类风湿关节炎

类风湿关节炎患者的教育1什么是类风湿关节炎？以多关节慢性、非化脓炎症为主要表现的全身自身免疫病。--常以手足小关节起病：对称性、持续性、破坏性、炎性；--可有多系统损害；--血清可查到类风湿因子；民间说的“风湿”泛指有骨关节、肌肉症状的疾病；“风湿”包含类风湿关节炎风湿病有100余种，并非只有2种（风湿和类风湿）老百姓对“类风湿”的误解遗传因素：轻度家族聚集及孪生共患病；感染因素：EB病毒，逆转录病毒，结核杆菌，奇异变形杆菌；其他因素：雌激素促进发生，孕激素减缓发生；寒湿、潮湿、疲劳、外伤、吸烟及精神刺激。类风湿关节炎是怎么得的？不适遗传病：但有遗传易感性；发病多因素，不由单一基因决定；父母一方有病，子女患病几率增高，比健康人高2-10倍，母系比父系患类风湿多。同卵共患机会30-50%，异卵5%；类风湿关节炎是否遗传？痛苦：不治疗出现疼痛、畸形、残疾、贫困；缩寿严重危及生命为何重视类风湿关节炎的早期诊治？1、晨僵:至少1小时(≥6周)2、多关节炎:14个关节区中≥3个同时肿胀或积液(≥6周)3、手关节炎:腕或掌指或近端指间关节肿胀(≥6周)4、对称性关节炎(≥6周)5、皮下结节：6、X线:手和腕关节的X线改变7、类风湿因子:类风湿因子阳性(滴度正常人阳性率<5%)如何诊断类风湿关节炎？受累关节数(0-5)

1中大关节0

2-10中大关节1

1-3小关节2

4-10小关节3

>10至少一个为小关节5血清学抗体检测(0-3)

RF或抗CCP均阴性0

RF或抗CCP至少一项低滴度阳性2

RF或抗CCP至少一项高滴度阳性3滑膜炎持续时间(0-1)

<6周06周1急性期反应物(0-1)

CRP或ESR均正常0

CRP或ESR增高1ACR2009

大于、等于6分可以诊断阳性只是诊断中的一项；约5%的正常人阳性，老年人可达10%；阳性还可见于病毒性肝炎、慢性感染如结核、细菌性心内膜炎，及其他自身免疫性病，如干燥、狼疮等类风湿因子阳性可类风湿关节炎吗？关节畸形就一定是类风湿关节炎？不一定类风湿关节炎能否根治？病因和发病机制不明；药物只能抑制免疫反应，维持低水平而不能去除；早诊断、早治疗，持之以恒，都能控制进展；可中西药联合，切记乱投医。类风湿关节炎治疗原则？早期：关节损害多在发病头2年联合：1.一线药与二线联合，弥补二线药物发挥慢的缺点；2.二线药联合：单一药很少使病情完全缓解，及时部分缓解2年内耐药（MTX除外）

个体化：达标治疗类风湿关节炎如何治疗？一线药物

常用的NSAIDS扶他林、凯扶兰、奇诺力、萘普生、布洛芬、萘丁美酮、莫比可选择性COX2抑制剂 塞来昔布、依托考昔(Etocoxib)二线药物DMARD柳氮磺胺吡啶（SASP）抗疟药（HCQ）金制剂（金诺芬）青霉胺（D-PEN）细胞毒药物甲氨蝶呤（MTX）硫唑嘌呤（AZA）环磷酰胺（CTX）爱若华（LEF）雷公藤服用一线药物注意事项剂量个体化，不长期大量用，可阶梯式增量至最好疗效，然后阶梯式减量；不再服用曾引发过敏，血象异常或肝损的药；避免同时服用2种以上，避免联合大剂量激素；非肠溶片坚持吃一半饭后服药，对于肠溶片可在饭前半小时服用；注意有无胃肠道不适、便血、尿色异常、下肢水肿等；定期检测血常规、尿常规、血压、肝肾功等。改善病情抗风湿药物注意事项服用前：查肝肾功能、血尿常规，正常者方可使用；定期查血尿常规、肝肾功能：开始的3个月为每2周1次，以后则1-3个月检查1次，出现异常及时就医，严重者停药。预防肝损害防止白细胞减少防止血小板减少可用防副作用的药：如甲氨蝶呤服用3天后给予叶酸5-10mg口服减少口腔溃疡、肝损；环磷酰胺需多饮水较少膀胱副作用，来氟米特检测血压、肝损等。羟基氯喹1年左右查眼底和角膜等。柳氮磺吡啶磺胺过敏者忌用，需多饮水，定期检测肝肾功；生物制剂介绍种类：免疫调节剂：细菌浸出物、病毒、植物多糖；淋巴因子/细胞因子：干扰素、白介素、肿瘤坏死因子；效应细胞：巨噬细胞、辅助T细胞；肿瘤相关抗原；单克隆抗体及其交联物；生物制剂共同特点有一线药作用：迅速改善症状；也有二线药作用：抑制骨破坏，阻断疾病进展；肝肾毒性小；较易诱发感染及感冒；昂贵；生物制剂注意事项对感染易感或结核病史者应慎用；有明确慢性感染者避免使用；急性感染要暂时停药；不需实验室检测，但要警惕易感征象；哪些因素提示预后不良发病年青；多关节持续肿胀；伴关节外表现：贫血、类风湿结节、血管炎、神经病变，间质性肺炎，Felty综合征等；持续高低度CCP;血沉/CRP显著异常；DR4阳性病理基础：滑膜炎正常滑膜滑膜增生软骨破坏21类风湿关节炎的发病机理222324RA中细胞因子的失衡FeldmannMetal,Cell85:

307–310,

1996FeldmannMetal,AnnuRevImmunol14:

397–440,1996

促炎因子抗炎因子TNF-,IL-1,IL-6IL-1受体拮抗剂TGF,IL-10,sTNFR,25细胞因子在RA发病机理中的作用刺激物TNFIL－1炎症抑制基质合成软骨破坏促进蛋白酶释放滑膜血管翳软骨下骨破坏骨实质破坏ChoyEHS,PanayiGS.NEnglJMed.2001;344:907-916.临床表现关节表现晨僵痛与压痛关节肿胀关节畸形关节功能障碍关节外表现掌指关节近端指间关节类风关早期的关节受累情况关节病人掌指，指间腕膝肩踝足肘髋近端指间关节肿胀踝关节肿胀变形右手尺侧偏斜畸形天鹅颈样畸形骨质侵蚀右手“纽扣花”畸形外观表现X线表现关节外表现血管炎类风湿结节右手中指末端坏疽肘关节鹰嘴附近的皮下类风湿结节手背上的类风湿结节RA诊断中的特异性抗体名称敏感性(%)特异性(%)类风湿因子RA33/36抗体SA抗体角蛋白抗体抗核周因子抗CCP抗体隐性类风湿因子抗P68抗体50--7025-45373348-9260-7050708999.678-9787-9570-909870-9092类风湿关节炎的化验检查1、自身抗体类风湿因子，CCP抗体等2、免疫球蛋白相关化验血沉、IgG、IgA、IgM，CIC，蛋白电泳3、常规检查血常规、尿常规、肝/肾功能4、遗传标记

HLA-DR4/DR11987年修订的RA诊断标准1、晨僵:至少1小时(≥6周)2、多关节炎:14个关节区中≥3个同时肿胀或积液(≥6周)3、手关节炎:腕或掌指或近端指间关节肿胀(≥6周)4、对称性关节炎(≥6周)5、皮下结节：6、X线:手和腕关节的X线改变7、类风湿因子:类风湿因子阳性(滴度正常人阳性率<5%)*具备4条或4条以上诊断的敏感性94%，特异性89%RA对生活质量的影响疼痛的煎熬关节功能障碍心理健康的影响丧失工作能力增加医疗费用支出类风湿关节炎治疗的最终目标：

诱导RA完全缓解美国FDA指南中的定义

[2]缓解：

ACR缓解标准+放射学停滞,并且在不用药之下连续维持≥6个月完全临床缓解：

ACR缓解标准+放射学停滞,并且在用药之下维持≥6个月美国ACR也在2002年RA治疗指南中指出，RA治疗的最终目标应是诱导RA完全缓解[3]PinalsRS,etal.ArthritisRheum.1981;24:1308-15.3.ArthritisRheum2002;46:328.FDA.February1999./cber/gdlns/rheumcln.htm.访问日期:2008-04-09美国风湿病学会(ACR)制订的的临床缓解标准（1981年）[1]无疲劳感无关节痛无关节压痛或关节活动痛无关节肿胀或腱鞘肿胀晨僵≤15分钟血沉正常(魏氏法,女性<30mm/h,男性<20mm/h)需满足6项中的5项,并连续维持2个月改良ACR标准：省略了以上第1项；5项中需满足4项DAS/DAS28定义的疾病活动度缓解低度活动中度活动高度活动DAS28≤2.62.6～3.23.2～5.1>5.1DAS<1.6<2.4N/A>3.7AletahaD,etal.ClinExpRheumatol.2005;23:S100-8.CushJJ.ACR2005.Abstract1854.疗效评价美国风湿病学会(ACR)疗效评价指标ACR20、ACR50、ACR70关节压痛数、压痛指数关节肿胀数、关节肿胀指数晨僵持续时间疼痛视觉模拟评分(VAS)c反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)、RF健康状况问卷(HAQ)关节sharp评分

51TJC和SJC各自改善≥20%而且，以下5项参数中至少三项有20%的改善：疼痛VAS患者总体评估(PtGA)医生总体评估(PhGA)健康评估问卷(HAQ)急性期反应物(ESR或CRP)ACR20疗效定义注：ACR50、ACR70的定义可以以此类推治疗药物NSAIDs

传统DMARDs

免疫抑制剂糖皮质激素生物制剂

一线药物

常用的NSAIDS扶他林、凯扶兰、奇诺力、萘普生、布洛芬、萘丁美酮、莫比可选择性COX2抑制剂 塞来昔布、依托考昔(Etocoxib)

二线药物DMARD柳氮磺胺吡啶（SASP）抗疟药（HCQ）金制剂（金诺芬）青霉胺（D-PEN）细胞毒药物甲氨蝶呤（MTX）硫唑嘌呤（AZA）环磷酰胺（CTX）爱若华（LEF）雷公藤“桥梁治疗”：7.5mg/d，等待DMARD起效短期中等剂量：20mg/d，恶性RA静脉冲击治疗：250mg甲强龙3天，伴血管炎RA肌注醋酸甲强龙:120mg，分别于0、4和8周肌注关节腔内注射：单个关节肿痛长期小剂量：5mg/d，不提倡糖皮质激素RA治疗进展vanderHeijdeDM.JRheumaotol.1995;22:1792-1796.FuchsHA.JRheumatol.1989;16:585-591.McQueenFM.AnnRheumDis.1998;57:350-356.骨侵蚀可以发生于RA早期70%的RA病人在病程头3年出现放射学证实的骨侵蚀MRI可以在RA初发的4月内检测到骨侵蚀RA的第1年放射学进展速度显著快于第2和第3年ACR推荐:早期积极治疗RA疾病发作的头两年中，约50%至70%的患者出现影像学证实的关节损害2,3关键的机会之窗早期持续终末期“限制关节破坏和功能丧失的成功治疗需要早期诊断以及及时使用改善病情药物。治疗目标是阻止进展并争取缓解。”1美国风湿病学会临床指南特别委员会疾病发作1. ACRonRheumatoidArthritisGuidelines.ArthritisRheum.2002;46:328-346.2. vanderHeijdeDM.BrJRheumatol.1995:34(suppl2):74-78.3. SundyJS,StClairEW.JMusculoskelMed.2002;19:395-403.RA需要早期、积极的治疗延迟DMARD*治疗组：滞后时间的中位数=123天；n=109及早DMARD*治疗组：滞后时间的中位数=15天；n=97*DMARD：氯喹或柳氮磺吡啶COBRA(DMARD联合治疗早期RA)混合指数早期强化治疗,放射学长期获益非浅,n=74,n=74LardLR,etal.AmJMed.2001;11:446-51.LandeweRB,etal.ArthritisRheum.2002;46:347-56.达标控制

(Treat-to-Target)以降低RA疾病活动度达到临床缓解为目标的更加个体化的治疗策略BakkerMF.AnnRheumDis.2007,66:56-60早期强化治疗密切随访，根据病情活动度调整治疗方案（TightControl），直至临床缓解精确的疾病活动评价体系个体化治疗达标控制（Treat-to-Target）TICORA试验单盲、随机对照试验。111名病史<5年的患者，疾病活动度(DAS)>2.4。积极治疗组：每月评估疾病活动并测算DAS

按需对肿胀关节注射激素启动研究3月后，每月病情评估时如果DAS>2.4，则进行如下结构式治疗方案转换和/或药物逐步加量

SSZ→MTX+SSZ+HCQ→↑MTX(upto25mg/wk)↑SSZ(最高达5g/d)→↑增加强的松7.5mg/d→转换成MTX+CSA→转换成来氟米特常规治疗组：每3个月随访一次（不测算DAS）治疗方法由责任医师决定（诸如DMARD、激素等）。vanderHeijde.AnnRheumDis.2001;60:iii47-iii50.基于病情活动度评估来裁定治疗方案：

疗效优于只凭主观经验GrigorC,etal.Lancet.2004;364:263-9.■常规组■强化组■常规组■强化组传统DMARDs存在的问题起效慢随时间推移，疗效降低因严重不良反应，难以长期使用靶向治疗（TargetTherapy)－针对RA发病的一定环节

－主要药物是生物试剂(蛋白质)

单克隆抗体

可溶性生物因子受体

生物因子本身

－调节细胞（T细胞、B细胞等）

－生物疫苗已上市治疗RA的生物制剂

TNFa阻滞剂依那西普（益赛普）(etanercept)

英夫利昔单抗（infliximab)

阿达木单抗（adalimumab)IL-1R拮抗剂

IL-6单抗

CTLA4-Ig融合蛋白抗CD20单抗BathonJ,etal.NEnglJMed2000;343:1586-93.依那西普治疗早期RA：控制炎症迅速，

同时有效阻止放射学进展依那西普联用MTX

抑制骨破坏的典型案例患者出生日期：1947.04.20RA确诊年份：1998治疗前治疗2年后益赛普治疗RA双管齐下:

迅速控制炎症周ACR20ACR20ACR70ACR70002020404060608080228816162424************达标患者百分比4412122020***P<0.05MTX(N=120)益赛普)MTX(N=120)益赛普(N=118益赛普25mgx2/周，迅速控制炎症胡大伟，鲍春德，陈顺乐等.中华风湿病学杂志,2005,11:664-668益赛普治疗RA双管齐下:

迅速控制炎症休息痛握力肿胀关节数晨僵压痛关节数指标改善百分比胡大伟，鲍春德，陈顺乐等.中华风湿