薄层色谱法（TLC）高效液相色谱法（HPLC）气相色谱法（GC）毛细管电泳法（CE）在标签和说明书中不标识含量。使用用于PC法和TLC法有关物质检查用化学对照品限度检查法，属于半定量分析，如果仅用于此项检查，一般不标识含量，按100.0%计。使用HPLC、GC或CE法检查用化学对照品对于这类化学对照品，一般在标签或说明书中会给出含量，如果未标识含量，按100.0%计。有些杂质对照品，由于数量有限，通常将原料用适当的溶剂配制成使用项下的浓度，将溶液精密分装在小瓶中，然后采用减压干燥或冷冻干燥的方法除去溶剂。这些对照品的量值就采用“微克/每瓶”的方式标识其量值。使用

含量测定用化学对照品早期的含量测定用化学对照品,在标签和说明书中一般不给出含量，按100.0%计。目前，我国的含量测定用化学对照品采用质量平衡法，对每个用途都进行赋值。NIFDC在标签及说明书中列出了正确使用该标准物质的必要信息，使用说明书可在网站下载。NIFDC通常不提供分析证书。使用使用使用前的处理方法

使用前不需干燥处理

干燥后使用使用前需要测定水分化学对照品100262-201302约100毫克盐酸去氯羟嗪DecloxizineHydrochloride（供含量测定用）105℃干燥2小时后使用，按C21H28N2O2·2HCl计，供UV法测定，本品含量为100.0%；供HPLC法测定，本品含量为99.1%。备注：本品具有引湿性，建议RH<50%环境下使用。中国食品药品检定研究院化学对照品100694-201302约100毫克单硝酸异山梨酯IsosorbideMononitrate（供含量测定用）

使用前不需干燥处理。供HPLC法测定，按C6H9NO6计，含量为99.7%。中国食品药品检定研究院化学对照品100245-201002约

1克色甘酸钠SodiumCromoglicate供UV法测定。本品极具引湿性，建议在低于20%的相对湿度条件下使用。按C23H14Na2O11计，直接使用时，含量为92.7%;在高于20%的相对湿度条件下，建议自测水分后使用，按无水物计，含量为100.0%。中国药品生物制品检定所

称量

精密称定：系指称取重量应准确至所取重量的千分之一。一份，鉴别、检查项用平行2-3份，含量测定用控制温湿度冷冻、冷藏品种取出后放置室温后称量具有引湿性品种，控制湿度，快速称量消除静电使用使用配制按药品标准要求溶解、定容“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对

该体积移液管的精密度要求。临用新配