血栓形成与抗栓治疗

血栓形成与抗栓治疗思考深静脉血栓、肺栓塞—肝素。冠心病、脑梗死、肠系膜动脉血栓形成—阿司匹林川崎病所致心肌梗死—阿司匹林联合华法林。心脏瓣膜置换后预防血栓形成—华法林房颤预防血栓形成—华法林。肝素、阿司匹林、华法林都是抗血栓形成药物，却用于治疗不同的疾病，它们能相互替代吗？

血栓形成在活体的心腔及血管内，血液成分发生析出、粘集或凝固形成固体质块的过程，称为血栓形成，所形成的固体质块，称为血栓。血栓形成包括血小板粘集和血液凝固两个基本过程。血栓形成的主要因素1、血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减弱）2、血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成）3、血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成）1、血管壁改变激活血小板血栓动脉粥样硬化激活内源性凝血途径内皮细胞损伤、内皮下胶原暴露高血压2、血液成分改变高纤维蛋白原血症、蛋白C和蛋白S缺乏、AT-Ⅲ缺乏、恶性肿瘤血液中的凝血因子血小板的激活白细胞及红细胞增多血液的细胞成分血液成分血栓3、血流改变血流减慢或形成涡流时，血小板进入边流，增加与内膜接触机会，被激活的凝血因子在达到凝血所需浓度血流中央是红细胞、白细胞，其外是血小板，最外层是血浆。正常血流为层流血流经静脉瓣后形成涡流血小板粘集形成血栓的头部血小板粘集形成珊瑚状的小梁小梁间纤维素网罗大量的红细胞，形成混合血栓的体部局部血流停滞形成血栓的尾部纤维蛋白原激活的Gpllb/llla血小板脂核胶原Gpla/lla粘附vonWillebrandvonWillebrand因子/Gplb粘附凝血酶ADP5羟色胺血栓素A21324血小板4因子CD40配体thrombospondin组织生长因子β血小板粘附血小板聚集血小板释放、分泌血小板凝块血小板在血栓形成中的作用

血小板的粘附血小板与非血小板表面的粘着称为粘附需要血小板膜上的糖蛋白(GP)、内皮下成分(主要是胶原纤维)及血浆vonWillebrand因子(vWF)的参与。血小板膜上有GPⅠb/Ⅸ、GPⅡb/Ⅲa等多种糖蛋白，其中GPⅠb是参与粘附的主要蛋白。血管损伤后，内皮下胶原暴露，vWF首先与胶原纤维结合，引起vWF变构，然后血小板膜上的GPⅠb与变构的vWF结合，从而使血小板粘附于胶原纤维上。

血小板的释放或分泌血小板受到刺激后将贮存在致密体、α-颗粒或溶酶体内的物质排出的现象称为释放。从致密体释放的物质主要有ADP、ATP、5-羟色胺、Ca2+；从α-颗粒释放的物质主要有β-血小板巨球蛋白、血小板因子4(PF4)、vWF、纤维蛋白原、血小板因子Ⅴ(PF5)、凝血酶敏感蛋白、PDGF等；临时合成并即时释放的物质，如血栓素A2(TXA2)。

血小板的聚集血小板与血小板之间的互相粘着称为聚集。需要纤维蛋白原、Ca2+及血小板膜上GPⅡb/Ⅲa的参与。未受刺激的静息血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa并不能与纤维蛋白原结合。在致聚剂的激活下，GPⅡb/Ⅲa分子上的纤维蛋白原受体暴露，在Ca2+的作用下纤维蛋白原可与之结合，从而连接相邻的血小板，充当聚集的桥梁，使血小板聚集成团。GPⅡb/Ⅲa也参与粘附反应。不同的是，GPⅡb/Ⅲa需要在活化的状态下才能通过与纤维蛋白原或vWF因子结合而参与粘附反应。

血小板的粘附和聚集VonWillebrand因子GpIIb/IIIa复合物血小板纤维蛋白原

血小板的聚集血小板的聚集呈两个时相，在致聚剂ADP诱导下，低浓度ADP引起的血小板聚集只出现第一聚集时相，并很快解聚；中等浓度ADP引起的聚集，在第一时相结束和解聚不久，又出现不可逆的第二聚集时相，第二聚集时相的出现是由于血小板释放内源性ADP所致；高浓度ADP引起的聚集，由于第一聚集时相和第二聚集时相相继发生，只出现单一的不可逆性聚集。凝血酶所引起的血小板聚集与其相似，也呈剂量依赖方式生理性的致聚剂主要有：ADP、凝血酶、TXA2、肾上腺素、5-羟色胺、组胺、胶原等。病理性的致聚剂：细菌、病毒、免疫复合物、药物等。血小板的聚集能引起血小板聚集的因素，多数能引起血小板释放反应。血小板的粘附、聚集与释放几乎同时发生。血小板释放的物质可以进一步促进血小板的活化聚集，加速生理性止血及病理性血栓形成。

凝血过程凝血过程的三个期：1.凝血酶原酶复合物形成期；2.凝血酶形成期；3.纤维蛋白形成期。凝血酶原复合物凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白

凝血过程

凝血酶原复合物内源性凝血途径

外源性凝血途径

两者的主要区别在于启动方式和参与的凝血因子不同。但两条途径并不各自完全独立，两条途径的某些凝血因子可以相互激活。内源性及外源性凝血途径内源性途径（陶土、胶原、硫酸酯）外源性(组织因子)途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白激活激活激活激活激活激活DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237对传统凝血模式的质疑内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa纤维蛋白原纤维蛋白激活激活激活激活激活组织因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832XII因子缺乏患者无出血倾向?

IIa因子在血栓形成中的作用1.凝血酶激活血小板，引起血小板释放和聚集。可以为凝血因子提供反应表面，是大多数动脉血栓的早期主要环节。2.凝血酶激活FXI、FVIII和FV。通过内源性途径引发大量凝血酶形成，从而促进大量纤维蛋白生成。

血小板与凝血系统在血栓形成中的联系内皮损伤暴露组织因子后，启动了外源性凝血途径，随后生成了少量凝血酶（IIa因子），早期生成的IIa因子局部浓度低，并不直接纤维蛋白原成为纤维蛋白，而是首先通过大量激活血小板，为进一步的血栓形成提供平台，同时IIa因子激活FXI、FVIII和FV因子。此后，以血小板磷脂表面为反应平台，XIa因子进一步激活IX因子生成IXa，IXa因子在VIIIa因子辅助下大量激活X因子生成Xa，最终，Xa大量激活凝血酶原生成凝血酶。，早期生成的微量IIa经过数级放大，产生了数量庞大的IIa因子，迅速大量激活纤维蛋白原为纤维蛋白，最终形成血栓。

凝血过程新观点启动阶段：由组织因子途径启动，形成FVIIa/TF复合物，由于TFPI（组织因子途径抑制物）的对FXa与FVIIa/TF的灭活作用，只能形成少量凝血酶，不足以阶段:完成凝血过程。放大阶段：少量凝血酶反馈地激活血小板与FXI、FVIII和FV。通过内源性途径促使足量凝血酶生成与纤维蛋白形成。内源性凝血途径外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白血小板激活激活激活激活激活激活VIIa组织因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832MonroeDM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2006;26:41-48血小板和凝血系统血小板参与血栓形成的启动血小板黏附、聚集、释放等形成血小板血栓血小板可以为凝血过程提供磷脂表面，结合及释放凝血因子，促进凝血过程血小板可吸附血浆中的多种凝血因子，可使局部凝血因子浓度升高，有利于血液凝固凝血酶可以激活大量血小板，使血小板释放、聚集凝血酶激活FXI、FVIII和FV，引发大量凝血酶形成，促进大量纤维蛋白生成，形成纤维蛋白网

血栓的类型动脉系统血栓形成高度依赖血小板（白色血栓）抗血小板+抗凝治疗心腔内血栓形成

血流紊乱形成涡流，激活凝血过程而发生（红色血栓）高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗静脉系统血栓形成对血小板依赖较低（红色血栓）抗凝治疗为主

动脉血栓形成:由于动脉血压高流速快,因而凝血酶不易在局部积蓄达到有效浓度,只有在动脉粥样硬化斑块上血小板粘附聚集使局部动脉管腔狭窄以致形成的凝血酶积蓄达到有效浓度，使纤维蛋白原转变成纤维蛋白,纤维蛋白网络血细胞形成血栓,因此动脉血栓有白色头部(主要为血小板和白细胞)和红色尾部(由纤维蛋白和红细胞等构成)。动脉血栓形成高流速、高度依赖血小板（白色血栓）动脉抗血小板治疗为主

静脉血栓形成:由于血液高凝和血流瘀滞,因此静脉血栓主要由纤维蛋白和血细胞构成的混合血栓。血液高凝状态目前也被称为易栓症,其原因可分先天性和继发性,先天性易栓症有抗凝血酶缺乏,蛋白C缺乏蛋白S缺乏,抗活化的蛋白C(APC-R)等,继发性高凝可见于恶性肿瘤,先天性心脏病,口服避孕药,肾病综合征和抗磷脂抗体综合征等,长期卧床、大手术后、肥胖和静脉曲张也是静脉血栓形成的诱因。静脉血栓形成

静脉抗凝治疗为主低流速对血小板依赖程度很低(红色血栓)◎抗血小板药◎抗凝血药

抗栓治疗

抗血栓形成抗血小板药物环氧化酶抑制剂阿司匹林磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑(抑制磷酸二酯酶活性，增加cAMP浓度)ADP-受体拮抗剂氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克力得）

血小板纤维蛋白原受体拮抗剂糖蛋白(GP)IIb/IIIa拮抗剂—阿昔单抗、替罗非班等抑制作用促进作用PGI2PGE1促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca贮藏颗粒释放ADP，5－羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂替罗非班抗凝抗凝血系统PF3抗凝血酶蛋白C系统组织因子途径抑制物抑制FIXa，FXa，FXIa，FXIIa肝素灭活5.8因子、限制活性10因子与血小板结合、增强纤维蛋白溶解凝血酶血栓调节蛋白抑制FXaca2+抑制TF-Ⅶa复合物阻止血栓形成抗凝药物肝素类肝素-抗凝血酶Ⅲ复合物能够灭活多数外源性凝血因子肝素类抗凝剂抗Ⅹa和抗Ⅱa活性的比值和肝素分子量的大小有关(低分子肝素主要灭活因子Ⅹa，抗凝效果稳定，出血风险低发生率低。华法林

凝血因子II、VII、IX、X转变为活性型需要VitK催化,华法林阻碍VitK代谢，减少上述四种凝血因子的合成水蛭素凝血酶特异抑制剂，与凝血酶1：1结合形成复和物，使凝血酶失活普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-6000d

抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性常用肝素类药物的分子量ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175分子量5400以上具有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175CanalesJF,etal.AmJCardiovascDrugs.2008;8(1):15-25肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用,为分子链长度依赖性XaAT肝素分子链IIaAT肝素分子链抗IIa示意图抗Xa示意图肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度肝素类、戊糖及水蛭素抗凝抗凝药物代表药物抗凝特性普通肝素普通肝素有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素法安明(达肝素)依诺肝素那曲肝素抗Xa大于抗IIa活性戊糖磺达肝癸钠只有抗Xa活性水蛭素类比伐卢定只有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175

深静脉血栓、肺栓塞—肝素。冠心病、脑梗死、肠系膜动脉血栓形成—阿司匹林川崎病所致心肌梗死—阿司匹林联合华法林。心脏瓣膜置换后预防血栓形成—华法林房颤预防血栓形成—华法林。肝素、阿司匹林、华法林都是抗血栓形成药物，却用于治疗不同的疾病，它们能相互替代吗？

凝血因子测定APTT是内源性凝血系统的筛选试验，是监测肝素治疗的首选指标。参考值32-43s，较正常对照值延长10s以上为异常，APTT只反映因子水平，并不反映凝血因子是否活化。延长：如血友病、严重的凝血酶原、因子V、因子X和纤维蛋白原缺乏症，重症肝病，新生儿出血症，口服抗凝剂，应用肝素，纤维蛋白溶解活性亢进，血循环中有抗凝物质等。缩短：见于血液高凝状态。

监护：

一般在肝素治疗期间，APTT维持在正常对照的1.5-2.5倍适宜。血小板计数，使其维持在正常范围内，若低于50×109/L需暂时停药。溶栓治疗时，ATPP与PT、TT应将值控制在正常值的2倍凝血因子测定PT是外源性凝血系统的筛选试验，参考值11-13s，病人测定值超过对照值3s以上为异常。延长：见于先天性凝血因子II,V,VII,X及纤维蛋白原缺乏，后天凝血因子缺乏主要见于维生K缺乏、严重肝病，纤溶亢进，DIC,口服抗凝剂，血循环中有抗凝物如肝素和FDP等。缩短：见于血液高凝状态和血栓性疾病，如DIC早期，心肌