正性肌力药物在心力衰竭中的作用和地位

正性肌力药物

在心力衰竭中的作用和地位解放军福州总医院心内科罗助荣1/31/20231心力衰竭是一种复杂的临床症状群，为各种心脏病的严重阶段其发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相仿近期内心衰的发病率仍将继续增长，正在成为21世纪最重要的心血管病症。1/31/20232有关心衰理论和实践的进展第一阶段（解剖学阶段）：

——20世纪70年代以前

——认识形成心衰的疾病

——心衰是心肌收缩功能不足所致

——治疗：强心药（洋地黄）和利尿第二阶段（血流动力学阶段）：——20世纪70年代至90年代

——认识心衰的血流动力学机制

——心衰中前后负荷的作用

——治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物1/31/20233有关心衰理论和实践的进展第三阶段（神经体液阶段）：

——20世纪90年代以后

——认识交感、副交感系统在心衰中的作用——认识RAS系统在心衰中的作用

——认识许多新的内分泌因子

——认识到心衰的代偿因素的持续存在会走向反面，成为预后的不利因素——治疗：对ACEI治疗心衰的重新认识，β-阻滞剂的临床应用第四阶段（分子生物学阶段？）：

——基因在心衰中的改变

——基因治疗？心肌细胞移植?1/31/20234中度CHF重度CHF轻度CHF心梗后CHFSOLVDTreatment(依那普利)CONSENSUS(依那普利)AIRE/SAVE/TRACE(雷米普利/卡托普利/群多普利)CIBISII(比索洛尔)MERIT-HF(美托洛尔)COPERNICUS(卡维地罗)CAPRICORN(卡维地罗)循证医学使慢性心力衰竭治疗进入新时代！1/31/20235

慢性心力衰竭治疗策略的转变慢性心衰(CHF)的治疗的转变：从短期血流动力学/药理学措施转为长期的、修复性的策略心衰的治疗目标更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低心衰的死亡率和住院率2001年美国心脏病学院/美国心脏学会（ACC/AHA）、欧洲心脏病学会（ESC）和2002年中国的心衰指南都确立了以神经内分泌抑制剂为基础的治疗原则。2005版的ACC/AHA、ESC心衰指南和2007年中国的心衰指南中神经内分泌抑制剂如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和β受体阻滞剂等仍是基本治疗[3]（Ⅰ类推荐，A级证据）。1/31/20236B期

C期

ACC/AHA2005成人慢性心力衰竭诊断治疗指南A期

D期

有HF的危险无结构心脏病例如患者有HP、CHD、DM等治疗：降压、戒烟、调脂等措施有结构心脏病无HF的症状例如患者既往有MI或心瓣膜病等治疗：所有A期的措施；ACEI和β-B等有结构心脏病有HF的症状例如患者有已知结构心脏病及乏力、呼吸困难等治疗：所有A期的措施；ACEI、β-B、利尿剂、洋地黄等需特殊治疗的顽固性HF例如患者已接受最大量药物治疗，静息时仍有明显症状治疗所有ABC期的措施；心脏移植、机诫辅助、持续静滴正性肌力药物等措施1/31/20237治疗心衰的关键

肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾素AngI

AngII血管收缩醛固酮ACEI

ATII受体保钠排钾纤维化交感神经系统

去甲肾上腺素肾上腺素1-肾上腺素能受体HR;-受体下调;心脏毒性-BARB1/31/20238心衰治疗的正性肌力药物洋地黄制剂：地高辛β肾上腺能受体激动剂：多巴胺及多巴酚丁胺磷酸二脂酶抑制剂：米力农、铱诺昔酮伴有钙增敏作用的磷酸二脂酶抑制剂：左西孟坦1/31/20239总体评价作用有限地位下降谨慎使用1/31/202310分析原因正性肌力药物本身表现欠佳ACEI和β受体阻滞剂治疗心功能不全的试验结果，证明改善远期预后心功能不全分为收缩功能不全和舒张功能不全，二者治疗有差异心脏病的种类发生了变化对慢性心力衰竭治疗目的的重新认识治疗的对象也从有症状的到无症状的患者正性肌力药物的进展十分缓慢1/31/202311洋地黄

在心力衰竭治疗中的再评价地高辛1/31/202312洋地黄虽然可以改善心力衰竭患者的症状和生活质量，但并不能改善预后。需要重新审视洋地黄作为正性肌力药物的地位1/31/202313洋地黄在指南中的适应证也由原来的I类(强指征)下降为

lla类(偏向使用)(2005年ACC/AHA慢性心力衰竭指南)临床试验使ACI及β-B这些本来用于其他领域的药物在心力衰竭的治疗中逐渐占据了主导地位，最后导致使用了200余年后重新评价洋地黄的临床试验DIG登场1/31/202314

地高辛与安慰剂对总死亡率作用相同1/31/202315DIG试验主要观察NYHAⅡ、Ⅲ级的心衰患者，应用地高辛治疗2～5年，结果地高辛对总死亡率的影响为中性它是正性肌力药中惟一的长期治疗不增加死亡率的药物，且可降低死亡和因心衰恶化住院的复合危险地高辛用于心衰的主要益处与指征是减轻症状与改善临床状况肯定了地高辛的长期临床疗效，特别是对重症患者；与医师的传统观念相反，地高辛是安全的，耐受性良好。不良反应主要见于大剂量时，但治疗心衰并不需要大剂量洋地黄研究组实验（DIG）1/31/202316洋地黄在心力衰竭治疗中的应用要点

适用于已在应用ACEI（或ARB）、β-B和利尿剂治疗，而仍持续有症状的慢性收缩性心衰患者。醛固酮受体拮抗剂加用ACEI、β-B和利尿剂的治疗上，仍不能改善症状时，再应用地高辛。如患者已在应用地高辛，则不必停用，但必须立即加用ACEI和β-B治疗。地高辛适用于心衰伴有快速心室率的AF患者，加用β-B剂对控制运动时的心室率效果更佳。不主张早期应用。不推荐应用于NYHAⅠ级心功能的患者。急性心衰并非地高辛的应用指征，除非并有快速室率的AF。1/31/202317伴窦房传导阻滞、Ⅱ度或高度房室阻滞患者，应禁忌使用地高辛，除非已安置永久性心脏起搏器。急性心肌梗死（AMI）后患者，特别是有进行性心肌缺血者，应慎用或不用地高辛。与能抑制窦房结或房室结功能的药物（如胺碘酮、β受体阻滞剂）合用时必须谨慎。奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮、克拉霉素、红霉素等与地高辛合用时，可使地高辛血药浓度增加，增加地高辛中毒的发生率，需十分慬慎,此时地高辛宜减量。禁忌证和慎用地高辛的情况1/31/202318洋地黄在心力衰竭治疗中的应用方法

制剂：地高辛为中速口服制剂，服用后经小肠吸收，2～3

h血清浓度达高峰，4～8h获最大效应，85％由肾脏排出，半衰期为36

h，连续口服相同剂量经5个半衰期（约7天后）血清浓度可达稳态剂量：目前多采用维持量疗法（0.125～0.25mg/d）,即自开始便使用固定的剂量,并继续维持；对于70岁以上或肾功能受损者，地高辛宜用小剂量0.125mg每日1次或隔日1次。如为了控制AF的心室率，可采用较大剂量0.375～0.50mg/d,但这一剂量不适用于心衰伴窦性心率患者血清浓度与疗效无关，不需用于监测剂量。根据目前有限的资料，建议血清地高辛的浓度范围为0.5～1.0

ng/ml。1/31/202319β肾上腺素能激动剂如多巴胺、多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂如米力农非洋地黄正性肌力药物1/31/202320非洋地黄类正性肌力药物在慢性心力衰竭的治疗中从来就没有得到过承认，而且目前使用的药物多为静脉制剂，所以在急性心力衰竭和慢性心力衰竭恶化期中作为短期治疗措施发挥着一定的作用由于这些药物增加心肌氧耗，增加钙负荷，因此仍然有潜在的危害在2005年会布的急性心力衰竭指南中，正性肌力药物被列为Ⅱa类适应证，并且明确指出，只能用于伴有外周低灌注(低血压、肾功能下降)的患者，其地位列于利尿和血管扩张剂之后。1/31/202321β-肾上腺素能激动剂、磷酸二酯酶抑制剂均通过提高细胞内cAMP水平而增加心肌收缩力，而且兼有外周血管扩张作用，短期应用均有良好的血液动力学效应。

长期应用反能增加死亡率!!1/31/202322循证医学证据长期口服米力农的PROMISE试验均因治疗组死亡率显著增加而提前终止。应用米力农长期间歇静脉滴注(每次48～72h)的OPTIME－CHF试验，共入选951例NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ级、平均LVEF23%的患者。结果治疗组较对照组，住院死亡率和60天死亡率均有增加趋势，持续性低血压需治疗者和新的心律失常均显著增多，因而得出结论：CHF发作加剧时不支持长期间歇静脉滴注米力农。1/31/202323临床应用建议由于缺乏有效的证据并考虑到药物的毒性，对CHF患者即使在进行性加重阶段，也不主张长期间歇静脉滴注正性肌力药。对阶段D难治性终末期心衰患者，可作为姑息疗法应用。对心脏移植前终末期心衰、心脏手术后心肌抑制所致的急性心衰，可短期应用3～5天。1/31/202324非洋地黄正性肌力药物拟交感胺

多巴胺：

—作用机制：有剂量依赖性

—指征：急性心衰伴血压低以至肾灌注受损时增加肾灌注肾流量。易出现心动过速及心律失常，不应作为正性肌力药。1/31/202325非洋地黄正性肌力药物拟交感胺多巴酚丁胺：—机制：作用于心肌的β1受体和β2受体，无多巴胺受体作用—作用：提高心排血量，减低外周阻力，不会明显降低前负荷和血压，心率增加作用较轻，无肾动脉扩张作用；—指征：外周灌注不良或利尿效果不好的失代偿的心衰，包括手术后低心排血量—用法：2.5μg/min.kg开始，逐渐加量，最大可达15μg/min.kg，可与多巴胺、硝普钠、米力农等同用—副作用：室性心律失常，加重心肌缺血。不宜长时间使用1/31/202326非洋地黄正性肌力药物磷酸二酯酶抑制剂氨力农：—第一个被批准用于失代偿心力衰竭的PDEI。由于引起血小板减少和晚期心力衰竭可能出现快速低敏感性，已不再广泛应用于失代偿心力衰竭1/31/202327非洋地黄正性肌力药物磷酸二酯酶抑制剂米力农：是一种高度选择性的PDEI。---指征：仍在用β-B的失代偿心衰，或伴左室充盈压升高（15mmHg以上）的失代偿心衰；---用法：通常先以25∽75μg/kg的剂量在10-20min内iv，然后以0.375∽0.75μg/kg.min的速度持续的静脉滴注；可与多巴酚丁胺合用，提高心排量。---清除半衰期：2.3小时。很少引起血小板减少，80%以原形经肾排泄,肾衰时持续输注的剂量减半1/31/202328非洋地黄正性肌力药物磷酸二酯酶抑制剂铱诺昔酮(enoximone)：---目前在欧洲被批准使用.很少引起血小板减少。是一种高度选择性的Ⅲ型PDEI。---用法：通常先以0.25∽0.75mg/kg的剂量在10-20min内iv，然后以1.25∽7.5μg/kg.min的速度持续的静脉滴注---75%经肾排泄,肾衰时持续输注的剂量减半1/31/202329

左西孟旦(le-vosimendan)，一种收缩蛋白的钙增敏剂，同时还有平滑肌钾通道开放(血管扩张)和可能的磷酸二醋酶抑制作用左西孟旦半衰期长达80小时，作用可持续24小时主要适应于收缩功能不全所致的低心排血量但不伴低血压的患者，用药后可有心排血量和每搏量上升，肺楔压、体循环阻力和肺循环胆力的下降，心力衰竭症状好转在一项与多巴酚丁胺对照的试验中显示对预后有较好的效果。在使用β受体阻滞剂的患者中作用不受影响且可能增强。有心动过速和低血压的副作用。急性心力衰竭指南中将其定位为Ⅱa类适应证。我国已经开始了这一药物的临床试验伴有钙增敏作用的磷酸二脂酶抑制剂1/31/202330急性左心衰药物治疗的选择根据收缩压和肺淤血情况，分别选用利尿剂、血管扩张剂和正性肌力药。如收缩压＞100mmHg,有肺淤血，可应用呋塞米加血管扩张剂(硝酸甘油、硝普钠)。如收缩压85～100mmHg，有肺淤血，可应用血管扩张剂和（或）正性肌力药(多巴酚丁胺、磷酸二酯酶抑制剂)。如收缩压＜85

mmHg，无肺淤血，也无颈静脉怒张，应予快速补充血容量。如收缩压＜85mmHg，有肺淤血，应在血流动力学监测下补充血容量(肺嵌压应≤18

mmHg)，应用正性肌力药和（或）多巴胺＞250

g/min或去甲肾上腺素等。--摘自2007中国心衰指南1/31/202331急性左心衰药物治疗的选择

外周低灌注的患者可联合使用正性肌力药物。但应注意其改善血流动力学参数的益处会被其增加心律失常的危险所抵消，故应谨慎