小儿脓毒症诊治进展(大连)

小儿脓毒症的诊治进展

中国医科大学附属盛京医院儿科刘春峰

脓毒症-对人类的挑战

高发病率、高病死率、高费用全世界：每1000人有3人发生严重脓毒症和感染性休克；每天约1400人死于脓毒症；在过去10年中严重感染的发生率增加了91.3%（每年1.5%-8.0%↑）；严重脓毒症病死率30%~70%。美国：年发生率:~750,000cases；2.26cases/100出院病人；51.1%接受ICU监护治疗；病死率:28%，第10位致死原因，每小时25人死于严重感染或感染性休克。我国：每年患者超过300~400万，死亡超过100万.感染的增加趋势未来10年内感染将有增加的趋势人口老龄化、早产儿的增加存活、器官功能支持的进步使危重患者存活增加；感染认识及诊断的提高；免疫损害人群的增加：AIDS病、肿瘤、化疗、器官移植等；有创操作(ventilators,catheters,prostheses)细菌耐药（构成不恰当治疗的重要原因）TheepidemiologyofseveresepsisinchildrenintheUnitedStates.AmJRespir

CritCareMed2003;167:695–701脓毒症增加的趋势儿童脓毒症-死亡的主要原因美国:年发病率0.56/1000（1995年，婴儿5.6/1000)住院的重症脓毒症病死率为10.3%.全国6.2/10万儿童死于脓毒症,婴儿第四位死因，儿童第二位死因意大利（15家PICU,2008)：PICU中7.9%脓毒症，1.6%严重脓毒症，病死率17.7%，2.1%脓毒性休克，病死率56.8%世界范围内，每年有1600万新生儿死于感染，其中发展中国家占60%，多由于传染性疾病所致TheWorldHealthReport2004:ChangingHistory.Geneva,Switzerland,WorldHealthOrganization,2004儿童脓毒症我国没有儿童脓毒症发病率调查，但根据统计，5岁以下儿童疾病构成中，80%是感染性疾病，其中1/3的死亡由感染引起，大多数死于细菌感染。估计我国死于肺炎小儿约14万/年2004年（25家PICU):ARDS调查，105例，原发病肺炎56%，其次是脓毒症28%,病死率61%。固有的免疫反应脓毒症病原微生物激活固有的免疫机制:信息传递到细胞核,阻遏基因的转录抗微生物多肽的合成和释放炎症介质的释放适合的特异抗原抗体反应启动机体对病原微生物侵袭的反应-脓毒症（病原和机体两个方面）--目前有过度渲染机体反应忽略病原的倾向！！不同病原对机体的损害和引起的机体的反应是不同的-病毒、细菌等存在进化的就有其合理性，机体的反应总的应该是有利的，过度持续变为不利。

①中心温度>38.5℃或<36℃；②心动过速，平均心率>同年龄组正常值2个标准差以上（无外界刺激、慢性药物或疼痛刺激），或不可解释的持续性增快超过0.5~4.0h，或<1岁出现心动过缓，平均心率<同年龄组正常值第10百分位以下（无外部迷走神经刺激及先天性心脏病亦未使用β阻滞剂药物）；或不可解释的持续性减慢超过0.5h；③平均呼吸频率>各年龄组正常值2个标准差以上；或因急性病程需机械通气（无神经肌肉疾病，也与全身麻醉无关）；④白细胞计数升高或下降（非继发于化疗的白细胞减少症）；或未成熟嗜中性粒细胞>10%

儿童SIRS的新的标准

(2002~2005)

PediatrCritCareMed.2005,6:2-8

各年龄组特定生理参数和实验室变量（低值取第5百分位，高值取第95百分位）年龄组心率（次/分）呼吸频率白细胞计数心动过速心动过缓（次/分）（×103/

mm）~1周>180<100>50>34~1个月>180<100>40>19.5或<5~1岁>180<90>34>17.5或<5~6岁>140NA>22>15.5或<6~12岁>130NA>18>13.5或<4.5~18岁>110NA>14>11或<4.5

NA：不适用

PediatrCritCareMed.2005,6:2-8

儿童脓毒症新的定义1）

感染：存在任何病原体引起的可疑或已证实（阳性培养、组织染色或PCR）的感染；或与感染高度相关的临床综合征。2）

脓毒症：SIRS出现在可疑或已证实的感染中或为感染的结果3）

严重脓毒症：脓毒症+下列之一：心血管功能障碍；急性呼吸窘迫综合征；2个或更多其他器官功能障碍；4）

脓毒性休克（感染性休克）：脓毒症并心血管功能障碍5）多器官功能障碍综合症（MODS）2个或2个以上器官或系统功能障碍或衰竭欧美国家脓毒症主要指细菌和真菌，由细菌致脓毒症93%。败血症弃用（不能完全反映疾病的本质）

PediatrCritCareMed.2005,6:2-8诊断脓毒症的意义提示感染引起了全身性炎症反应-多系统的启动激活-CRP及其他炎症介质在判断是否引起全身反应有一定的意义（局部感染不高）提示感染的严重性（重症感染）-如肺炎合并脓毒症提示肺炎严重脓毒症的诊断要结合感染部位的诊断，不同部位感染引起的脓毒症预后是有差异的，如血流感染最重，腹膜炎、肺炎、泌尿系感染、皮肤软组织感染不明原因的感染时诊断脓毒症引起重视-查找病因“国际脓毒症定义会议”2002更为严格的诊断标准。主要内容包括:(1)一般指标:体温及白细胞改变，呼吸心率增快，液体正平衡（出量<入量）等;(2)炎症指标:血清C反应蛋白或降钙素原增高;(3)血流动力学指标:高排、低阻、氧摄取率降低;(4)代谢指标:应激性高血糖;(5)组织灌注变化:皮肤灌流改变、尿量减少、高乳酸血症;(6)器官功能障碍:例如尿素和肌酐增高、血小板数降低或其他凝血异常、高胆红素血症等。PIRO系统(1)易感因素（Predisposition）指脓毒症患者病前的基础状况、年龄/性别、文化/宗教习俗、对疾病及治疗的反应性、对脓毒症的易患性(遗传背景与基因多态性)等;(2)感染/损伤(Infection/Insult)主要涉及感染的部位、性质和程度、致病微生物种类及其毒性产物、药物敏感性等;(3)机体反应（Response）:要求所采用的指标和(或)标示物能够准确、客观地反映机体反应的严重程度,通过临床流行病学观察,以确定新的指标是否有助于脓毒症患者分层分析，如CRP在一定程度反应炎症反应的严重程度，凝血机制障碍的实验检查反应凝血障碍的程度;(4)器官功能障碍(Organdysfunction)：希望建立一个类似肿瘤患者诊断的TNM系统清晰而又准确地反映器官功能障碍程度。感染病原微生物及产物(exotoxin/endotoxin，PAMPs)机体细胞反应氧化酶血小板激活激肽补体凝血病/DIC血管/器官损害多脏器衰竭死亡Endothelial

damageEndothelialdamage凝血系统激活细胞因子TNF,IL-1,IL-6

PathogenesisofSevereSepsis病原及感染的持续存在机体免疫反应的持续异常不良预后治疗概述病原及病灶的清除病原微生物及产物(exotoxin/endotoxin，PAMPs)机体细胞反应氧化酶血小板激活激肽补体凝血病/DIC血管/器官损害多脏器衰竭死亡Endothelial

damageEndothelialdamage凝血系统激活细胞因子TNF,IL-1,IL-6感染调节机体反应脏器功能支持治疗概述2002opinion针对机体反应——干预、寻找魔弹的努力多数失败治疗概述早期明确诊断早期合理使用抗生素和病状清除早期发现识别重症早期干预和脏器功能支持病情发展到不可逆期则病死率极高降低病死率早期治疗早期合理抗生素治疗和病状清除可能避免病情加重及时发现病情加重-低灌注(意识改变、尿少、高乳酸血症、低氧血症等）、组织缺血缺氧、脏器功能障碍-及时干预是降低病死率的保证重症脓毒症重症脓毒症(感染性休克、ARDS、MODS)-感染持续存在的结果多个系统如凝血纤溶系统、补体系统、各种炎性细胞及产生的炎症介质的激活和功能紊乱多脏器功能损害或衰竭、内环境失衡、内皮损伤治疗需要从多个方面，清除病原、调节免疫功能，维持各脏器功能，来恢复内环境稳定,并最终为机体的恢复争取时间到目前为止还未发现有所谓的“魔弹”能够解决脓毒症的所有问题。

循证医学为基础的指南-责任≤严重感染与感染性休克治疗指南≥及Pediatric

consideration-Survivingsepsiscampaignguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock.IntensiveCareMed,2004,30:536–555.

Survivingsepsiscampaign:Internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:2008.CritCareMed2008,36:296-327.儿科感染性休克(脓毒性休克)诊疗推荐方案-中华医学会儿科学分会急救学组;中华医学会急诊学分会儿科组;中华儿科杂志，中国小儿急救医学2006，13（4）儿科今后应在推广应用方面下功夫。循证医学为基础的指南-责任

回归到最基本-循证指导临床实践Survivingsepsiscampaign:Internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:2008.CritCareMed2008,36:296-327.抗生素应用及病灶清除液体复苏、血管活性药（目标导向治疗）其他脏器支持治疗。。。。。。。。。。。采用循证医学为基础的综合治疗（sepsisbundle)病死率明显下降（49%v23%,p<0.05)CritiCare2005,9(6):R764-70抗菌素的作用-阻断进展-关键全身炎症反应综合症（SIRS）脓毒症（Sepsis）ARDS\多器官功能障碍综合症（MODS）脓毒症性休克（SepticShock）重症脓毒症（SevereSepsis)感染(Infection)KregerBEetal.

AmJMed

1980;68:332-43.MeehanTPetal.

JAMA1997;278:2080-4.OpalSMetal.

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CritCareClin

2000;16:215-31.CourtesyoftheNationalInitiativeinSepsisEducation.Copyright©2002ThomsonAdvancedTherapeuticsCommunications™(ATC)andVanderbiltUniversitySchoolofMedicine.Allrightsreserved.抗菌素在脓毒症治疗中的作用预后：阻断病情的进展适当的抗生素治疗使病死率下降10%-15%；病死率仍达28%-50%严重全身性感染(severesepsis)死亡(death)适当抗生素治疗可以使50%的患者避免发展为严重全身性感染（Sepsis）感染(infection)激活炎症/凝血系统(sepsis)不适当抗菌素治疗：抗生素未能有效抑制病原（未覆盖或耐药或未到达靶器官）治疗时机过晚IbrahimChest2000挽救生命在ICU接受起始不适当治疗的重症感染患者的病死率*Luna,1997Ibrahim,2000Kollef,1998Kollef,1999Rello,1997Alvarez-Lerma,1996起始适当治疗起始不适当治疗*病死率指总死亡率或感染相关死亡率Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.RelloJetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.KollefMHetal.Chest1999;115:462-474KollefMHetal.Chest1998;113:412-420.IbrahimEHatal.Chest2000;118:146-155.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.0%20%40%60%80%100%病死率*EffectofAntibioticsonSurvivalfromSepsisacquiredinthecommunityVelles;Chest2003抗生素在脓毒症治疗中的作用早期发现、早期明确病原，早期适当的抗生素治疗（细菌与真菌)及病灶的清除起到关键作用即使重症脓毒症恰当抗生素治疗也是抢救成功的基础（虽然有时不能完全挽救生命）抗生素每延迟1小时severesepsis病死率增加7.6%(CritCareMed2006;34:1589–1596)肺炎病死率也明显增加（Meehan等在一个前瞻性多中心超过14000例患者参与的研究中强调了首剂抗生素使用时间<8ｈ可以降低ＣＡＰ30天的病死率15%）。抗生素治疗需要考虑的因素适当治疗需要考虑的因素（3D或3R原则）微生物学资料（感染部位、院内或院外感染、流行病学资料，病原评估及可能的敏感抗生素）病情轻重判断（决定经验治疗的策略和抗生素的选择）单药治疗与联合治疗（协同作用与覆盖不同的病原、提高治疗成功率）药物剂量和用药间隔（PK/PD，浓度依赖和时间依赖）组织渗透性（药物到达靶部位，如肺炎要求肺组织浓度高，脑炎应能透过血脑屏障等）用药时机（早期应用）毒性（考虑可能的副作用）产生耐药的危险性：用药前和用药后，选择对耐药性影响最小的药物；注重门诊抗生素治疗对住院患者抗生素耐药的影响既往使用的抗生素KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.微生物学资料（明确病灶和病原）作出病原学评估及可能的敏感抗生素，是合理使用抗生素的关键一步流行病学：很重要，某一国家、某一地区、某种疾病常见的病原是什么，细菌对抗菌素的敏感性和耐药情况（如肺炎）。明确病灶：感染部位确定有助于判断感染的病原。此外病灶的清除对感染的控制非常重要，如果有阑尾炎、腹膜炎、脓胸等要尽早行外科手术或引流。院内或院外感染：是判断病原的重要参考，比如社区获得性肺炎和院内获得性肺炎常见病原是不同的，细菌耐药性也不一致，在选择药物时决策也不同。年龄：是考虑病原的重要参考，不同的年龄可能感染的病原是不同的各部位感染的常见病原肺炎：CAP：肺链、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金葡球菌、大肠杆菌等，非典型菌；HAP:绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、不动杆菌类、金葡球菌等（耐药更多）化脓性脑膜炎：脑膜炎双球菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、溶血性链球菌、葡萄球菌等泌尿系感染：G-杆菌为多（大肠、变形、克雷伯、绿脓杆菌等），肠球菌、葡萄球菌少消化系统感染：G-菌为多，厌氧菌，肠球菌、葡萄球菌等皮肤或软组织感染：G+球菌多，厌氧菌等血流感染（菌血症）：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎链球菌及绿脓杆菌等病情轻重判断决定经验治疗的策略和抗生素的选择，如普通感染可以使用相对窄谱的一线用药，对重症脓毒症、脓毒性休克则适用重拳出击的原则，要求广覆盖、联合应用，待病情稳定后根据病原学检查结果进行针对性治疗。反对不分病情轻重一律使用二、三线广谱抗生素的作法，无论从经济学、还是细菌耐药及带来的问题（如二重感染）都是要认真考虑的。TrouilletJ-Letal.AmJRespirCritCareMed1998;157:531-539.根据当地药敏资料优化危重病患者的联合治疗所有患者均接受机械通气7天或以上，既往曾使用抗生素氨曲南+阿米卡星+万古霉素哌拉西林-他唑巴坦+阿米卡星+万古霉素头孢他啶+阿米卡星+万古霉素亚胺培南+阿米卡星+万古霉素敏感性(%)05060708090100单药治疗与联合治疗原则上能用单药解决问题是最好的。联合用药的作用主要是药物协同作用与覆盖不同的病原，以提高经验治疗的成功率。β内酰胺类与氨基糖苷类合用有协同作用泛耐药菌也采用联合用药如绿脓杆菌、不动杆菌类；覆盖不同的病原β内酰胺类与大环内酯类合用β内酰胺类与万古霉素、抗真菌类药物的合用药物剂量和用药间隔根据药效药代动力学（PK/PD），抗菌素分为浓度依赖和时间依赖性药物，比如多数青霉素类和头孢类药属于时间依赖性抗菌素，要求一天多次用药方能取得好的疗效，而将一天的药量在较短时间内输入是不合理用药，疗效也不好，还容易产生耐药性。组织渗透性药物应能到达靶部位，如肺炎要求肺组织浓度高，脑炎应能透过血脑屏障等，选择药物时，要结合感染部位选择能达到靶器官的药物。用药时机强调早期应用，尤其重症患者要求在诊断后1小时内给药，延迟给药会加重病情，增加病死率，有证据表明抗菌素每延迟1小时，病死率增加7.6%。毒性由于儿科患者的特殊性，用药要考虑可能的副作用，比如氯霉素可能产生灰婴综合征及骨髓的抑制，一般情况下避免应用，氨基糖苷类抗菌素易产生耳毒、肾毒副作用，年幼儿应慎重。既往用药注重门诊抗生素治疗对住院患者抗菌素耐药的影响；既往使用的抗菌素及效果对选择抗菌素都是参考。针对性治疗最佳的抗菌素治疗应该是病原明确情况下的治疗，因此在开始经验性抗菌素治疗前应首先进行及时正确的微生物培养，确定感染源和病原体（血、尿、便、脑脊液、呼吸道分泌物、脓肿液等），对针对性用药及经验性治疗后药物的选择很重要，也是与治疗是否成功密切相关的。即便初始治疗是经验性治疗，但在整个治疗过程中都不应该忘记确切病原的查找。相当数量的脓毒症患者找不到病原学证据，但只要临床高度怀疑细菌感染也要给予抗菌素治疗。常见病原的抗生素选择

肺炎链球菌：PSSP首选青霉素，PISP首选大剂量青霉素或阿莫西林，PRSP首选头孢曲松、头孢噻肟、万古霉素流感噬血杆菌、卡他莫拉菌：首选阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦，备选2~3代头孢菌素或新一代大环内酯类葡萄球菌：MSSA、MSCNS首选苯唑青霉素、氯唑青霉素，备选1~2代头孢菌素。MRSA、MRCNS首选万古霉素或替考拉宁或联用利福平肠杆菌科细菌（大肠杆菌、肺克、变形杆菌等）：不产ESBLS菌首选头孢他啶、头孢哌酮、替卡西林/克拉维酸、派拉西林/三唑巴坦等，产ESBLS菌首选亚胺培南、美罗培南、帕尼培南。产AmpC酶可首选头孢吡肟常见病原的抗生素选择铜绿假单胞菌：轻度者首选头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、派拉西林/三唑巴坦等；危重者宜抗生素联合治疗，头孢类或碳青霉烯类联合氟喹诺酮或丁胺卡那（交代家长）B族链球菌：首选大剂量青霉素、阿莫西林、氨苄西林厌氧菌：首选青霉素联用克林霉素或甲硝唑，或阿莫西林、氨苄西林李司特菌：阿莫西林、氨苄西林军团菌：首选大环内酯类，可联用利福平百日咳杆菌、肺炎支原体、衣原体：首选大环内酯类，8岁以上可选多西环素细菌耐药是治疗失败的重要因素肺炎链球菌等耐药问题日趋严重（β内酰胺类及大环内酯类）ESBLs-超广谱β内酰胺酶AmpC金属酶(碳氢霉烯酶)MDR-多重耐药不动杆菌及绿脓杆菌耐药及泛耐阳性球菌如肠球菌、葡萄球菌的耐药（MRSA)KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.不适当治疗更容易发生在对抗生素耐药的情况下，而耐药微生物与不适当治疗之间关系密切（改编自Kollef）。不适当治疗是抗生素耐药造成的吗？0510152025303540

%VAP不适当治疗的比例肺炎克雷伯氏菌铜绿假单孢菌不动杆菌属其它金黄色葡萄球菌1，SEANIR徐英春,陈民钧等,;《中华医学杂志》2007年10月87卷第39期P2753-27582，CMSS王辉、陈民钧等，中华医学会第七次全国临床微生物年会论文汇编,2007年8月,P.124耐药%中介%敏感%耐药%中介%敏感%亚胺培南0010000.899.2哌拉西林/三唑巴坦2.83.797头孢哌酮/舒巴坦15.326.458.316.715.168.2头孢吡圬24.516.758.821.213.665.2头孢他定23.6670.416.78.375头孢曲松58.833.87.466.7627.3环丙沙星85.21.413.480.3019.7SEANIR十五家教学医院药敏数据CMSS十家教学医院药敏数据ESBL+大肠杆菌大肠杆菌(包括ESBLs+)1，SEANIR徐英春,陈民钧等,;《中华医学杂志》2007年10月87卷第39期P2753-27582，CMSS王辉、陈民钧等，中华医学会第七次全国临床微生物年会论文汇编,2007年8月,P.124ND:表示未测定1，SEANIR徐英春,陈民钧等,;《中华医学杂志》2007年10月87卷第39期P2753-27582，CMSS王辉、陈民钧等，中华医学会第七次全国临床微生物年会论文汇编,2007年8月,P.124敏感率%王辉，陈民钧等，中华医学杂志，2003年第83卷第3期P385-390王辉，陈民钧，DiagMicroInfectDis.2005:51;201-2081，SEANIR徐英春,陈民钧等,;《中华医学杂志》2007年10月87卷第39期P2753-27582，CMSS王辉、陈民钧等，中华医学会第七次全国临床微生物年会论文汇编,2007年8月,P.1241，SEANIR徐英春,陈民钧等,;《中华医学杂志》2007年10月87卷第39期P2753-27582，CMSS王辉、陈民钧等，中华医学会第七次全国临床微生物年会论文汇编,2007年8月,P.124耐药%中介%敏感%耐药%中介%敏感%亚胺培南0010000100哌拉西林/三唑巴坦17.31.980.83.722.274.1头孢哌酮/舒巴坦11.536.651.918.511.170.4头孢吡圬9.623.167.311.17.481.5头孢他定36.57.755.8373.759.3头孢曲松44.213.542.344.411.244.4环丙沙星36.55.857.718.511.170.4SEANIR十五家教学医院药敏数据CMSS十家教学医院药敏数据产气肠杆菌产气肠杆菌全国10家教学医院2003-2004年分离的1115株肠杆菌科细菌(包括大肠杆菌，肺炎克雷伯菌，肠杆菌属，变形杆菌等)敏感率(%)王辉，陈民钧，倪语星等，中华检验医学杂志2005年12月第28卷第12期，P1295-1303北京协和医院，上海瑞金医院，广州中山一院，武汉同济医院，沈阳中国医大一院，江苏省人民医院，济南齐鲁医院，杭州浙医一院，天津医大一院，福建协和医院敏感率王辉，陈民钧，倪语星等，中华检验医学杂志2005年12月第28卷第12期，P1295-1303对大肠杆菌(包括产ESBLs菌株)的抗菌活性北京协和医院，上海瑞金医院，广州中山一院，武汉同济医院，沈阳中国医大一院，江苏省人民医院，济南齐鲁医院，杭州浙医一院，天津医大一院，福建协和医院敏感率王辉，陈民钧，倪语星等，中华检验医学杂志2005年12月第28卷第12期，P1295-1303对肺炎克雷伯菌(包括产ESBLs菌株)的抗菌活性北京协和医院，上海瑞金医院，广州中山一院，武汉同济医院，沈阳中国医大一院，江苏省人民医院，济南齐鲁医院，杭州浙医一院，天津医大一院，福建协和医院2005-06年权威杂志发表的国内大型耐药监测研究绿脓杆菌对不同抗菌药物的敏感率%研究者研究名称特治星头孢他啶哌酮/舒巴坦头孢吡肟亚胺培南王辉，陈民钧等1NPRS81%74.6%66.7%71.4%62.1%李家泰等2中国革兰阴性菌耐药监测研究88.7%80%82.7%81.3%89.3%汪复等3上海地区耐药性监测74%74%67.9%76%73.3%俞云松，ThomasK.W.Ling等4中国社区感染革兰阴性菌耐药监测91.9%(敏感率)82.3%(敏感+中介)83.5%(敏感+中介65.7%(敏感+中介89%(敏感+中介1.王辉，陈民钧，DiagMicroInfectDis.2005:51;201-208;2.李家泰等，中华检验医学杂志2005年1月第一期

3.汪复等，中国抗感染化疗杂