系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮上海中医药大学附属曙光医院胥晓芳系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病。具有两个特征：血清中有多种自身抗体（特别是抗核抗体）的存在；病变累及全身多种器官，尤其是皮肤和肾脏。本病育龄女性多见男女比例为7～9：1发病年龄多为15～25岁也见于儿童及老人美国发病率约为50/10万人中国上海普查结果较西方国家高平均为41/10万人女性为113.33/10万人病因和发病机理一、遗传SLE为多基因遗传病SLE的s等于20（s＝同胞患病危险率人群患病频率）SLE鼠模型的连锁分析鉴别出至少16个疾病易感区域人类基因组扫描分析发现至少有8个疾病易感区域与遗传有关的依据：1、同卵双胎发病率40%，异卵双胎仅约3%。2、患者家族中患病率增高（13%）。3、易感基因如HLA-DR2/DR3等，在患者发生频率高于正常人。二、性激素雌激素会损害T细胞的反应性；能平行抑制细胞免疫，增加自身抗体的产生。三、环境因素1、紫外线诱发光敏感；诱导角质细胞产生细胞因子；影响T细胞的活化。2、可疑刺激因素感染药物饮食

易感基因（常为多种）

触发因素（可能的环境因素）高活性T细胞高活性B细胞异常的调节机制病理性自身抗体病理性免疫复合物毒性自身反应性T细胞（持续存在）实验室检查系统性红斑狼疮的自身抗体（1）

抗原分子特征阳性率有关疾病

双链DNAds-DNA60-70%SLE[I131DNA结合(Farr)

试验法>20%为阳性]组蛋白H1,H2a,H2b,70%药物性狼疮标记抗体

H3,H4(95-100%)*RA(15-20%)Sm蛋白质28KD(B),29KD(B‘),16KD(D),20-30%SLE标记性抗体13.5KD(E)系统性红斑狼疮的自身抗体（2）

抗原分子特征阳性率有关疾病核RNP(U1RNP)蛋白质68KD,30-40%SLE,33KD(A)**MCTD(95-100%)22KD(C)

SS-A/Ro蛋白质60KD,30-40%SLE,***SS(60-70%)52KD

SS-B/La蛋白质46KD,10-15%SS标记性抗体

48KD(50-60%),SLE

核糖体(+)RNP蛋白质38KD,16KD10%SLE(P蛋白)15KD注:*RA=类风湿关节炎**MCTD=混合性结缔组织病***SS=干燥综合征系统性红斑狼疮

临床表现全身症状90%患者在病程中有发热，以长期低、中度热常见。其它：疲倦、乏力、体重减轻。关节肌肉85%有关节痛（指、腕、膝等）、关节极少变形、X线正常。肌痛、肌炎。皮肤与粘膜80%有皮肤损害，包括面部红斑、盘状红斑、光敏感、脱发、网状青斑、雷诺氏现象、口腔溃疡等。肾脏几乎所有患者肾组织均有病理改变，但有临床表现者约75%。可表现为蛋白尿、血尿、水肿、高血压、氮质血症等。以慢性肾炎及肾病综合征较多见。心血管以心包炎最多见。严重者可有心肌炎、心力衰竭。周围血管病变如血栓性静脉炎亦多见。肺胸膜炎约35%，多为中等量胸腔积液，双侧多见。间质性肺炎最多见。严重者可出现出血性肺泡炎，死亡率很高。神经系统可累及神经系统任何部位，以中枢神经系统最多见。精神障碍及行为异常，可出现幻觉、猜疑、妄想等。癫痫发作。其它如偏瘫、脊髓炎、颅神经及周围神经病变等。٭凡有中枢神经系统症状者均提示病情活动、严重。٭中枢狼疮应与脑部感染，特别是结核性脑炎相鉴别。٭脑脊液特点：35%异常，压力高/蛋白高/白细胞轻度增多；葡萄糖量极少降低。٭辅助检查：脑CT或MRI，脑电图。消化系统30%患者有食欲减退、腹痛、呕吐、腹泻、腹水等。与肠壁及肠系膜血管炎有关。40%肝功能异常。急腹症，如肠穿孔、肠梗阻、胰腺炎等，预后较差。血液系统贫血：60%可有慢性贫血，其中10%属溶血性贫血（网织红增高，Coombs’试验阳性）。白细胞或淋巴细胞减少：40%血小板减少：5%属于难治性。脾脏及淋巴结肿大。SLE的临床表现及其发生率（1）临床表现仁济医院1295例（%）Dubois520例（%）1．发热（已排除感染性及药物热：48.6

84**

2．关节及肌肉

1）关节炎和关节痛8392**2）肌痛13.248**3．心脏

1）各种心脏累及（心肌炎，心内膜炎，心衰等）17

20

2）心包炎与心包积液1031**4．呼吸系统

1）狼疮性肺炎91**2）胸膜炎和胸腔积液9.345**5．皮肤黏膜

1）各种皮疹71.7722）蝶形红斑46.357**3）脱发31.421**4）口腔或鼻黏膜溃疡23.49**5）光敏感21.533**6）盘状红斑2.229**7）雷诺氏现象26.918**SLE临床表现及其发生率(2)临床表现仁济医院1295例（%）Dubois520例（%）6．蛋白尿（>0.5g/d）42.4467．消化系统

1）腹痛腹泻（顽固性，抗感染治疗无效）2.6

19**

2）腹水（除外低蛋白血症及感染性所致）1.1

11**

8．血液及淋巴系统

1）贫血（Hb<11g）49.957**2）白细胞下降（<4000/mm3）25

43**

3）血小板下降（<10万/mm3）33.5

7**

4）淋巴结肿大9.459**9．神经系统

1）CNS损害所有类型9.726**2）精神异常3.912**3）癫痫发作5.814**注：**p<0.01SLE血清学改变及其发生率血清学表现仁济医院1295例%Pistiner463例%ANA阳性90.596**高滴度抗ds-DNA抗体5340**补体C3下降或CH50下降3139**抗Sm抗体阳性23.36**抗SSA抗体阳性2919**抗RNP抗体阳性30.314**Acl阳性1038**注：**p<0.01风湿科医生对SLE患者应做些什麽？1.确诊SLE2.评估SLE疾病严重程度和活动性3.拟订SLE常规治疗方案4.处理难控制的病例5.抢救SLE危重症6.处理或防治药物副作用7.参与处理SLE病人面对的特殊情况，如妊娠、手术等系统性红斑狼疮的诊断美国SLE诊断标准(美国风湿病学会1982年修订)

颊部红斑

盘状红斑

光过敏

口腔溃疡

关节炎

浆膜炎

肾脏病变

神经系统异常

1)癫痫2)精神病

血液学异常

1)溶血性贫血伴网织红细胞增多；2)白细胞减少,<4000/mm3；3)淋巴细胞少，<15000/mm3；4)血小板减少,少于100000/mm3

免疫学异常

1)LE细胞阳性；2)抗dsDNA抗体阳性；3)抗Sm抗体阳性；4)梅毒血清试验假阳性

抗核抗体

我国SLE诊断标准(上海风湿病学会1987)1.蝶形红斑或盘状红斑 2.光敏感 3.口腔粘膜溃疡 4.非畸形性关节炎或多关节痛 5.胸膜炎或心包炎 6.癫痫或精神症状 7.蛋白尿、管型尿或血尿8.白细胞<4×109/L或血小板<100×109/L或溶血性贫血9.IFANA(+)10.抗ds-DNA抗体(+)或LE细胞现象11.抗Sm抗体(+) 12.C3降低13.皮肤狼疮带试验(非皮损部位)(+)或肾活检(+)

符合上述13项中任何4项者，可诊断为SLE。1997

updated1982ACRclassificationcriteriaforSLE(1)ItemDefinitionMalarrashFixederythema,flatorraised,overthemalareminences,sparingthenasolabialfoldsDiscoidrashErythematousraisedpatcheswithadherentkeratoticscalingandfollicularplugging:atrophicscarringmayoccurinolderlesionsPhotosensitivitySkinrashasaresultofunusualreactiontosunlight,bypatienthistoryorphysicianobservationOralulcersOralornasopharyngealulceration,usuallypainless,observedbyaphysicianNonerosivearthritisInvolving2ormoreperipheraljoints,characterizedbytenderness,swelling,oreffusionPleuritisorpericarditisa.Pleuritis--convincinghistoryofpleuriticpainorrubheardbyaphysicianorevidenceofpleuraleffusion

OR

b.Pericarditis--documentedbyelectrocardiogramorruborevidenceofpericardialeffusion1997

updated1982ACRclassificationcriteriaforSLE(２)Renaldisordera.Persistentproteinuria>0.5gmperdayor>3+ifquantitationnotperformed

OR

b.Cellularcasts--mayberedcell,hemoglobin,granular,tubular,ormixedNeurologicdisordera.Seizures--intheabsenceofoffendingdrugsorknownmetabolicderangement,e.g.,uremia,ketoacidosis,orelectrolyteimbalance

OR

b.Psychosis--intheabsenceofoffendingdrugsorknownmetabolicderangement,e.g.,uremia,ketoacidosis,orelectrolyteimbalanceHematologicdisordera.Hemolyticanemiawithreticulocytosis

OR

b.Leukopenia--<4,000/mm3on3

2occasionson3

OR

c.Lymphopenia--<1,500/mm;2occasions

OR

d.Thrombocytopenia--<100,000/mmintheabsenceofoffendingdrugs1997

updated1982ACRclassificationcriteriaforSLE(３)Immunologicdisordera.Anti-DNA:antibodytonativeDNAinabnormaltiter

OR

b.Anti-Sm:presenceofantibodytoSmnuclearantigen

OR

c.Positivefindingofantiphospholipidantibodiesbasedon:1)anabnormalserumlevelofIgGorIgManticardiolipinantibodies,2)apositivetestresultforlupusanticoagulantusingastandardmethod,or3)afalse-positivetestresultforatleast6monthsandconfirmedbyTreponemapallidumimmobilizationorfluorescenttreponemalantibodyabsorptiontestPositiveantinuclearantibodyAnabnormaltiterofantinuclearantibodybyimmunofluorescenceoranequivalentassayatanypointintimeintheabsenceofdrugSLE诊断的补充说明修订后的分类标准去掉了临床多已弃用的LE细胞项目；在抗磷脂抗体方面，除梅毒血清学假阳性外，增设了ACL、狼疮抗凝物的内容，其他项目同1982年ACR标准.≥4/11，敏感性95%，特异性85%分类标准≠诊断标准区别“硬”证据(hardfinding)和“软”证据(softfinding):e.g.肾小球肾炎+ANA高滴度阳性+dsDNA>40U/ml(Farr法），尽管仅3条，但基本可确诊SLE。

可能与ＳＬＥ混淆的其他疾病未分化结缔组织病干燥综合征早期类风湿关节炎纤维肌痛综合征合并ＡＮＡ阳性血小板减少性紫癜混合结缔组织病原发性肾小球疾病血管炎鉴别诊断ＳＬＥ起病的不典型表现举例１）原因不明的反复发热；抗炎退热治疗往往无效；２）多发和反复发作的关节痛和关节炎，往往持续多年而不产生畸形；３）持续性或反复发作的胸膜炎、心包炎；４）抗生素或抗痨治疗不能治愈的肺炎；５）不能用其他原因解释的皮疹，网状青紫，雷诺氏现象；６）肾脏疾病或持续不明原因的蛋白尿；７）血小板减少性紫癜或溶血性贫血；８）不明原因的肝炎；９）反复自然流产或突发深静脉栓塞或血管阻塞性中风发作。ＳＬＥ病情活动性判断

ＳＬＥ活动性的监测指征（１）病史

发热

体重下降

疲乏

新出现的皮疹

脱发

胸膜性胸痛

关节肿痛查体

关节肿胀

红斑

脱发口腔溃疡

血管炎表现

眼底检查

水肿

其他如心脏杂音*

ＳＬＥ活动性的监测指征（２）Investigations

血液：血常规(三系)，ＥＳＲ，ＣＲＰ，

生化：肝肾功能，电解质，蛋白电泳（α２）

尿检：蛋白，红细胞，管型

血清学：补体，抗体滴度

影象学：胸片，超声心动轻型SLE表现关节炎口腔溃疡皮疹胸膜炎其它：低热、疲劳等重型SLE表现(1)心脏肺脏

冠状动脉血管炎/或血管病

肺动脉高压

Libman-Sacks心内膜炎

肺出血

心肌炎

肺炎

心包填塞

肺梗塞

恶性高血压

肺萎缩（Shrinkinglung）

肺间质纤维化消化系统血液系统

肠系膜血管炎

溶贫

胰腺炎

粒细胞减少(WBC<1,000/mm3)

血小板减少(<50,000/mm3)肾脏

血栓性血小板减少性紫癜

肾小球肾炎持续不缓解

血栓形成（静脉/或动脉）

急进性肾小球肾炎

肾病综合征

重型SLE表现(2)神经系统

皮肤

抽搐

血管炎

急性意识障碍

弥漫性严重的皮损，溃疡，大泡

昏迷

脑卒中

肌肉

横贯性脊髓炎

严重肌炎

单神经炎/多神经炎

视神经炎

全身

精神性发作

高热(非感染性，有衰竭表现）

脱髓鞘综合征

国际上几个SLE活动性判断标准SLEDAI(SystemicLupusErythematosusDiseaseActivityIndex)SLAM(SystemicLupusActivityMeasure)BILAG(BritishIslesLupusAssessmentGroupindex),OUT(HenkJanOutscore)LACC(lupusactivitycriteriacount),其他：ECLAM(EuropeanConsensusLupusActivityMeasure),LAI(LupusActivityIndex),SIS(NationalInstitutesofHealthSLEIndexScore)SLEDAI积分癫痫8蛋白尿4精神症状8脓尿4器质性脑病8新出现的红斑2颅神经病变8脱发2狼疮性头痛8粘膜溃疡2视网膜病变8胸膜炎2脑血管意外8心包炎2血管炎8低补体血症2关节炎4ds-DNA滴度升高2肌炎4发热1管型尿4白细胞减少1血尿4血小板减少1SLE的治疗SLE治疗原则了解病情的严重性治疗方案及剂量个体化评估风险/疗效比率长期定时随访提高生活质量主要药物非甾体类抗炎药（NSAIDsA）抗疟药糖皮质激素免疫抑制剂/细胞毒药物环磷酰胺骁悉环孢素A硫唑嘌呤其它：莱氟米特、雷公藤多甙等。糖皮质激素抑制多核细胞的迁移、吞噬功能及各种酶的释放。抗淋巴细胞的增殖，影响细胞免疫及体液免疫。对Th细胞较B细胞影响更明显。对NK细胞及细胞因子的作用。是目前治疗的最主要的药物。

抗疟药免疫机制：干扰抗原提呈细胞；抑制细胞因子产生(IL-2,6,TNF-α,γ-IFN)；抑制NK活性及免疫球蛋白产生。非免疫机制：光滤过作用，吸收紫外线，参与黑色素代谢；抗感染作用；抗血小板、高血脂作用。环磷酰胺直接作用于DNA，使细胞死亡。可作用于每一个细胞周期，改变基因转录，影响淋巴细胞功能。大剂量抑制细胞免疫功能，在治疗狼疮中起着主要作用。其它机制：影响吞噬细胞的功能，对细胞亚群的影响等。骁悉抑制淋巴细胞增殖：对次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶可逆性抑制，抑制鸟嘌呤经典代谢途径，对淋巴细胞选择性抑制。抑制粘附分子的表达血管排异：血管内皮细胞及免疫炎症反应。适应症：激素/环磷酰胺治疗无效；严重血尿；活检血管病变严重；已有肾功能损害者。环孢素A抑制IL-2合成与释放；抑制Ｔ辅助细胞的功能。可用于CTX无效的顽固性LN。控制V型LN效果好。对SLE引起的PLT减少及血管炎亦有效。*

SLE常用药物及其副反应监测（1）药物副反应评估基线监测系统回顾实验室水杨酸,非甾类消炎药胃肠道出血肝毒性肾毒性高血压血常规尿常规肌酐AST,ALT黑便消化不良恶心呕吐腹痛气急浮肿血常规肌酐（每年）氯喹/羟基氯喹眼损害心脏*40岁以上或有眼部疾患者应予监测，有心脏病史者，特别是心动过缓或有传导阻滞者忌用*视力改变心悸胸闷*每6-12月检查眼底和视野EKG**ACR未包括

*

SLE常用药物及其副反应监测（2）药物副反应评估基线监测

系统回顾实验室

糖皮质激素高血压

高血糖

高血脂

低钾血症骨质疏松

无菌性骨坏死

白内障体重增加，水钠潴留感染血压,骨密度,血糖血钾

胆固醇

甘油三脂HDL,LDL胸片*多尿,多饮，浮肿气急血压视力改变骨痛尿常规（尿糖，每3-6个月）血脂（每年）骨密度（每年）胸片*（每年）

环磷酰胺骨髓抑制

骨髓增生性疾病,恶性肿瘤

免疫抑制

出血性膀胱炎

继发性不孕症血常规尿常规骨髓抑制症状

血尿

不孕血、尿常规（每月）

SLE常用药物及其副反应监测（3）药物副反应评估基线监测

系统回顾实验室

硫唑嘌呤骨髓抑制

（有呈超敏反应者，25mgqd×1W→急性骨髓抑制，粒缺）*肝毒性

淋巴增殖性疾病血常规

肌酐

AST，ALT骨髓抑制症状初用或增加剂量，每1-2周查血常规，之后每1-3月复查

AST（每年）

氨甲蝶呤骨髓抑制

肝毒性肝硬化肺浸润，肺纤维化血常规胸片

HBV，HCVAST,白蛋白

胆红素

肌酐骨髓抑制症状,气急

恶心，呕吐口腔溃疡每4-8周血常规，

ASTorALT，白蛋白

血肌酐,尿常规肺HRCT*

轻型SLE的治疗1.病人宣教

a.正确认识疾病

b.避免过多的紫外光暴露

c.避免过度疲劳

d.自我认识疾病活动的征象

e.配合治疗，遵从医嘱

f.定期随诊2.必要时用镇痛药3.必要时用NSAIDs

(注意副作用:消化道溃疡/出血,肾功能↓,肝酶↑,无菌性脑膜炎)4.局部激素治疗皮疹(注：脸部尽量避免使用强效激素类外用药，一旦使用，不应超过数天）5.防紫外线用品(最小日光保护指数15)6.当自觉病情开始有活动迹象时，及时休息7.抗疟药治疗(氯喹0.25qd×5d/wk，或羟氯喹0.2-0.4mg/d)(注意：用药超过6个月者，应至少每年查眼底）8.小剂量激素治疗(泼尼松≤10mg/d)*

狼疮性肾炎的治疗小剂量激素+环磷酰胺冲击治疗CTX剂量：每月一次，0.5-1g/m2一般6-12次后才得以控制。控制后可改为硫唑嘌呤50-100维持。CTX治疗无效，应肾活检，了解狼疮性肾炎的可治性。如肾组织已广泛纤维化并有肾功能衰竭，则考虑透析治疗；如肾小球病变仍属活动性，可考虑环孢素A或骁悉等治疗。重症ＳＬＥ的治疗举例**ACR未包括，经验性总结，供参考急进性肾小球肾炎神经精神狼疮（NPLE）难治性血小板减少性紫癜弥漫性出血性肺泡炎肠系膜血管炎急进性肾小球肾炎急性、进行性少尿、浮肿蛋白尿/血尿，低蛋白血症，贫血肾功能进行性↓，血压↑，K+↑，代H+B超：肾脏体积常增大（固缩肾预后差）肾脏病理往往呈：新月体（大/小，细胞/纤维性）肾炎，多为WHO的LN分型的Ⅳ型急进性肾小球肾炎的处理支持治疗，纠正水电解质酸碱平衡紊乱、低蛋白血症防治感染纠正高血压，心衰，高血钾等合并症，保护重要脏器必要时短期血透支持评估SLE活动全身情况，有无治疗反指征抓紧时机肾穿，判断病理类型和急慢性指标，制定治疗方案，对明显活动、非肾脏纤维化/硬化等不可逆病变为主的病人，积极使用：激素≥2mg/kg/d，MP可用至500-1000mg/dCTX0.4-0.8q2w神经精神狼疮（NPLE）ACR刊布的19种NPLE表现简洁的分类*：弥漫性（高级皮层功能障碍）：多与抗神经元抗体、RibsomalP抗体相关；局灶性（神经定位体征）：分为两类抗磷脂抗体阳性血管炎：常有全身血管炎表现的明显病情活动除外感染、药物辅助检查：CSF:细胞数（轻度↑，通常不超过几十个），蛋白↑（鞘内IgG合成↑），糖（可↓），细胞学染色（G+/-，抗酸染色，墨汁染色均阴性）MRI（Flair+增强）*NadeauSE.Neurologicmanifestationsofconnectivetissuedisease.NeurologicClinics2002，20（1）

NPLE的治疗必须除外化脑、结脑、隐脑、病脑等CNS感染弥漫性NPLE：在控制SLE的基础药物上强调对症治疗抗精神病药物（与精神科医生配合）抗癫痫药物注意加强护理，避免自杀、伤人等事件的发生局灶性NPLE：ACL相关：如多发脑梗塞，加用抗凝、抗聚药物血管炎：有全身血管炎表现的明显活动证据，大剂量MP冲击，可用到500-1000mg/d，连续3天→控制→巩固→减量。并可试用地塞米松10mg鞘内注射/wk(含横贯性脊髓炎）难治性血小板减少性紫癜plt<2万/mm3,常规激素治疗无效（1mg/kg/d)骨髓象增生通常活跃，常有巨核成熟障碍（增生不良者，预后差）外周血可出现抗血小板抗体难治性血小板减少性紫癜的治疗加大激素用量：≥2mg/kg/dVcR1mg,ivgtt,qwk×3-6次IVIG400mg/kg/d×5d骨髓增